专利名称：一种双磷酸盐及其药用制剂的制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种双膦酸盐药物的制备方法及其在治疗和预防骨质疏松症和治疗恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病防治方面的应用。
背景技术：
目前，骨质疏松症已成为一种严重威胁人类健康的多发性疾病。据世界卫生组织统计，骨质疏松症已达到流行程度，全球病人超过2亿。我国已将骨质疏松症与糖尿病、老年痴呆症一起列为重点攻关的三大老年性疾病。骨质疏松症的发病与多种因素有关，尤以绝经后的妇女发病率最高，这是一种与骨形成有关的以骨吸收为特征的内分泌紊乱。目前，常用的治疗骨质疏松症的方法有雌激素替代疗法和双膦酸盐疗法。近年来发展较快的双膦酸盐类药物作为一种选择性的骨吸收抑制剂，对绝经后妇女骨质疏松症具有明显的治疗作用。该类药物自80年代开始应用于临床，至今已成功地用于代谢性骨疾病的治疗，临床研究证实，该类药物在治疗骨质疏松症、增加骨质量和减少骨折方面均有显著的疗效，而且，双膦酸盐类药物对骨质疏松症具有明显的预防作用，这是雌激素替代疗法所无法比拟的。
双膦酸盐也广泛运用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症。近年来双膦酸盐还应用于治疗肿瘤诱发的骨病、骨损伤和骨痛，尤其是用于治疗多发性骨髓病及乳腺癌(Samuel D. Vasikaran，“Bisphosphonatesan overview with special reference toalendronate”，Ann.Clin.Biochem.，2001，38，608-623)。
技术内容本发明目的之一在于公开一类用于治疗和预防骨质疏松症及治疗恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病等的双膦酸盐药物；本发明目的之二在于公开一类所述药物的制备方法；本发明目的之三在于公开一类所述药物作为治疗和预防骨质疏松症及治疗恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病等方面的应用。
本发明所述的双膦酸盐药物制剂，其剂量使用范围为双膦酸盐0.01～500mg/kg体重。
本发明所述的化合物，其化学结构如通式(I)所示 其中，Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键、O、S或NR7；R8、R9分别为氢、卤素、烷基或羟基中的一种；R10、R11分别为氢、氟、烷基或羟基中的一种，但至少R10、R11其中之一为氟；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、酰基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R6为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R7为氢、烷基、芳基或芳基烷基中的一种；a+b为1到10的整数。
通式(I)所示的双膦酸的优选化合物为Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键；R8、R9分别为氢；R10、R11分别为氢或氟，但至少R10、R11其中之一为氟；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢、卤素、烷基或羟基中的一种；R7为氢；a+b为1到4的整数。
通式(I)所示的含氟双膦酸的最优选化合物为Z为含氮五元或六元单杂环；Q为共价键；R8、R9分别为氢；R10、R11分别为氢或氟，但至少R10、R11其中之一为氟；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢或羟基；R7为氢；a+b为2。
通式(I)所示的双膦酸盐，由于氟原子所特有的亲脂性和穿透性，因而与市售不含氟的双膦酸盐相比，具有较强的脂溶性和较高的生物利用度，在预防和治疗骨质疏松症等骨病方面具有更好的疗效。
本发明所述的“杂环”，包括饱和或不饱和含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环，如四氢吡咯、二氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡啶等。
本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘。
本发明所述的“烷基”，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳环，如苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、萘基等。
本发明所述的“烷氧基”，是指烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基等。
本发明所述的“芳基烷基”，是指含有芳环的直链、支链或环状烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等。
本发明所述的“烷基胺基”，是指烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基等。
本发明所述的“芳基胺基”，是指芳基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苯胺基、萘胺基等。
本发明所述的“酰基”，是指烷基与羰基相连所形成的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
通式(I)所示的双膦酸，可以按照
图1所示的合成路线进行制备
图1通式(I)双膦酸的的合成路线具体制备方法为在KF/Al2O3催化下，将含氮杂环化合物(1)与溴代羧酸酯(2)进行N-烷基化反应，得到杂环羧酸酯(3)(收率56～62％)，然后将杂环羧酸酯(3)用4 M盐酸水解得到杂环羧酸(4)(收率80～85％)，再将杂环羧酸(4)与H3PO3和PCl3进行膦酸化反应得到含氟双膦酸(5)(收率40～45％)。
通式(I)所示的含氟双膦酸的钠盐、钾盐、铵盐、有机胺盐、氨基葡萄糖盐等盐类，可由含氟双膦酸(I)与氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、有机胺、氨基葡萄糖等相应的碱反应而得。
本发明还包括所述药物的药用制剂，该制剂用于预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病等。
本发明所述的药用制剂为药物常用的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以内含香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂。该制剂中通常含有1～20％的有效成分(较佳含量为1～10％)，其余组分为载体填料、稀释剂或溶剂。
本发明所述的药物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，用药剂量为每日0.01～500mg/kg体重，然而，最佳剂量视个体而定。
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。
具体实施方法实施例1催化剂KF-Al2O3的制备将60克KF溶于100毫升水中，加入100克中性Al2O3(层析用，100～200目)，于65℃搅拌反应1小时，然后升高温度将水蒸干，固体物在120℃干燥4小时，即得KF-Al2O3催化剂。
实施例22-氟-2-(1-咪唑基)乙酸乙酯的制备 于反应瓶中加入6.80克(0.10摩尔)咪唑、22.2克(0.12摩尔)氟溴乙酸乙酯、100克KF-Al2O3催化剂和250毫升乙腈，剧烈搅拌下加热回流3小时，过滤。将KF-Al2O3催化剂用乙腈洗涤(3×50毫升)，合并滤液，蒸除乙腈。将残留物减压蒸馏得10.3克(收率60％)目标产物。
实施例32-氟-2-(1-咪唑基)乙酸的制备 于反应瓶中加入17.2克(0.10摩尔)2-氟-2-(1-咪唑基)乙酸乙酯和200毫升4M盐酸，加热回流反应4小时，真空浓缩，将残留物用乙醇重结晶得11.7克(收率81％)目标产物。
实施例41-羟基-2-氟-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸的制备 于反应瓶中加入14.4克(0.10摩尔)2-氟-2-(1-咪唑基)乙酸、28.9克(0.30摩尔)85％的亚磷酸和100毫升氯苯，升温至100～110℃，滴加27.5克(0.20摩尔)三氯化磷，于100～110℃继续反应3～4小时。顷去氯苯，向瓶中残留粘稠固体加入100毫升浓盐酸，加热回流约1小时，过滤。将滤液真空浓缩得粘稠固体粗产物。向瓶中残留粘稠固体加入200毫升乙醇，过滤得12.2克(收率42％)目标产物。1HNMR(NaOD/D2O，300MHz)δ7.82(s，1H)，7.32(s，1H)，6.95(s，1H)，4.40～4.60(m，1H)。
元素分析理论值 C(20.70％)，H(3.13％)，N(9.66％)实测值 C(20.65％)，H(3.14％)，N(9.62％)实施例51-羟基-2-氟-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸片剂的组成组分重量(毫克/片)1-羟基-2-氟-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸0.25～10淀粉 45纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉权利要求
1.一种双膦酸盐，其特征在于，所述双膦酸的结构通式如下所示 其中，Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键、O、S或NR7；R8、R9分别为氢、卤素、烷基或羟基中的一种；R10、R11分别为氢、氟、烷基或羟基中的一种，但至少R10、R11其中之一为氟；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、酰基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R6为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R7为氢、烷基、芳基或芳基烷基中的一种；a+b为1到10的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述双膦酸的优选方法之一为Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键；R8、R9分别为氢；R10、R11分别为氢或氟，但至少R10、R11其中之一为氟；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢、卤素、烷基或羟基中的一种；R7为氢；a+b为1到4的整数。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述双膦酸的最优选化合物为Z为含氮五元或六元单杂环；Q为共价键；R8、R9分别为氢；R10、R11分别为氢或氟，但至少R10、R11其中之一为氟；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢或羟基；R7为氢；a+b为2。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体及水合物，可以通过以下三步反应进行制备a)将化合物(1)与化合物(2)进行缩合反应得到化合物(3) b)将化合物(3)进行水解得到化合物(4) c)将化合物(4)进行膦酸化反应得到化合物(5)
5.如权利要求1所述的双膦酸，其特征在于，所述双膦酸的钠盐、钾盐、铵盐、有机胺盐、氨基葡萄糖盐类，可由权利要求1所述的双膦酸与氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、有机胺、氨基葡萄糖相应的碱反应而得。
6.一种双膦酸及其药用制剂的制备方法，其特征在于，其制剂由活性组分双膦酸的盐类以及药用载体或稀释剂所组成。
7.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效组分的含量介于0.01～500mg之间。
8.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效组分的优选含量介于0.50～50mg之间。
9.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其用药方式可以是经口或肌注方式。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，可以预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病。
11.如权利要求9所述的治疗方法，其特征在于，有效组分的用药剂量介于每天0.03～50mg/kg体重。
全文摘要
本发明公开了一种双膦酸盐的药用制剂及其用途，涉及化学药用制剂及用途。本发明药用制剂的活性成分为双膦酸盐；所述药用制剂由活性组份双膦酸盐以及药用载体或稀释剂组成。本药用制剂可预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病，骨痛以及肿瘤诱发的骨病。
文档编号A61P19/10GK1524864SQ03146839
公开日2004年9月1日 申请日期2003年9月12日 优先权日2003年9月12日
发明者鲁先治, 宁志强, 胡伟明 申请人:深圳市海粤门生物科技开发有限公司