一种稀土羟基乙叉二膦酸盐的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种稀土羟基乙叉二膦酸盐在制备抗骨质疏松症 药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症（Osteoporosis，简称0P)是一种以骨量减少，骨的微观结构退化为特 征，致使骨脆性增加而易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。骨质疏松症是一个全球性的 健康问题，严重性仅次于心血管病，其发病率己在世界常见病、多发病中跃居第六位。我国 把骨质疏松症列为国家重点攻关的老年疾病之一。
[0003]目前的抗骨质疏松药物不尽人意，雌激素替代疗法（ERT)是目前预防和治疗绝经 后骨质疏松最主要的方法，但是近年来的研究表明ERT易使绝经后妇女患乳腺癌、子宫内 膜癌和卵巢癌的危险性增加。另外，临床使用最为普遍的治疗骨质疏松药物大都价格昂贵， 无法普及使用，故寻找其它药物来预防和治疗骨质疏松是当前研究工作的一个活跃领域。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种稀土羟基乙叉二膦酸盐的应用，制备的抗骨质疏松症 药物对骨质疏松模型大鼠的成骨细胞活力下降和骨生物力学强度降低有明显的治疗作用， 而无明显毒副作用，应用前景广阔。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种稀土羟基乙叉二膦酸盐的应用：稀土羟基乙叉二膦酸盐用于制备抗骨质疏松症的 药物。
[0006] 药物由羟基乙叉二膦酸镧、羟基乙叉二膦酸铈、羟基乙叉二膦酸镨、羟基乙叉二膦 酸钕、羟基乙叉二膦酸钷、羟基乙叉二膦酸钐、羟基乙叉二膦酸铕、羟基乙叉二膦酸钆中的 一种或几种组成。
[0007] 羟基乙叉二膦酸镧是将氯化镧、氧化镧、氢氧化镧中的一种或几种加入到羟基乙 叉二膦酸溶液中制备而成。
[0008] 羟基乙叉二膦酸铈是将氯化铈、氧化铈、氢氧化铈中的一种或几种加入到羟基乙 叉二膦酸溶液中制备而成。
[0009] 羟基乙叉二膦酸镨是将氯化镨、氧化镨、氢氧化镨中的一种或几种加入到羟基乙 叉二膦酸溶液中制备而成。
[0010] 羟基乙叉二膦酸钕是将氯化钕、氧化钕、氢氧化钕中的一种或几种加入到羟基乙 叉二膦酸溶液中制备而成。
[0011] 羟基乙叉二膦酸钷是将氯化钷、氧化钷、氢氧化钷中的一种或几种加入到羟基乙 叉二膦酸溶液中制备而成。
[0012] 羟基乙叉二膦酸钐是将氯化钐、氧化钐、氢氧化钐中的一种或几种加入到羟基乙 叉二膦酸溶液中制备而成。
[0013] 羟基乙叉二膦酸铕是将氯化铕、氧化铕、氢氧化铕中的一种或几种加入到羟基乙 叉二膦酸溶液中制备而成。
[0014] 羟基乙叉二膦酸钆是将氯化钆、氧化钆、氢氧化钆中的一种或几种加入到羟基乙 叉二膦酸溶液中制备而成。
[0015] 本发明的显著优点在于：将稀土羟基乙叉二膦酸盐应用于制备抗骨质疏松症药 物，对骨质疏松模型大鼠的成骨细胞活力下降和骨生物力学强度降低有明显的治疗作用， 而无明显毒副作用，应用前景广阔。
【具体实施方式】
[0016] -、体外试验 将稀土羟基乙叉二膦酸盐(羟基乙叉二膦酸镧、羟基乙叉二膦酸铈、羟基乙叉二膦酸 镨、羟基乙叉二膦酸钕、羟基乙叉二膦酸钷、羟基乙叉二膦酸钐、羟基乙叉二膦酸铕、羟基乙 叉二膦酸钆）分别用PBS(磷酸盐缓冲液）配制成lOmg/mL储备液，临用前稀释成1000^/ mL，100M-g/mL〇 _7] 实验步骤：取原代培养的大鼠成骨细胞（0B)以2XIO4个/mL接种于96孔板，每孔 体积90ML，在CO2培养箱中培养24h。待细胞贴壁后，加入稀土羟基乙叉二膦酸盐的PBS溶 液10ML，使稀土羟基乙叉二膦酸盐的终浓度为100Kg/mL，10Pg/mL，培养48h后，每孔加入 MTT溶液（5mg/mL)10ML，继续在培养箱中孵育4h，倾去上清液后，每孔加入DMSO100ML，振 荡后用酶标仪于570nm处测定各孔吸光度值。同时设定空白组（以同体积的PBS代替提取 物)，根据下面公式计算细胞存活率（Cellviability)=(稀土羟基乙叉二膦酸盐组OD值/ 空白组OD值）X100%。
[0018] 所得结果见表1。
[0019] 表1稀土羟基乙叉二膦酸盐对成骨细胞增殖的影响
注：1、与对照组比较 *P〈〇. 05, #P〈0. 01，P〈0. 001， 实验结果表明，镧、铺、铕、IL的羟基乙叉二膦酸盐在lOOl^g/mL和lOPg/mL浓度条件下， 对成骨细胞均具有明显的促增殖作用。
[0020] 二、稀土羟基乙叉二膦酸盐体内药效学实验实施例 1.实验方法： I. 1剂量设计与分组：三个实验组的剂量分别为500、100、20mg/kgBW;另设去势模型 对照、雌二醇阳性对照及假手术阴性对照组。
[0021] 1. 2卵巢摘除术： 首先经大鼠腹腔注射50mg/kgBW戊巴比妥钠溶液麻醉，中下腹部去毛用碘酒感和酒精 进行局部消毒后，沿腹壁正中线做Icm左右切口对大鼠实施去势手术，摘除双侧卵巢。另取 一组大鼠手术同上但不摘除双侧卵巢，作假手术对照。
[0022] 1. 3动物分组： 将手术动物根据体重随机分为三个实验组和两个对照组，即高剂量组、中剂量组、低剂 量组、去势模型对照、雌二醇阳性对照，另设假手术阴性对照，每组10只动物单笼饲养。三 个实验组按设计量以ImVlOOgBW经口灌胃给予受试物，假手术阴性对照及去势模型对照 以等量去离子水灌胃；雌二醇阳性对照给予剂量为2mg/kgBW。全部实验动物均饮用去离 子水，每周称重一次，实验周期为12周。
[0023] 1. 4测定： 动物喂养12周后断头处死，用SD-1000骨密度仪，测量大鼠股骨中点及股骨远心端的 骨密度。
[0024] 2.稀土羟基乙叉二膦酸盐对大鼠骨密度的影响： 实验结果表明，与模型对照组比较，稀土羟基乙叉二膦酸盐中、高剂量组均显著提高大 鼠股骨远心端骨密度值和骨中点骨密度值（P< 0. 05)。
[0025] 本发明所述的具有抗骨质疏松作用的药物，其治疗和预防的骨质疏松包括成骨细 胞增殖活力下降及骨密度下降，从而防止因成骨细胞活力下降和骨强度下降而造成的骨折 危险的增加。
[0026] 药效实验结果表明，本发明具有以下药效作用： 1、对于原代培养的大鼠成骨细胞的增殖具有明显的促进作用，与空白组比较，差异有 显著的统计学意义。提示本发明的几组药物均有明显的促成骨细胞增殖的作用。
[0027] 2、对去势引起骨质疏松症模型动物骨生物力学强度下降有明显的治疗作用。本发 明几组药物均可明显提高去势引起骨质疏松症模型动物的骨抗折强度和骨抗压强度。结果 表明本发明的几组药物均有明显加骨生物力学强度的作用，提示这些成分组均具有明显的 减少骨质疏松引起的骨质风险的作用。
[0028] 3、安全性试验结果表明，本发明未见明显毒副作用。
[0029] 4、本发明的稀土羟基乙叉二膦酸盐与羟基乙叉二膦酸钠相比，成本低，且具有一 定的骨革E向作用。
[0030] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与 修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
【主权项】
1. 一种稀土羟基乙叉二膦酸盐的应用，其特征在于：稀土羟基乙叉二膦酸盐用于制备 抗骨质疏松症的药物。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：药物由羟基乙叉二膦酸镧、羟基乙叉二膦 酸铈、羟基乙叉二膦酸镨、羟基乙叉二膦酸钕、羟基乙叉二膦酸钷、羟基乙叉二膦酸钐、羟基 乙叉二膦酸铕、羟基乙叉二膦酸钆中的一种或几种组成。3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：羟基乙叉二膦酸镧是将氯化镧、氧化镧、 氢氧化镧中的一种或几种加入到羟基乙叉二膦酸溶液中制备而成。4. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：羟基乙叉二膦酸铈是将氯化铈、氧化铈、 氢氧化铈中的一种或几种加入到羟基乙叉二膦酸溶液中制备而成。5. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：羟基乙叉二膦酸镨是将氯化镨、氧化镨、 氢氧化镨中的一种或几种加入到羟基乙叉二膦酸溶液中制备而成。6. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：羟基乙叉二膦酸钕是将氯化钕、氧化钕、 氢氧化钕中的一种或几种加入到羟基乙叉二膦酸溶液中制备而成。7. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：羟基乙叉二膦酸钷是将氯化钷、氧化钷、 氢氧化钷中的一种或几种加入到羟基乙叉二膦酸溶液中制备而成。8. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：羟基乙叉二膦酸钐是将氯化钐、氧化钐、 氢氧化钐中的一种或几种加入到羟基乙叉二膦酸溶液中制备而成。9. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：羟基乙叉二膦酸铕是将氯化铕、氧化铕、 氢氧化铕中的一种或几种加入到羟基乙叉二膦酸溶液中制备而成。10. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：羟基乙叉二膦酸钆是将氯化钆、氧化钆、 氢氧化钆中的一种或几种加入到羟基乙叉二膦酸溶液中制备而成。
【专利摘要】本发明公开了一种稀土羟基乙叉二膦酸盐的应用，稀土羟基乙叉二膦酸盐用于制备抗骨质疏松症的药物。该药物对骨质疏松模型大鼠的成骨细胞活力下降和骨生物力学强度降低有明显的治疗作用，而无明显毒副作用，应用前景广阔。
【IPC分类】A61K31/663, A61P19/10
【公开号】CN105079008
【申请号】CN201510552307
【发明人】朱林华, 朱甜, 戴春燕, 沈梅, 朱祺东
【申请人】海南师范大学
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年9月2日