合成α-芳基乙基膦酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种采用邻硝基苯磺酰肼还原合成α-芳基乙基膦酸酯的方法。
【背景技术】
[0002] α-芳基乙基膦酸酯抗疟疾药物膦胺霉素的重要结构片段，也被认为和α-芳基丙酸 类化合物具有类似的生物活性。因此，它的合成研究对于药物筛选和药物分子库的建立具 有重要意义。
[0003] 目前，文献报道的关于α-芳基乙基膦酸酯的合成方法有亚磷酸三乙酯与芳基乙基 溴的Arbuzov反应、ZnBr2促进的醇与亚磷酸三乙酯的反应、铜催化的亚磷酸二乙酯和对甲 苯磺酰腙的偶联反应等。但是，通过对烯基膦酸酯的碳碳双键进行还原是最为直接的合成 方法。例如，以Pd、Ru、Ir等金属为催化剂，高压氢气反应条件下，通过氢化还原即可高效还 原α-芳基烯基膦酸酯得到α-芳基乙基膦酸酯。另外，以甲酸铵为氢源，Pd/C为催化剂，通过 催化转移氢化反应也可还原芳基烯基膦酸酯。
[0004]
[0005] 过渡金属催化还原合成α-芳基乙基膦酸酯
[0006] 但是，在加压氢化反应条件下，存在氢气使用的安全隐患和对设备的耐压要求等 问题。在催化转移氢化反应条件下，存在较为严重的脱卤副反应现象。与此同时，上述两类 还原都需要用到过渡金属，由此导致氢化产物存在重金属残留问题。
[0007] 因此，综合目前文献报道及研究中存在的问题与不足，发展无金属参与的高效合 成α-芳基乙基膦酸酯的方法显得十分迫切和重要。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是，克服以上现有技术的缺点：提供一种无过渡金属 参与的底物普适性好、官能团兼容性强、反应条件温和、反应效率高且操作安全简便的合成 α_芳基乙基膦酸酯的方法。
[0009] 本发明的技术解决方案如下:一种合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，具体步骤如下： 往反应器中加入α-芳基乙烯基膦酸酯，磷酸钾，邻硝基苯磺酰肼;抽真空后通入Ν 2除氧;在Ν2 保护下，加入无水乙腈，室温下搅拌5-10h;反应结束后，向反应混合物中加水和乙酸乙酯进 行萃取，然后用无水硫酸钠进行干燥，再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱 层析分离，最后经蒸馏得到芳基乙基膦酸酯。
[0010]所述芳基乙烯基膦酸酯与磷酸钾的摩尔比为1:1-2。
[0011] 所述α-芳基乙烯基膦酸酯与邻硝基苯磺酰肼的摩尔比为1:2-4。
[0012] 所述α-芳基乙烯基膦酸酯与无水乙腈的摩尔比为1:100-150。
[0013]作为优选，所述的α-芳基乙烯基膦酸酯为α-芳基乙烯基膦酸二乙酯或α-芳基乙稀 基膦酸二甲酯中的一种。
[0014] 作为优选，所述石油醚和乙酸乙酯的混合液中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1: Ι- βο
[0015] 上述反应通式如下：
[0016]
[0017]本发明的有益效果是:本发明首次提供了一种邻硝基苯磺酰肼促进α_芳基乙烯基 膦酸酯的还原，高效地合成了 α-芳基乙基膦酸酯;该方法具有底物普适性好、官能团兼容性 强、反应条件温和、反应效率高、环境友好且操作安全简便等优点。
【具体实施方式】
[0018] 下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不仅局限于以下具体实 施例。
[0019] 实施例一
[0020] 往Schlenk反应管（10mL)中加入α-(4-氯苯基）乙烯基膦酸二乙酯0.3mmol，邻硝基 苯磺酰肼〇. 6mmol，碳酸钾0.3mmol，抽真空放N2循环三次。在N2保护下，加入无水乙腈2. OmL， 室温下搅拌5h; TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL( 10mL*3)萃取 3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥;然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到有机初 产品。然后将上述有机初产品以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进 行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-(4_氯苯基）乙基膦酸二乙酯80.3mg，产率为 97%。分析数据如下：
[0021] 咕 NMR(500MHz，CDCl3):Sl.l7(t，J = 7.1Hz，3H)，1.28(t，J = 7.1Hz，3H)，1.55(dd， J=7.4Hz,18.3Hz,3H),3.10-3.19(m,lH),3.81-3.89(m,lH),3.91-3.99(m,lH),4.00-4.08 (m,2H),7.28(s,4H)〇
[0022] 实施例二
[0023] 往Schlenk反应管（10mL)中加入α-(3-氯苯基）乙烯基膦酸二乙酯0.3mmol，邻硝基 苯磺酰肼〇. 6mmol，磷酸钾0.3mmol，抽真空放N2循环三次。在N2保护下，加入无水乙腈2. OmL， 室温下搅拌5h; TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL( 10mL*3)萃取 3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥;然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到有机初 产品。然后将上述有机初产品以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进 行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-(3_氯苯基）乙基膦酸二乙酯74.5mg，产率为 90%。分析数据如下：
[0024] 咕 NMR(500MHz，CDCl3):Sl.l8(t，J = 7.1Hz，3H)，1.28(t，J = 7.1Hz，3H)，1.56(dd， J=7.4Hz,18.3Hz,3H),3.10-3.19(m,lH),3.83-3.91(m,lH),3.93-3.99(m,lH),4.01-4.09 (m,2H),7.21-7.25(m,3H),7.32(d ,J = 1.6Hz,lH)〇
[0025] 实施例三
[0026] 往Schlenk反应管（lOmL)中加入α-(4-甲基苯基）乙烯基膦酸二乙酯0.3mmol，邻硝 基苯磺酰肼0.6mmol，磷酸钾0.3mmol，抽真空放N2循环三次。在N2保护下，加入无水乙腈 2. OmL，室温下搅拌5h; TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL (1 OmL* 3)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥;然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到 有机初产品。然后将上述有机初产品以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋 洗剂进行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-(4-甲基苯基）乙基膦酸二乙酯 76. Omg，产率为99 %。分析数据如下：
[0027] 咕 NMR(500MHz，CDCl3):Sl.l6(t，J = 7.1Hz，3H)，1.27(t，J = 7.1Hz，3H)，1.55(dd， J = 7.4Hz，18.5Hz，3H)，2.32(d，J=1.8Hz，3H)，3.09-3.18(m，lH)，3.77-3.85(m，lH)，3.89-3.97(m，lH)，3.99-4.08(m，2H)，7.12(d，J = 7.9Hz，2H)，7.23(dd，J = 2.2Hz，8.1Hz，2H).
[0028] 实施例四
[0029] 往Schlenk反应管（10mL)中加入α-苯基乙烯基膦酸二甲酯〇.3mmol，邻硝基苯磺酰 肼0.6mmol，磷酸钾0.3mmol，抽真空放N2循环三次。在N2保护下，加入无水乙腈2.0mL，室温下 搅拌5h; TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL( 10mL*3)萃取3次，合 并有机相，用无水硫酸钠干燥;然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到有机初产品。 然后将上述有机初产品以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层 析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到苯基乙基膦酸二甲酯57.8mg，产率为90 %。分析数据 如下：
[0030] 4 NMR(500MHz，CDC13) :Sl.59(dd，J = 7 ·4Ηζ，18·6Ηζ，3H) ,3.17-3 ·26(ι?，1Η)，3· 54 (d ,J = 10.5Hz, 3H), 3.69(d,J = 10.6Hz, 3H), 7.2-7.23(m,lH), 7.31-7.36(m,4H) 〇
[0031] 实施例五
[0032] 往Sch 1 enk反应管（1 OmL)中加入α- (3-噻吩）乙烯基膦酸二乙酯0.3mmo 1，邻硝基苯 磺酰肼〇. 6mmol，磷酸钾0.3mmol，抽真空放N2循环三次。在N2保护下，加入无水乙腈2. OmL，室 温下搅拌5h;TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL(10mL*3)萃取3 次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥;然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到有机初 产品。然后将上述有机初产品以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进 行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-(3_噻吩）乙基膦酸二乙酯69.9mg，产率为 94%。分析数据如下：
[0033] 咕 NMR(500MHz，CDCl3):Sl.20(t，J = 7.1Hz，3H)，1.26(t，J = 7.1Hz，3H)，1.56(dd， J=7.4Hz,18.2Hz,3H),3.28-3.37(m,lH),3.84-3.92(m,lH),3.93-3.99(m,lH),4.00-4.04 (m，2H)，7.12(d，J=5.0Hz，lH)，7.15-7.16(m，lH)，7.26-7.28(m，lH)。
[0034] 以上仅是本发明的特征实施范例，对本发明保护范围不构成任何限制。凡采用同 等交换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。
【主权项】
1. 一种合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:具体步骤如下：往反应器中加入 α_芳基乙烯基膦酸酯，磷酸钾，邻硝基苯磺酰肼;抽真空后通入Ν2除氧;在他保护下，加入无 水乙腈，室温下搅拌5-10 h;反应结束后，向反应混合物中加水稀释，用乙酸乙酯进行萃取， 然后用无水硫酸钠进行干燥，再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分 离，最后经蒸馏得到α-芳基乙基膦酸酯。2. 根据权利要求1所述的合成α_芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述α_芳基乙烯 基膦酸酯与磷酸钾的摩尔比为1:1-2。3. 根据权利要求1所述的合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述α-芳基乙稀 基膦酸酯与邻硝基苯磺酰肼的摩尔比为1:2-4。4. 根据权利要求1所述的合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述α-芳基乙稀 基膦酸酯与无水乙腈的摩尔比为1:100-150。5. 根据权利要求1所述的合成α_芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述的α_芳基乙 烯基膦酸酯为芳基乙烯基膦酸二乙酯或芳基乙烯基膦酸二甲酯中的一种。6. 根据权利要求1所述的合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述石油醚和乙 酸乙酯的混合液中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:1-3。
【专利摘要】本发明公开了一种合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，具体步骤如下：往反应器中加入α-芳基乙烯基膦酸酯，磷酸钾，邻硝基苯磺酰肼；抽真空后通入N2除氧；在N2保护下，加入无水乙腈，室温下搅拌5-10？h；反应结束后，向反应混合物中加水稀释，用乙酸乙酯进行萃取，然后用无水硫酸钠进行干燥，再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经蒸馏得到α-芳基乙基膦酸酯；本发明无过渡金属参与、底物普适性好、官能团兼容性强、反应条件温和、反应效率高且操作安全简便。
【IPC分类】C07F9/40
【公开号】CN105622668
【申请号】CN201610095293
【发明人】方烨汶, 袁美娟, 金小平, 张莉
【申请人】宁波工程学院
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年2月22日