一种组合物及其在抗骨质疏松药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松是一种全身性的、代谢性的骨疾病，其特征是骨量减少和丢失，骨脆性和 骨折危险性增加。随着人口的老龄化，骨质疏松的发病率也随着迅速增加，已经成为危害人 类健康的重要疾病，并给全球带来了巨大的社会和经济负担。尽管国内外相关专家学者对 此病的防治十分重视，但该病尚缺乏有效的治疗药物。
[0003] 目前临床上常用的防治骨质疏松的药物包括雌激素替代药物，双膦酸盐类，选择 性雌激素受体调节剂，维生素 D，甲状旁腺素和人重组甲状旁腺激素（1-34)等。双磷酸盐类 药物虽然效果不错，但可导致颂骨坏死、肌肉骨骼痛和肾功能衰竭等严重不良反应；激素替 代疗法虽然是防治绝经后骨质疏松的重要方法，但长期使用有导致乳腺癌、子宫内膜癌的 潜在危险且发生血栓的风险也增加；而选择性雌激素受体调节剂可以使血栓性事件明显增 加。其他药物或价格昂贵，或远期疗效不确切，均不够理想。由于骨质疏松是一种慢性病， 需要长期服药，因此价格便宜，毒副作用小的中草药已成为研究治疗骨质疏松的热点之一。
[0004] 骨质疏松的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻 找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重 要价值。
[0005] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba (Asteraceae) from Sicily. Tetrahedron Letters，52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗骨质疏松活性进行了评价，其具有抗骨 质疏松活性。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为60%和40%。
[0007]
[0008] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0009] 本发明提供组合物的抗骨质疏松新用途。
[0010] 本发明通过体内实验发现组合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。
[0011] 进一步，所述的骨质疏松是由于雌激素缺乏导致。
[0012] 本发明通过体内试验发现组合物有显著的预防骨质疏松的作用。组合物能够抑制 去卵巢引起的骨转化率增强和骨质破坏，同时可以提高血钙浓度，有利于骨的沉积。是一种 理想的防治骨质疏松的药物。
[0013] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1化合物Artalbic acid的制备
[0015] 化合物Artalbic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0016]
[0017] 实施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0018] 将化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在40 摄氏度搅拌16h。16h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0019] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 11. 41 (s，1H)，6. 06 (s，1H)，5. 76 (s，1H)，4. 99 (s，1H)，4 .71 (s, 1Η), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s, 1H), 1. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0020] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 201. 95(s)，175. 93(s)，149. 13(s)，148. 15(s)，117. 0 5 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s), 70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0021] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26Br04:3 7 3. 10 1 4 ；found 373. 1017.
[0023] 实施例3 Artalbic acid的0_(哌啶基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 将化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，鹏化钾（84mg，0. 5mmol)和哌啶（852mg，lOmmol)，混合物加热回流 10h。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:0.5, v/v)，收集棕色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（118. 76mg，63% )。
[0025] 4 MMR (500MHz，DMS0_d6) δ 13. 93 (s，1H)，δ 6. 13 (s，1H)，5. 83 (s，1H)，4. 74 (s， 1Η), 4. 64 (s, 1Η), 3. 97 (s, 1H), 3. 56 (s, 2H), 2. 71 (s, 1H), 2. 61 (s, 2H), 2. 51 (d, J = 4. 4Hz ,4H), 2. 46 (s, 4H), 2. 16 (s, 1H), 1. 69 (s, 3H), 1. 55 (d, J = 13. 5Hz, 6H), 1. 44 (d, J = 12. 0Hz, 3H), 1. 03 (s, 3H).
[0026] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 201. 95(s), 175. 95(s), 149. 17(s), 148. 18(s), 117. 1 0 (s), 109. 45 (s), 81. 87 (s), 67. 09 (s), 57. 73 (s), 54. 60 (d, J = 12. 4Hz) ,41.31 (s), 39. 09 ( s), 38. 87 (s), 35. 72 (s), 30. 78 (s), 24. 60 (s), 23. 47 (s), 20. 46 (s), 18. 45 (s).
[0027] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C22H36N04:3 78 . 26 44 ;found:378. 2639。
[0029] 实施例4 Artalbic acid的0_(吗啉基）乙基衍生物（IV)的合成
[0030] 将化合物II (187mg