专利名称：β-取代的β-氨基乙基膦酸酯类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的氨基乙基膦酸酯组合物及其在治疗中的用途。更具体地讲，本发明涉及新的β-取代的-β-氨基乙基膦酸酯衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，例如它们在降低血浆apo(a)和apo(a)相关的脂蛋白(脂蛋白(a)，或“Lp(a)”)水平、降低血浆apo B和apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)水平以及在降低血浆总胆固醇水平中的用途。
背景技术：
Lp(a)为LDL样脂蛋白，其中的主要脂蛋白apo B-100与稀有糖蛋白脱辅基蛋白(a)共价相连。apo(a)和apo B共价结合形成Lp(a)是与血浆apo B浓度无关的次要事件。由于其结构与血纤维蛋白溶酶原相似，apo(a)通过阻止血栓溶解(即血块溶解)而干扰正常的生理性血栓形成-止血过程(参见，如Biemond B J，Circulation 1997，96(5)1612-1615)。人们认为Lp(a)的结构特征(在其结构中，LDL脂蛋白与apo(a)相连)使其具有导致动脉粥样硬化和形成血栓的活性。
Lp(a)水平升高与发生动脉粥样硬化、冠状心脏病、心肌梗塞、脑栓塞、气囊血管成形术后的再狭窄和中风相关。最近的流行病学研究为血浆Lp(a)浓度与心脏病发病率具有正相关性提供了临床证据(A.G.Bostom等，Journal of American Medical Association 1996，276，第544-548页)。
Lp(a)浓度超过20-30mg/dl的患者发生心脏病和中风的风险显著增加。目前尚不存在降低Lp(a)的有效疗法，这是因为降低胆固醇的药物如HMGCoA还原酶抑制剂并不能降低血浆Lp(a)的浓度。唯一能够降低Lp(a)浓度的化合物为烟酸，但是必需以高剂量使用才具有活性，而高剂量伴随着不能接受的副作用。因此，未能满足人们对有效降低高水平的Lp(a)的治疗药物的需要。
国际专利申请WO 97/20307、WO 98/28310、WO 98/28311和WO98/28312(Symphar，SmithKline Beecham)描述了一系列的α-氨基膦酸酯类化合物，它们具有降低Lp(a)的活性。但是，仍然需要识别其他具有降低Lp(a)活性的化合物。
发明概述在第一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X1、X2、X3、X4和X5独立为氢、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基甲基、直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C1-C8烷氧基；或者X2可以与X3结合，或者X4可以与X5结合，形成任选被C1-C4烷基取代的5元至6元亚烷二氧基环；或者X4可以与X5结合形成任选被C1-C4烷基取代的5元至6元亚烷基环；R1和R2独立为氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；B为CH2、CH2-CH2或CH＝CH；n为0或1；Z0为H、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、酰基基团R3-CO(其中R3为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的全氟烷基)；
Z1、Z2独立为H、Cl、Br、F、1-4个碳原子的直链或支链烷基；m为0-4；Het为含至少一个氮原子的任选取代的杂芳基。
本发明的化合物包括β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-5-(2-甲氧基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-5-(2-甲氧基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；
β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二甲酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，5-二甲基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，4，5-三甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，4，5-三甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)]-乙基膦酸二异丙酯；β-(4，5-二甲氧基-3-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(4，5-二甲氧基-3-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；
β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-α-甲基-乙基膦酸二乙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-α，α-二氟-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(2，4-二甲基-3-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(2，4-二甲基-3-羟苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(2，4-二甲基-3-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；和β-(3，5-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯。
一方面，本发明提供包括式(I)化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还提供式(I)化合物的治疗用途。一方面，本发明提供降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)水平、降低血浆apo B和LDL胆固醇水平以及降低血浆总胆固醇的方法。本发明还提供其他方法，包括通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)水平而增加血栓溶解来治疗和/或预防血栓形成的方法；通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)水平来治疗血管成形术后的再狭窄的方法；通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)水平或通过降低血浆脱辅基蛋白B和LDL胆固醇水平从而预防和/或治疗动脉粥样硬化的方法；预防和/或治疗血胆固醇过多的方法；通过降低对他汀类药物(statins)治疗具有抗性的患者的胆固醇来预防和/或治疗动脉粥样硬化的方法；以及通过与降低胆固醇合成的化合物如他汀类药物联合来预防和/或治疗动脉粥样硬化的方法。
发明详述本发明涉及式(I)化合物以及它们在降低血浆apo(a)、Lp(a)、apoB、apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)水平和降低血浆总胆固醇水平中的用途。
对于式(I)化合物而言，在优选的实施方案中，X1为氢或甲基；X2为甲氧基、乙氧基、甲基或羟基；X3为氢、羟基、甲氧基、羟甲基、甲氧基甲基、甲基或乙基；X4为氢、甲氧基或甲基；X5为氢。优选n为0，从而(B)n直接为键，或者n为1，B为CH2。在其他优选的实施方案中，R1和R2独立为C1-C3烷基，更优选C2或C3烷基，特别是乙基或异丙基。在更优选的实施方案中，m为0，Z0为氢，Z1和Z2各为氢。
在本文中，除另外指明外，术语“杂芳基”指在各环中含有多至四个杂原子的单环或稠环，所述杂原子选自氧、氮和硫，所述环可以是未取代的，也可以是被如多至四个取代基取代的。各个环适合具有4-7个、优选5或6个环原子。稠合环系可以包括碳环，并且需仅包括一个杂芳基环。
Het的代表性例子包括吡啶基、嘧啶基、吡唑基和三嗪基，这些基团可以是未取代的，也可以是被多至四个取代基(对于吡啶基)、三个取代基(嘧啶基、吡唑基)、或两个取代基(三嗪基)取代的，所述取代基可以相同，也可以不同，选自直链或支链C1-C4烷基或烷氧基、羟基、羟甲基、卤素(F、Cl、Br、I)或任选被C1-C4烷基取代的氨基。优选Het是未取代，或者被甲基、甲氧基、二甲氧基或二甲基取代的吡啶基、嘧啶基、吡唑基。Het的优选示例为3-吡啶基或3-(2，6-二甲基吡啶基)。
本发明中采用的药学上可接受的盐包括由Berge、Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中述及的那些盐。此类盐可以由无机酸和有机酸形成。这些酸的代表性例子包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣糠酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己氨基磺酸、磷酸和硝酸。
由于式(I)化合物具有至少一个手性中心(位于膦酸酯基团的β位碳原子)，为外消旋物。因此式(I)化合物可以两种对映体的形式存在。外消旋混合物(各对映体约50％)、对映体的其他混合物以及纯的对映体包括在本申请范围内。同样，其中Z1和Z2不同的式(I)化合物可作为非对映异构体的混合物存在。所述混合物和单独的异构体也包括在本发明中。除另外指明外，给出的式(I)化合物的物理常数和生物学数据是指外消旋物和非对映异构体的混合物。
因为本发明的化合物，具体而言为式(I)化合物是用于药物组合物中，所以可以理解，这些化合物均是以基本纯的形式提供的，例如，它们的纯度至少为50％、更适当的是至少为75％，并优选至少为95％(其中％基于重量计)。式(I)化合物的不纯的制剂可以用于制备用于药物组合物中的更纯形式的化合物。尽管本发明的中间体化合物的纯度不是关键，但是可以容易地理解，对于式(I)化合物而言，优选基本纯形式的化合物。在可能时，还优选以结晶形式得到本发明的化合物。
当使本发明的某些化合物从有机溶剂中结晶或重结晶时，结晶产物中可能存在结晶溶剂。因此，本发明也包括此类溶剂合物。同理，本发明的某些化合物可以从含水溶剂中结晶或重结晶，在这种情况下，可形成水合物。所以，本发明还包括化学计算量的水合物以及含有可变量水的化合物，这些可变量的水可能是由操作过程如冷冻干燥产生的。此外，不同的结晶条件可能导致形成结晶产物的不同多晶型物。本发明也包括式(I)化合物的所有多晶型物。
本发明还涉及这样一个出乎人们意料的发现，即式(I)化合物可以有效减少猕猴体外产生apo(a)和体内产生Lp(a)。将该动物属选作动物模型是由于它们的Lp(a)与人Lp(a)具有类似的免疫学性质，并且以几乎相同的血浆浓度频率分布发生，参见例如N.Azrolan等的J.Biol.Chem.，266，13866-13872(1991)。在体外测定中，发现式(I)化合物可以减少apo(a)的分泌，该物质是由猕猴肝细胞的原代培养物以游离形式分泌的。对相同属动物进行的体内研究也证实了这些结果，表明式(I)化合物可以有效降低Lp(a)。因此，本发明的化合物可以用于降低人的apo(a)和Lp(a)，并由此提供治疗作用。
所以，在另外一个方面，本发明提供用于治疗，特别是作为Lp(a)降低药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。血浆和组织中Lp(a)水平的升高与加速的动脉粥样硬化、平滑肌细胞增殖异常和血栓形成增加有关，并以疾病状态表现，如冠状心脏病、外周动脉疾病、间歇性跛行、血栓形成、血管成形术后的再狭窄、颅外颈动脉粥样硬化、中风和心脏移植后发生的动脉粥样硬化。
此外，还发现本发明的化合物具有有效降低胆固醇的性能。所以，在猕猴中进行的研究表明本发明的化合物降低了血浆总胆固醇，特别是LDL(低密度脂蛋白)胆固醇。人们已经确知高水平的LDL胆固醇是动脉粥样硬化疾病的主要风险因素。另外，对猕猴进行的相同研究还表明本发明的化合物降低了脱辅基蛋白B(apo B)的水平，该蛋白为LDL的主要蛋白，并且是LDL受体的主要配体。这种使apoB和apo B相关的LDL降低的机制并不涉及对胆固醇合成的抑制作用，所述抑制作用是他汀类药物作用的机制。因此，本发明的化合物可以用于降低对他汀类药物治疗具有抗性的患者的胆固醇，但是反过来，本发明的化合物在对他汀类药物治疗产生响应的患者中具有降低胆固醇的协同作用。
所以，本发明的化合物可以在治疗中用作降低胆固醇的药物。此外，由于式(I)化合物具有降低血浆Lp(a)和血浆胆固醇的双重作用，所以它们在治疗中可以用于预防和/或治疗急性和慢性动脉粥样硬化。
本发明的化合物还可以与抗高血脂、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病、抗心绞痛、抗炎或抗高血压的药物联合用于预防和/或治疗上述疾病状态。上述药物的示例包括胆固醇合成抑制剂，如他汀类(例如阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和ZD 4522(也称为S-4522，Astra Zeneca)、抗氧剂如普罗布考、胰岛素敏化剂如PPARγ活化剂(例如G1262570(Glaxo Wellcome))以及格列酮类化合物，例如罗格列酮(Avandia，SmithKline Beecham)、曲格列酮和吡格列酮，钙通道拮抗剂和抗炎药物如NSAID。
在将本发明的化合物用于治疗时，一般是以标准药物组合物的形式给予。因此，本发明另一个方面提供药物组合物，该组合物包括式(I)化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。适当的赋形剂和载体是本领域公知的，并且可以根据所需的给药途径和标准的药学实践进行选择。例如，可以下列口服剂型给予所述组合物片剂，含有诸如淀粉或乳糖之类的赋形剂；胶囊剂、ovules或锭剂，这些剂型可以为单独药物的形式，也可以为与赋形剂的混合物；或者为含有矫味剂或着色剂的酏剂或混悬剂。它们也可以胃肠外注射给药，例如，通过静脉内、肌内或皮下注射给药。在胃肠外给药时，最好采用无菌水溶液，该溶液可以含有其他物质，如含有足量的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。对于剂型以及有效剂量的选择应特别根据所治疗的疾病而变化。给药形式和剂量的选择在本领域范围内。
当口服给药时，可以将活性的式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制为液体制剂，如糖浆剂、混悬剂或乳剂，也可以配制为固体制剂，如片剂、胶囊剂和锭剂。液体制剂通常由化合物或其药学上可接受的盐在适当的液体载体如乙醇、甘油、非水溶剂(例如聚乙二醇)、油或水中的混悬液或溶液组成，所述混悬液或溶液中含有悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。可以采用常规用于配制固体制剂的任何适当的药用载体来制备片剂形式的组合物。此类载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。可以采用常规的包囊方法来制备胶囊剂形式的组合物。例如，首先采用标准的载体制备含有活性组分的小球，然后将其填充于硬明胶胶囊中；或者，可以采用任何适当的药用载体如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或悬浮液，然后将所述分散液或悬浮液填充于软明胶胶囊中。常规的胃肠外组合物由化合物或药学上可接受的盐的无菌含水载体或胃肠外可接受的油(如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或混悬液组成。或者，也可以将该溶液冷冻干燥，临给药前再用适当的溶剂复原。典型的栓剂包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(当以该种形式给药时，它们具有活性)和粘合剂和/或润滑剂，如聚二醇、明胶、可可油或其他低熔点植物或合成蜡或脂肪。优选所述化合物为单位剂型，如片剂或胶囊剂。
优选用于口服给药的各剂量单位含有1-250mg(用于胃肠外给药时优选含有0.1-25mg)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述量以游离碱形式计。
本发明的药学上可接受的化合物通常以每日给药方案给予患者。对于成人患者而言，口服剂量可为例如1mg-500mg、优选1mg-250mg，静脉内、皮下或肌内给药剂量为0.1mg-100mg、优选0.1-25mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述量以游离碱形式计，每日给予所述化合物1-4次。
本发明还涉及制备新的式(I)的β-取代的-β-氨基乙基膦酸酯衍生物的方法，该方法将在下面描述。
可以通过下面的方法制备其中Z0为氢的式(I)化合物。该方法包括用式(III)的取代二烷基甲基膦酸酯的阴离子 其中Z1、Z2、R1和R2与前述定义相同，通过用适当的强碱如正丁基锂或二异丙基氨基化锂处理式(III)化合物就地形成，处理式(II)的亚胺， 其中Het、X1、X2、X3、X4、X5、B、n和m与前述定义相同。
所述反应可以在溶剂中进行。适当的溶剂包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷；优选的溶剂是THF。适当的反应温度是-78℃至25℃，优选的反应温度是-78℃至-20℃。适当的反应时间是30分钟至6小时，优选的反应时间是1小时至3小时，所述反应可通过水解停止，并根据有机合成中的标准方法进行后处理。
这种式(II)的亚胺化合物可以通过在亚胺形成条件下，用式(V)的伯胺 其中Het、Z0和m与前述定义相同，缩合式(IV)的醛化合物
其中X1、X2、X3、X4、X5、B和n与前述定义相同，得到。适当的是在如醚、四氢呋喃、苯、甲苯或乙醇的溶剂中，在催化剂的存在或不存在下进行所述缩合。适当的催化剂包括分子筛，硫酸镁，原甲酸三烷基酯，酸如冰醋酸、对甲苯磺酸、亚硫酰氯、四氯化钛、三氟化硼醚合物，碱如碳酸钾。所述反应适合在0℃至所用溶剂的沸点温度下进行。对于活性较低的胺或醛，可以通过将式(IV)的醛和式(V)的胺的等摩尔量的甲苯混合物加热至回流，并在迪安斯达克装置中除去水来进行所述反应。
当式(II)的亚胺包含可以在所用的强碱反应条件下反应、并引起讨厌的副反应的取代基时，即当取代基X1、X2、X3、X4、X5中的任一个为羟基时，则需要对这样一个取代基进行保护。保护羟基的一个特别有效的方法是将其转化为烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚(Me3Si醚或Tms醚)或叔丁基二甲基甲硅烷基醚(tBuMe2Si醚或Tbs醚)。本发明的构成部分为将包括羟基的式(II)的亚胺转化为相应的Tbs醚。适当的保护反应条件为在咪唑存在下、在二甲基甲酰胺中采用叔丁基二甲基甲硅烷基氯。然后，使Tbs保护的亚胺在强碱性条件下与式(III)的二烷基甲基膦酸酯发生选择性加成，从而形成Tbs保护的β-取代的β-氨基膦酸酯。然后，通过采用本领域技术人员确知的氟化物试剂脱除Tbs保护基团。适当的脱保护反应条件包括使Tbs保护的化合物与氟化四丁基铵在冰乙酸中反应。Tbs保护的亚胺可以通过两种备选方法制备(1)保护通过上述常用方法制备的亚胺的OH取代基；或者(2)在形成亚胺之前保护醛的OH取代基。
将在下面的实施例中对本发明进行进一步描述，这些实施例是用于说明本发明，而不是用于限制本发明的范围。在本中请中采用的缩写如下在各个表中，“n”代表正，“i”代表异，“s”代表仲，“t”代表叔。在说明书给出的NMR波谱中，分别采用“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰。TsOH代表对甲苯磺酸一水合物。
温度以摄氏度表示，熔点未经校正。以下实施例中所制备的化合物是采用红外光谱(IR)、质谱(MS)和核磁共振波谱(NMR)鉴定的。采用薄层层析、气液或高效液相层析检测化合物的纯度。
实施例实施例1 β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将咪唑(14.8g，217.6mmol)分次加入搅拌好的丁香醛(12.0g，65.83mmol)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(14.9g，98.9mmol)在80mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物中，在室温下持续搅拌3小时。将混合物倾入保持在0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液，直至pH达到7。用二氯甲烷萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂得到油状物，将其经柱层析纯化(硅胶，洗脱液CH2Cl2)。以固体的形式得到16.4g(84％)纯流分，mp＝74-76℃。
将10.6g(35.8mmol)4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛、3.36g(35.8mmol)3-氨基吡啶和催化量的对甲苯磺酸(约5mg)的混合物溶解于装在连接至迪安斯达克装置的烧瓶中的80ml甲苯中，回流4小时。将溶液蒸发至干得到12.5g(94％)粗亚胺。
将正丁基锂(36.9ml的1.6M己烷溶液，59.14mmol)滴加至保持在-78℃的100ml无水THF中。加入甲基膦酸二乙酯(9.0g，59.14mmol)，将此混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加N-(3-吡啶基)4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3，5-二甲氧基苯甲醛亚胺(benzaldimine)(11.0g，29.57mmol)在15ml无水THF中的溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌1小时。经GLC对反应样品进行检测表明亚胺完全反应；反应温度升高至-30℃，然后用饱和氯化铵溶液进行水解。将猝灭的反应混合物用乙醚萃取，醚萃取物经硫酸镁干燥，过滤、蒸发至干。将残余物通过柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化得到11.6g(75％)β-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯，为褐色油状物。
将上述化合物(11.6g，22.18mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(27.94g，88.7mmol)置于80ml THF中，向其中滴加15.97g(266.1mmol)冰醋酸。在20℃搅拌3小时后，GLC测试显示Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。蒸发萃取物，残余物经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化。纯化的部分用石油醚/CH2Cl2的混合物重结晶得到2.85g(31％)标题化合物，为白色固体，mp＝164-166℃。
MS(m/e)＝410M+，316(100％)M+-C5H4N-NH2，259M+-CH2PO3Et2，94C5H4N-NH2NMR(CDCl3)δ＝8.01，7.94，6.98和6.74(4m，各自1H)芳族H，3-吡啶基6.62(s，2H)芳族H，取代苯基5.3(s，1H)OH5.27(d，1H，J＝3Hz)N-H4.57-4.51(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.13-4.03(m，4H)P-O-CH2-CH33.85(s，6H)Ph-OCH32.25(dxd，J＝7和17Hz，2H)CH-CH2-PO3Et21.29和1.28(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3
实施例2β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将35.0g(0.21mol)4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(mp＝98-100℃)，19.8g(0.21mmol)3-氨基吡啶以及催化量的对甲苯磺酸(约10mg)的混合物溶解于装在连接至迪安斯达克装置的烧瓶中的150ml甲苯中，回流6小时。通过形成等量的水来指示席夫碱的定量形成。将甲苯溶液蒸发至干得到51g(100％)粗亚胺。分三次向此物质和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(47.6g，0.32mol)的DMF溶液(300ml)中加入咪唑(28.7g，0.42mol)，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾入冰水中，用25％氨水溶液中和，最后用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空蒸发以除去最后的痕量DMF，直到恒重。得到Tbs保护的亚胺(75g，99％)，为褐色油状物，其在下一步骤中直接使用。
向装在2升两颈烧瓶中的800ml无水THF中加入正丁基锂(263ml的1.6M己烷溶液，0.42mol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入甲基膦酸二乙酯(64.0g，0.42mol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟。然后滴加N-(3-吡啶基)4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛亚胺(75.0g，0.21mol)的THF溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌90分钟。经GLC对反应样品进行检测表明亚胺已经完全反应，用饱和氯化铵溶液进行水解。用二乙醚萃取被猝灭的反应混合物，过滤经干燥(MgSO4)的醚萃取液，蒸发至干得到122 g褐色油状物。经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化得到90.5g(86％)浅褐色油。
将冰醋酸(130ml)加入至500ml含β-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯(90.5g，0.18mol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(224.5g，0.71mol)的混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时后，GLC测试显示Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥、蒸发。经柱层析(硅胶，9/1CH2Cl2/MeOH)纯化得到53g纯流分。用石油醚/CH2Cl2的混合物重结晶得到27g(39％)标题化合物，为白色固体，mp＝156-158℃。
MS(m/e)＝394M+，300M+-C5H4N-NH2，243M+-CH2PO3Et2，94(100％)C5H4N-NH2NMR(CDCl3)δ＝8.00，7.92，6.97和6.76(4m，各自1H)芳族H，3-吡啶基6.75(m，2H)芳族H，取代的苯基5.75(宽峰，1H)OH5.21(d，1H，J＝3Hz)N-H4.57-4.49(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.12-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.82(s，3H)Ph-OCH32.24(dxd，J＝7和17Hz，2H)CH-CH2-PO3Et22.22(s，3H)Ph-CH31.28(dxt，J＝1和7Hz)P-O-CH2-CH3实施例3β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯 将4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(15.0g，90.4mmol)、3-氨基-2，6-二甲基吡啶(11.0g，90.36mmol)和5mg TsOH的混合物溶解于装在连接至迪安斯达克装置的烧瓶中的150ml甲苯中，回流7小时。将甲苯蒸发至干得到24.4g(100％)橙色油，其在下一步骤中直接使用。向此物质(24.4g，90.4mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(20.4g，135.6mmol)的DMF溶液(150ml)中加入咪唑(12.3g，180.7mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾入冰水中，周25％氨水溶液中和，最后用CH2Cl2萃取。蒸发干燥的溶剂得到粗Tbs保护的亚胺，为褐色油(28g，81％)。
向120ml无水THF中加入正丁基锂(39ml，1.6M己烷溶液，62.5mmol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入甲基膦酸二甲酯(7.75g，62.5mmol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟。然后滴加N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛亚胺(12.0g，31.3mmol)，将得到的混合物在-78℃搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液进行水解，经二乙醚萃取猝灭的反应混合物。柱层析醚萃取物(硅胶，95/5 CH2Cl2/MeOH)得到5.5g(35％)浅褐色油。
将冰醋酸(7.8g)加入至40ml含β-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-[(3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基]-乙基膦酸二甲酯(5.5g，10.83mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(13.6g，43.31mmol)的混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，洗涤(NaHCO3)有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化得到2.9g(24％)标题化合物，为黄色固体。
MS(m/e)＝394M+，272M++1-C7H8N-NH2，259M+-CH2PO3Me2，122(100％)C7H8N-NH2NMR(CDCl3)δ＝6.73(m，2H)芳族H，取代的苯基6.69和6.49(2d，J＝8.5Hz，2H)芳族H，3-吡啶基5.65(宽s，1H)OH5.03(m，1H，J＝2Hz)N-H
4.56-4.48(m，1H)CH-CH2-PO3Me23.82(s，3H)Ph-OCH33.72和3.69(2d，J＝6.5Hz，4H)P-O-CH32.54和2.37(2s，总共6H)Py-CH32.32-2.24(m，2H)CH-CH2-PO3Et22.23(1s，sH)Ph-CH3实施例4β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 向装在2升两颈烧瓶中的800ml无水THF中加入正丁基锂(283ml，1.6M己烷溶液，0.45mol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入甲基膦酸二乙酯(68.9g，0.45mol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加N-[3-(2，6-二甲基吡啶基]4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛亚胺(87.0g，0.23mol)的THF溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌90分钟。经验证亚胺已经完全反应(GLC分析)，用饱和氯化铵溶液进行水解，经二乙醚萃取猝灭的反应混合物，过滤干燥(MgSO4)的醚萃取物，蒸发至干。柱层析(硅胶，95/5CH2Cl2/MeOH)纯化得到102.8g(85％)浅褐色油。
将冰醋酸(138g，2.3mol)加入至500ml含β-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-[(3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基]-乙基膦酸二乙酯(102.8g，0.19mol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(241.6g，0.77mol)的混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时，GLC测试显示Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，洗涤(NaHCO3)有机相，干燥(MgSO4)、蒸发。经柱层析(硅胶，9/1CH2Cl2/MeOH)纯化，经石油醚/CH2Cl2的混合物重结晶，得到31g(45％)标题化合物，为淡黄色固体，mp＝89-91℃。
MS(m/e)＝422M+，300M+-C7H8N-NH2，122(100％)C7H8N-NH2NMR(CDCl3)δ＝6.73(m，2H)芳族H，取代的苯基6.69和6.48(2d，J＝8Hz，2H)芳族H，3-吡啶基5.68(宽峰，1H)OH5.10(d，1H，J＝2Hz)N-H4.55-4.47(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.15-4.03(m，4H)P-O-CH2-CH33.82(s，3H)Ph-OCH32.54和2.37(2s，总共6H)Py-CH32.30-2.23(m，2H)CH-CH2-PO3Et22.23(1s，3H)Ph-CH31.28和1.27(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3实施例5β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯 N-[3-(2，6-二甲基吡啶基]4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛亚胺(10.0g，26.0mol)和正丁基锂(32.6ml，1.6M己烷溶液，52.1mmol)以及甲基膦酸二异丙基酯(9.4g，52.1mmol)反应，得到化合物β-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-[3-(2，6-二甲基-吡啶基)-氨基]]-乙基膦酸二异丙基酯(5.5g，9.8mmol)，如在实施例4中所述，通过与四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(12.3g，39mmol)以及乙酸(7.0g，117mmol)反应脱保护得到2.25g标题化合物，mp＝81-83℃(石油醚/CH2Cl2)。
MS(m/e)＝450M+，328M+-C7H8N-NH2，122C7H8N-NH2NMR(CDCl3)δ＝6.73(m，2H)芳族H，取代的苯基6.68和6.46(2d，J＝8Hz，2H)芳族H，3-吡啶基5.65(宽峰，1H)OH5.22(m，1H，J＝2Hz)N-H4.75-4.65(m，2H)P-O-CH-(CH3)24.50-4.42(m，1H)CH-CH2-PO3iPr23.82(s，3H)Ph-OCH32.56和2.37(2s，总共6H)Py-CH32.25-2.17(m，2H)CH-CH2-PO3iPr22.23(1s，3H)Ph-CH31.32，1.30，1.26和1.19(4d，J＝7Hz，总共12H)P-O-CH-(CH3)2实施例6β-(3，4，5-三甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将3，4，5-三甲氧基苯甲醛(10.2g，52mmol)、3-氨基吡啶(4.9g，52mmol)以及催化量的TsOH在50ml甲苯中的混合物在连接至迪安斯达克疏水器的烧瓶中回流16小时。将甲苯蒸发得到14g(99％)相应的亚胺，mp＝69-71℃，其在下一步骤中直接使用。
将正丁基锂(32ml，1.6M己烷溶液，51.5mmol)滴加至80ml保持在-78℃的无水THF中。加入甲基膦酸二乙酯(7.80g，51.5mmol)，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加N-(3-吡啶基)-3，4，5-三甲氧基苯甲醛亚胺(7.0g，25.7mmol)在10ml无水THF中的溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，用二乙醚萃取，干燥(MgSO4)醚萃取物，过滤并蒸发。经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化残余物得到6.2g(57％)标题化合物，mp＝104-106℃。
MS(m/e)＝424M+，331(100％)M+-C5H4N-NHNMR(CDCl3)δ＝7.99，7.94，7.0和6.76(4m，各自1H)芳族H，3-吡啶基6.61(s，2H)芳族H，取代的苯基5.30(m，1H)N-H4.60-4.53(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.14-4.03(m，4H)P-O-CH2-CH33.83和3.82(3s，总共9H)Ph-OCH32.26(扭曲的dxd，J＝7和17Hz，2H)CH-CH2-PO3Et21.29和1.28(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3实施例7β-(4，5-二甲氧基-3-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将装在连接至迪安斯达克装置的烧瓶中的4，5-二甲氧基-3-羟基苯甲醛(9.6g，52.9mmol)、溶解在150ml甲苯中的3-氨基-2，6-二甲基吡啶(6.45g，52.9mmol)以及5mg TsOH的混合物回流16小时。将溶液蒸发至干得到15.1g(100％)固体，其在下一步骤中直接使用。向此物质(15.1g，52.9mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(11.93g，79mmol)的DMF溶液(85ml)中加入咪唑(7.2g，105.7mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾入冰水中，用25％氨水溶液中和，最后用CH2Cl2萃取。蒸发干燥的溶剂得到粗Tbs保护的亚胺，为褐色油(21.2g，100％)。
向装在两颈烧瓶中的90ml无水THF中加入正丁基锂(31ml，1.6M己烷溶液，50mmol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入甲基膦酸二乙酯(7.6g，50mmol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，5-二甲氧基苯甲醛亚胺(10.0g，25mmol)的THF溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌90分钟。用二乙醚萃取被猝灭(NH4Cl溶液)的反应混合物，过滤被干燥(MgSO4)的醚萃取物，蒸发得到14.5g(103％)褐色油状的粗产物。将冰醋酸(19g，315mmol)加入至70ml含β-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，5-二甲氧基苯基)-β-[N-[(3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基]-乙基膦酸二乙酯(14.5g，26.3mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(33.1g，105mmol)的混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，洗涤(NaHCO3)有机相，干燥(MgSO4)、蒸发。经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化，经石油醚/CH2Cl2的混合物重结晶得到标题化合物(3.2g，29％)，为淡黄色固体，mp＝121-123℃。
MS(m/e)＝438M+，317M+-C7H8N-NH，287M+-CH2-PO3Et2，122(100％)C7H8N-NH2NMR(CDCl3)δ＝7.4(宽峰，1H)OH6.70和6.44(2d，J＝8.5Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.61和6.46(2m，总共2H)芳族H，取代的苯基5.11(m，1H)N-H4.55-4.46(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.12-4.01(m，4H)P-O-CH2-CH33.88和3.83(2s，总共6H)Ph-OCH32.41和2.37(2s，总共9H)Py-CH32.31-2.24(m，2H)CH-CH2-PO3Et21.27(t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3
实施例8β-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将装在连接至迪安斯达克装置的烧瓶中的3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯甲醛(12g，72.3mmol)、溶解在160ml甲苯中的3-氨基-2，6-二甲基吡啶(8.82g，72.3mmol)以及5mg TsOH的混合物回流12小时。将甲苯蒸发得到19.5g(100％)油状物，其在下一步骤中直接使用。向此物质(19.5g，72.3mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(16.3g，108.4mmol)的DMF溶液(85ml)中加入咪唑(9.8g，144.6mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾入冰水中，用25％氨水溶液中和，最后用CH2Cl2萃取。蒸发干燥的溶剂得到粗Tbs保护的亚胺(27.8g，100％)，为褐色油状物。
向装在两颈烧瓶中的120ml无水THF中加入正丁基锂(42ml，1.6M己烷溶液，72.4mmol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入甲基膦酸二乙酯(11g，72.4mmol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲氧基-5-甲基苯甲醛亚胺(13.9g，36.2mmol)的THF溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌90分钟。用二乙醚萃取猝灭(NH4Cl溶液)的反应混合物，将干燥后的醚萃取物经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)，得到18.0g(93％)褐色油。将冰醋酸(24g，403mmol)加入至90ml含β-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-[(3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基]-乙基膦酸二乙酯(18g，33.6mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(42g，134mmol)混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，洗涤(NaHCO3)有机相，干燥(MgSO4)、蒸发。经柱层析纯化(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)，经石油醚/CH2Cl2的混合物重结晶，得到标题化合物(3.6g，24％)，为淡黄色固体，mp＝128-130℃。
MS(m/e)＝422M+，301M+-C7H8N-NH，271M+-CH2-PO3Et2，122(100％)C7H8N-NH2NMR(CDCl3)δ＝8.0(宽峰，1H)OH6.77和6.62(2m，总共2H)芳族H，取代的苯基6.69和6.44(2d，J＝8.5Hz，2H)芳族H，3-吡啶基5.09(d，1H，J＝3Hz)N-H4.55-4.47(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.10-3.95(m，4H)P-O-CH2-CH33.81(s，3H)Ph-OCH32.36和2.28(3s，总共9H)Py-CH3和Ph-CH32.30-2.23(m，2H)CH-CH2-PO3Et21.24(2t，J＝7 Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3实施例9β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-α-甲基-乙基膦酸二乙酯 向装在两颈烧瓶中的50ml无水THF中加入正丁基锂(19.5ml，1.6M己烷溶液，31.3mmol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入乙基膦酸二乙酯(5.2g，31.3mmol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛亚胺(6.0g，15.6mmol)的THF溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌90分钟。猝灭(NH4Cl)反应混合物，经二乙醚萃取，过滤干燥(MgSO4)的醚萃取物并蒸发至干。经柱层析(硅胶，95/5CH2Cl2/MeOH)纯化得到3.9g(46％)淡褐色油。
将冰醋酸(5.2g，86mmol)加入至20ml含β-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-[(3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基]-α-甲基-乙基膦酸二乙酯(3.9g，7mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(9.0g，29mmol)混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，洗涤(NaHCO3)有机相，干燥(MgSO4)、蒸发。经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化，经挥发油/乙醇的混合物重结晶得到1.6g(24％)标题化合物，为白色固体。mp＝194-196℃。MS(m/e)＝436M+，314M+-C7H8N-NH2，271M+-CH(CH3)-PO33Et2，122(100％)C7H8N-NH2NMR(CDCl3)δ＝6.66(m，2H)芳族H，取代的苯基6.65和6.37(2d，J＝8Hz，2H)芳族H，3-吡啶基5.68(宽峰，1H)OH4.97(宽峰，1H)N-H4.64-4.57(m，1H)CH-CH(Me)-PO3Et24.15-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.81(s，3H)Ph-OCH32.56和2.37(2s，总共6H)Py-CH32.36-2.24(m，1H)CH-CH(Me)-PO3Et22.23(1s，3H)Ph-CH31.29和1.26(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH31.15(2d，J＝7.5和17.5Hz，3H)CH-CH(Me)-PO3Et2
实施例10β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-α，α-二氟-乙基膦酸二乙酯 在整个反应中反应温度保持在-78℃。向150ml预冷却至-78℃的无水THF中依次加入正丁基锂(25ml，1.6M己烷溶液，40mmol)、二异丙胺(5.6ml，40mmol)、四甲基乙二胺(6.0ml，40mmol)、二氟甲基膦酸二乙酯(5g，27mmol)以及N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛亚胺(5.1g，13mmol)，加入每种物质后搅拌15分钟，将得到的混合物在-78℃搅拌1小时。GLC分析显示亚胺化合物已经完全反应，猝灭(NH4Cl)反应混合物，用二乙醚萃取，过滤干燥(MgSO4)的醚萃取物、蒸发。经柱层析(硅胶，95/5CH2Cl2/MeOH)纯化得到5.5g(73％)淡褐色油。
将冰醋酸(7.0g，116mmol)加入至30ml含β-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-[(3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基]-α，α-二氟乙基膦酸二乙酯(5.5g，9.7mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(12.2g，39mmol)混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，洗涤(NaHCO3)有机相，干燥(MgSO4)、蒸发。经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化得到0.32g(7％)标题化合物，为褐色油状物。
MS(m/e)＝458M+，271(100％)M+-CF2-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝6.80(m，2H)芳族H，取代的苯基6.74和6.60(2d，J＝8Hz，2H)芳族H，3-吡啶基4.97(d，J＝2Hz，1H)N-H4.83-4.73(m，1H)CH-CH2-PO3Et2
4.3-4.1(m，4H)P-O-CH2-CH33.85(s，3H)Ph-OCH32.54和2.38(2s，总共6H)Py-CH32.24(1s，3H)Ph-CH31.31和1.27(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3实施例11β-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将装在连接至迪安斯达克疏水器的烧瓶中的3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲醛(4.5g，18.3mmol)、3-氨基吡啶(1.8g，19.5mmol)和催化量TsOH在50ml甲苯中的混合物回流12小时。将甲苯蒸发得到5.8g(98％)相应的亚胺，其在下一步骤中直接使用。
将正丁基锂(11.5ml，1.6M己烷溶液，18.3mmol)滴加至30ml保持在-78℃的无水THF中，加入甲基膦酸二乙酯(2.8g，18.3mmol)，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加N-(3-吡啶基)3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲醛亚胺(3.0g，9.2mmol)在5ml无水THF中的溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌1小时。用二乙醚萃取被饱和NH4Cl溶液猝灭的反应混合物，干燥(MgSO4)醚萃取物，过滤和蒸发。经柱层析(硅胶，95/5 CH2Cl2/MeOH)纯化残余物，得到2.1g(48％)标题化合物，为油状物。
IRcm-11290P＝O，1050和1022P-O-C。
实施例12β-(2，4-二甲基-3-羟苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将装在连接至迪安斯达克装置的烧瓶中的2，4-二甲基-3-羟基苯甲醛(3g，20.3mmol)、溶解在30ml甲苯中的5-氨基-2-甲基吡啶(2.1g，19.4mmol)和5mg TsOH的混合物回流4小时。将甲苯蒸发得到4.8g(100％)油状物，其在下一步骤中直接使用。向此物质(4.8g，20mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.5g，30.1mmol)的DMF溶液(20ml)中加入咪唑(2.72g，40mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾入冰水中，用25％氨水溶液中和，最后用CH2Cl2萃取。蒸发被干燥的溶剂得到粗Tbs保护的亚胺(6.1g，87％)，为褐色油状物。向装在两颈烧瓶中的60ml无水THF加入正丁基锂(21ml，1.6M己烷溶液，34.5mmol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入甲基膦酸二乙酯(5.2g，34.6mmol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加Tbs保护的亚胺(6.13g，17.3mmol)的THF溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌90分钟。用二乙醚萃取被猝灭(NH4Cl溶液)的反应混合物，使干燥的醚萃取物经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)，得到8.6g(98％)褐色油。将冰醋酸(12g，204mmol)加入至40ml含β-(2，4-二甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯(8.6g，17mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(21.4g，68mmol)混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，洗涤(NaHCO3)有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化得到标题化合物(0.7g，10％)，为淡黄色油。
MS(m/e)＝392M+，284M+-C6H6N-NH
NMR(CDCl3)δ＝8.0(宽峰，1H)OH7.75，6.82(2d，2H)和6.65(d，1H)芳族H，5-吡啶基6.95和6.90(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.04(d，1H)N-H4.85-4.75(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.15-4.05(m，4H)P-O-CH2-CH32.47(s，3H)Py-CH32.30和2.20(2s，6H)Ph-CH32.25-2.04(m，2H)CH-CH2-PO3Et21.28和1.27(2t，J＝7 Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3实施例13β-(3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将装在连接至迪安斯达克装置的烧瓶中的3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲醛(3.5g，21.1mmol)、溶解在70ml甲苯的5-氨基-2-甲基吡啶(2.21g，20.5mmol)和5mg TsOH的混合物回流6小时。将溶液蒸发至干得到5.4g(100％)油状物，其在下一步骤中直接使用。将溶解在20ml DMF中的此化合物(5.4g，21mmol)加入至叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.76g，32mmol)在50ml DMF中的溶液中，随后加入咪唑(2.9g，42mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将此混合物倾入冰水中，用25％氨水溶液中和，最后用CH2Cl2萃取。蒸发被干燥的溶剂，得到粗Tbs保护的亚胺(7.8g，100％)，为褐色油状物。向80ml装在两颈烧瓶中的无水THF中加入正丁基锂(26ml，1.6M己烷溶液，42mmol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入甲基膦酸二乙酯(6.4g，42mmol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加Tbs保护的亚胺(7.8g，21mmol)的THF溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌90分钟。用二乙醚萃取被猝灭(NH4Cl溶液)的反应混合物，过滤被干燥(MgSO4)的醚萃取物并蒸发，得到11g(100％)粗产物，为褐色油状物。将冰醋酸(15g，253mmol)加入至60ml含β-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯(11g，21mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(26.6g，84mmol)混合物的THF溶液中。在20℃搅拌3小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，洗涤(NaHCO3)有机相，干燥(MgSO4)和蒸发。经柱层析(硅胶，9/1 CH2Cl2/MeOH)纯化，通过石油醚/CH2Cl2的混合物重结晶得到标题化合物(1.6g，19％)，为淡黄色固体，mp＝138-140℃。
MS(m/e)＝408M+，301M+-C6H6N-NH，257M+-CH2-PO3Et2(100％)NMR(CDCl3)δ＝约9.5(宽峰，1H)OH7.8，6.80(2d，2H)和6.64(d，1H)芳族H，5-吡啶基6.56和6.38(2m，总共2H)芳族H，取代的苯基5.11(d，1H)N-H4.54-4.46(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.10-3.95(m，4H)P-O-CH2-CH33.82(s，3H)Ph-OCH32.35(s，3H)Py-CH32.31-2.18(m，2H)CH-CH2-PO3Et22.08(s，3H)Ph-CH31.26和1.24(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3
实施例14β-(3，5-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将溶解在装于连接至迪安斯达克装置的烧瓶中的70ml甲苯中的3.5g(17.9mmol)3，5-二甲氧基-4-羟基甲基苯甲醛(mp＝118-120℃)、1.87g(17.3mmol)5-氨基-2-甲基吡啶以及催化量的对甲苯磺酸(约10mg)的混合物回流4小时。将甲苯溶液蒸发至干得到5.1g(100％)粗亚胺。向此物质和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.03g，26.75mmol)的DMF溶液(50ml)中加入咪唑(2.43g，35.7mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倾入冰水中，用25％氨水溶液中和，最后用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空蒸发以除去最后的痕量DMF，直到恒重。得到Tbs保护的亚胺(7.1g，99％)，为褐色油状物，其在下一步骤中直接使用。向150ml装在500ml两颈烧瓶中的无水TMF中加入正丁基锂(22.3ml，1.6M己烷溶液，35.7mmol)，将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟。加入甲基膦酸二乙酯(5.4g，35.7mmol)后，将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加N-(5-(2-甲基吡啶基))-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3，5-二甲氧基苯甲醛亚胺(7.1g，17.9mmol)的THF溶液，将得到的混合物在-78℃搅拌90分钟。经GLC对反应样品进行检测表明亚胺已经完全反应，用饱和氯化铵溶液进行水解。用二乙醚萃取被猝灭的反应混合物，过滤被干燥(MgSO4)的醚萃取物，蒸发至干得到9.8g(101％)淡褐色油。
将冰醋酸(13ml)加入至50ml含β-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯(9.8g，18mmol)和四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(22.4g，71mmol)混合物的THF溶液中。在20℃搅拌16小时，GLC测试显示Tbs保护的化合物没有完全反应。经二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，蒸发。然后将残余物在2ml三氟醋酸和70ml 1％的HCl-乙醇溶液的混合物中搅拌4小时。反应混合物在碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配，分离有机相，经硫酸镁干燥。经柱层析(硅胶，9/1 CH2C12/MeOH)纯化得到1.6g(21％)标题化合物，其为缓慢固化的油。
MS(m/e)＝438M+，287M+-CH2PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝7.90，6.84(2d，各自1H)和6.68(dd，1H)芳族H，5-吡啶基6.6(s，2H)芳族H，取代的苯基5.18(d，1H，J＝3Hz)N-H4.72(s，2H)HO-CH2-Ph4.57-4.52(m，1H)CH-CH2-PO3Et24.15-4.05(m，4H)P-O-CH2-CH33.81(s，6H)Ph-OCH32.24(dxd，J＝7和15Hz，2H)CH-CH2-PO3Et21.31和1.30(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3实施例15合成化合物总结表1概括了式(I)的氨基膦酸酯(其中X5＝H，m＝0，n＝0，Z0＝H，在本文中称为式(Ia))，可以根据前述方法制备。
表1
实施例16生物数据A.脂蛋白(a)降低活性1.体外数据测定式(I)化合物是否能够降低猕猴肝细胞的原代培养物中apo(a)的产生。
试验方案根据C.Guguen-Guillouzo和A.Guillouzo的“肝细胞的分离和培养”(“Isolated and Cultured Hepatocytes”)(les editionsInserm Paris和John Libbey Eurotext London(1986))的第1-12页中的“成年和胎儿肝细胞制备方法”(“Methods for preparation of adult andfetal hepatocytes”)一文中所述的两步胶原酶灌注方法，由雄性成年猕猴的肝中分离肝细胞。
采用锥虫蓝染色测定细胞的存活率。然后将细胞以每2cm2中1.5-2.105个存活细胞的浓度接种于24孔组织培养板中，每孔中包括500μl含有10％胎牛血清的Williams E组织培养液。将细胞于37℃的CO2培养箱(5％CO2)中、在20μM受试化合物的乙醇溶液存在下培养6-24小时。每一种化合物采用四个孔。将烟酸和类固醇激素类化合物用作参照物以验证该测定体系，因为已知这些化合物能够降低人的Lp(a)。在只有乙醇存在下培养对照细胞。
采用商业可获得的试剂盒，通过ELISA直接测定培养基中分泌的Lp(a)的量。按照A.L.White等，Joumal of Lipid Research，第34卷，第509-517页(1993)中所述洗涤并溶解细胞，并且如上所述测定Lp(a)的细胞含量。培养基中Lp(a)浓度的变化以相对于对照板值的百分比表示。
结果发现当编号为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38和39的化合物的测定浓度为20μM时，它们可将apo(a)分泌降低-10至-35％。
2.体内数据研究方案将体重为3-7kg的雄性猕猴分组，每组3-4只。在进行处理前，对它们的血浆Lp(a)水平进行两个月的监测以确定稳定的基础值。以25mg/kg/天的剂量经口管饲法给予受试化合物4周，在第28天测定Lp(a)。给药结束后，维持动物4-6周的无处理期，于是它们的血浆Lp(a)水平恢复至处理前的水平。该种对照为测定的Lp(a)降低是由受试化合物的药理活性所致提供了证据。在第-7天和21或28天，收集禁食过夜的血样于EDTA中，经高敏感的特异性ELISA试验测定Lp(a)。结果(每组3-4只动物的平均值)以给药前(-7天)的％表示。
结果在试验条件下检测选择的式(I)化合物的体内药理活性。编号为14和9的化合物可以将血浆Lp(a)降低-22％至-52％(在第21天或第28天测定的值，相对于第-7天给药前的变化％)。
B.胆固醇降低活性研究方案将体重为3-7kg的雄性猕猴分组，每组3-4只。在进行处理前，对它们的血浆胆固醇、LDL胆固醇和apo B水平进行一个月的监测以确定稳定的基础值。以25mg/kg/天的剂量经口管饲法给予受试化合物4周，在第7、14、21和28天测定apo B、LDL胆固醇和血浆总胆固醇。给药结束后，维持动物4周的无处理期，于是它们的胆固醇水平恢复至处理前的水平。该种对照为测定的胆固醇降低是由受试化合物的药理活性所致提供了证据。在第-1天和第7、14、21或28天，收集禁食过夜的血样于EDTA中，经ELISA方法(Morwell诊断)测定apo B，经免疫浊度法(Boehringer)测定LDL胆固醇，并经酶促方法(CHOD-PAP，Boehringer)测定总血浆胆固醇。结果(每组3-4只动物的平均值)以给药前(第-1天)的％表示。
结果在所述试验条件下检测选择的式(I)化合物的体内药理活性。编号为14和9的化合物可以将apo B降低-16％至-45％，将LDL胆固醇降低-10％至-22％，将血浆总胆固醇降低-10％至-25％(在第21天或第28天测定的值，相对于第-1天给药前的变化％)。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X1、X2、X3、X4和X5独立为氢、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基甲基、直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C1-C8烷氧基；或者X2可以与X3结合，或者X4可以与X5结合，形成任选被C1-C4烷基取代的5元至6元亚烷二氧基环；或者X4可以与X5结合形成任选被C1-C4烷基取代的5元至6元亚烷基环；R1和R2独立为氢、直链或支链C1-C6烷基；B为CH2、CH2-CH2或CH＝CH；n为0或1；Z0为H、直链或支链C1-C4烷基、酰基基团R3-CO，其中R3为1-4个碳原子的烷基、C1-C4全氟烷基；Z1、Z2独立为氢、氯、溴、氟、直链或支链C1-C4烷基；m为0-4；Het为含至少一个氮原子的任选取代的杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中X1为氢或甲基；X2为甲氧基、乙氧基、甲基或羟基；X3为氢、羟基、甲氧基、羟甲基、甲氧基甲基、甲基或乙基；X4为氢、甲氧基或甲基；X5为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中n为0或者n为1，B为CH2。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1和R2独立为C1-C3烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R2独立为乙基或异丙基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中m为0。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Z1和Z2为氢。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z0为氢。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Het为任选取代的吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
10.权利要求9的化合物，其中Het为3-吡啶基或3-(2，6-二甲基吡啶基)。
11.一种药物组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求1定义的化合物在制备对抗疾病的药物中的用途。
13.权利要求1定义的化合物在制备用于降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)水平、降低血浆apo B和LDL胆固醇水平以及在降低血浆总胆固醇的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)水平而增加血栓溶解来治疗或预防血栓形成的药物。
15.权利要求13的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)水平来治疗或预防血管成形术后的再狭窄的药物。
16.权利要求13的用途，用于生产治疗或预防血胆固醇过多的药物。
17.权利要求13的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)水平来治疗或预防动脉粥样硬化的药物。
18.权利要求13的用途，用于生产通过降低血浆脱辅基蛋白质B和LDL胆固醇水平来治疗或预防动脉粥样硬化的药物。
19.权利要求13的用途，用于生产通过降低对他汀类药物(statins)治疗具有抗性的患者的胆固醇来治疗动脉粥样硬化的药物。
20.权利要求13的用途，用于与降低胆固醇合成的化合物如他汀类药物一起来生产治疗或预防动脉粥样硬化的药物。
21.权利要求1的化合物，选自β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-5-(2-甲氧基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-β-[N-5-(2-甲氧基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-5-(2-甲基吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二甲酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，5-二甲基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲基-4-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3，4，5-三甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，4，5-三甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基)]-乙基膦酸二异丙酯；β-(4，5-二甲氧基-3-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(4，5-二甲氧基-3-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-α-甲基-乙基膦酸二乙酯；β-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-α，α-二氟-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(2，4-二甲基-3-羟苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(2，4-二甲基-3-羟苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(2，4-二甲基-3-羟苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；β-(3，5-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；和β-(3，5-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯。
全文摘要
本发明涉及新的β－取代的－β－氨基乙基膦酸酯衍生物、以及它们在降低血浆apo(a)、Lp(a)、apo B、apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)水平以及在降低血浆总胆固醇水平中的用途。
文档编号C07F9/58GK1518553SQ01817711
公开日2004年8月4日 申请日期2001年10月22日 优先权日2000年10月23日
发明者H·T·范, L·M·阮, V·V·迪普, R·阿佐莱, E·J·尼索尔, C·L·本特岑, R·J·伊费, H T 范, 伊费, 尼索尔, 本特岑, 衾, 迪普, 阮 申请人:艾雷克斯产品公司