一种改性染料木素及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体设及一种改性染料木素及其应用。
【背景技术】
[0002] 1997年，世界卫生组织将每年的10月20日定位"世界骨质疏松日"。据世界卫生 组织的资料显示，骨质疏松的发生率在代谢性骨病中局第二位，仅次于屯、血管疾病，严重影 响中老年人的生命质量。其中，绝经后的女性，由于雌激素缺乏引起骨量减少及骨组织结构 变化，导致骨骼脆性增加，易于骨折，W及由骨折引起疼痛、骨骼变形、出现合并症等现象严 重地影响老年人的身体健康和生活质量，甚至缩短寿命，绝经后妇女发生骨质疏松的患病 率为男性的4倍。
[0003] 治疗骨质疏松的药物目前主要有：
[0004] 1)激素类，如：尼尔雌醇、乙烘雌二醇、安宫黄体酬、他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔 芬等。该类药物在预防和治疗绝经后骨质疏松有较好的效果，但是由于其已确证的和可能 存在的副作用及禁忌症使得他们的应用受到限制。 阳0化]2)二憐酸盐类，口服吸收差，并有胃肠道反应；存在注射局部反应，不宜注射给 药，一般需要缓慢静滴。
[0006] 3)氣化物，可W稳定骨盐的晶体结构，但是对骨组织抵抗破坏的能力没有作用，且 长期使用应存在慢性氣中毒的风险。
[0007] 4)维生素D及其活性代谢物，单独使用效果不佳，并且容易引起尿巧和血巧。
[0008] 近年来，越来越多的研究表明，染料木素（genistein，简称G巧作为一种异黄酬类 植物雌激素，具有改善屯、血管、调节骨代谢和抗肿瘤等广泛的生物学作用。染料木素具有雌 激素样作用，但又无明显毒副作用。在2014年公布的美国国家骨质疏松基金会（化tional OsteoporosisFoundation，N0F)的骨质疏松症断与防治指南中，染料木素是FDA尚未批准 但认为可W安全使用的唯一抗防治绝经后骨质疏松症的天然活性物。然而，由于染料木素 脂溶性和水溶性差，口服溶出速率慢，首过效应强，生物利用度低，影响了其在体内的吸收。
【发明内容】
[0009] 为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种改性染料木素及其应用。 发明人创造性地使用谷氨酸寡肤对染料木素进行修饰，极大地改善了染料木素的脂溶性和 水溶性。同时，本发明公开的改性染料木素具有毒副作用小、有明显的骨祀向性、剂型制备 简单、方便患者自行给药的效果。
[0010] 本发明所采用的技术方案为：一种改性染料木素，所述改性染料木素通过谷氨酸 寡肤修饰。所述改性染料木素可简写为GS-(Glu)n。
[0011] 具体来说，所述谷氨酸寡肤中谷氨酸的数目为4-10个。
[0012] 进一步具体地，将染料木素与所述谷氨酸寡肤N端通过键合进行改性即得到所述 改性染料木素。
[0013] 发明人作此改性的原理为：骨组织结构特殊，是由矿化部分和有机部分组成的结 缔组织。前者主要由憐酸巧组成，其存在形式是径憐灰石[Caie(P04)e(0H)2](HAP)晶体，占 机体99%的巧质；后者主要存在于细胞外基质和与骨代谢相关的细胞当中。
[0014] 因此，HAP是药物向骨组织选择性递送的最佳祀点。1996年，化jisawa等采用径 基憐灰石（HA巧吸附实验研究发现，非胶原蛋白能够与HAP结合，其可能的结合位点处有重 复的氨基酸序列（F'ujisawaR.etal.BBA-ProteinStructM, 1996)。
[0015] 在此基础上，发明人经过研究实验，发现谷氨酸寡肤与HAP具有良好的亲和力，其 作用机制是谷氨酸寡肤所携带的负电荷能够通过离子间相互作用与HAP结构上的巧离子 结合。发明人进一步发现，使用谷氨酸寡肤对染料木素进行修饰，利用谷氨酸寡肤对HAP的 亲和性和祀向性，在改善染料木素的脂溶性和水溶性的同时，也明显增大了骨祀向性，从而 极大增加了生物利用度和疗效。
[0016] 本发明公开了所述改性染料木素在制备治疗骨质疏松药物中的应用，所述药物为 医学上可接受的任意制剂。
[0017] 作为优选，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
[001引本发明还公开了一种所述片剂的制备方法，包括W下步骤：
[0019] A、预混：将所述改性染料木素、碳酸巧和滑石粉混合均匀，研磨成混合粉；
[0020] B、制粒：将所述混合粉、甘露醇和聚乙締化咯烧酬乙醇溶液混合均匀，制成混合颗 粒；
[0021] C、压片：将所述混合颗粒、径丙甲纤维素、预胶化淀粉和微晶纤维素混合均匀后， 压片即可得到所述片剂。
[0022] 作为优选的技术方案，还包括步骤D、包衣：W醋酸纤维素献酸脂溶于乙醇，配制 成溶液，喷液包衣。
[0023] 作为优选的技术方案，步骤B中先将所述混合粉和甘露醇混合均匀，再加入所述 聚乙締化咯烧酬乙醇溶液混合均匀，制成混合颗粒。
[0024] 为了进一步细化方案，W保证最终片剂的疗效，所述改性染料木素和其他辅料的 重量份如下：
[00巧]所述改性染料木素和其他辅料的重量份如下：改性染料木素40-60份、碳酸巧 20-30份、滑石粉10-20份、甘露醇5-15份、聚乙締化咯烧酬乙醇溶液1-5份、径丙甲纤维素 3-5份、预胶化淀粉25-35份、微晶纤维素15-20份、醋酸纤维素献酸脂35-50份。
[0026] 进一步地，所述聚乙締化咯烧酬乙醇溶液为3 %聚乙締化咯烧酬95 %的乙醇溶 液。醋酸纤维素献酸醋的乙醇溶液中醋酸纤维素献酸醋的质量分数为10%。
[0027] 需要说明的是，3%聚乙締化咯烧酬95%的乙醇溶液为：将聚化咯烧酬溶于体积 分数为95%的乙醇溶液溶解，溶解后聚化咯烧酬的质量浓度为3% ;
[0028] 优选的，步骤A中使用高能纳米球磨机研磨成粒径为150-350nm的混合粉。
[0029] 需要说明的是，W上参数的选择均是发明人经过药代动力学和药剂学方面的研究 和实验得出的，均是为了得到更好的药效或是制剂方便。
[0030] 本发明的有益效果为：
[0031] 1、本发明公开了一种改性染料木素使用谷氨酸寡肤对染料木素进行修饰，不仅解 决了染料木素脂溶性和水溶性差的问题，同时由于谷氨酸寡肤的性质，所述改性染料木素 具有很强的祀向性和生物亲和度。
[0032] 2、本发明公开了所述改性染料木素在制备治疗骨质疏松药物中的应用，所述药物 为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂，上述剂型均有制剂工艺成熟和服用方便的优点。
【具体实施方式】 阳〇3引 实施例1
[0034]本发明提供了一种改性染料木素，将染料木素与谷氨酸寡肤的N端通过键合进行 改性即得，所述谷氨酸寡肤中谷氨酸的数目为2、4、6、8或10个。
[0035] 本发明还公开了所述改性染料木素在制备治疗骨质疏松药物中的应用，所述药物 为医学上可接受的任意制剂。
[0036] 所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。W下实施例使用片剂举例：
[0037] 实施例2
[003引一种所述片剂的制备方法，包括W下步骤：
[0039]A、预混：将40g所述改性染料木素、30g碳酸巧和lOg滑石粉混合均匀，使用高能 纳米球磨机研磨成粒径为350nm的混合粉；
[0040] B、制粒：将所述混合粉和5g甘露醇混合均匀，再加入5g的3%聚乙締化咯烧酬 95 %的乙醇溶液混合均匀，制成混合颗粒；