桥(连)哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：桥(连)哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型哌嗪衍生物，制备方法和药物组合物。
本发明的化合物为强效和选择性的趋化因子结合受体CCR1抑制剂，CCR1受体在炎性和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)中可以见到。CCR1受体有时候也指CCCKR1受体。这些化合物也抑制MIP-1(以及与CCR1作用的相关趋化因子(如，RANTES，HCC-1，MCP-2和MCP-3)诱导的THP1细胞和人白细胞的趋化性；因此有可能用于治疗或预防自体免疫疾病(如风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎)；急性和慢性炎症(如骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；过敏症(如气喘，转应性皮炎)；感染相关炎症(如病毒性炎症(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支气管炎；组织、细胞和实体器官移植排斥(包括异体移植)(慢性和急性)；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；HIV传染(co-receptorusage)；肉芽肿病(包括类肉瘤病，麻疯病，肺结核)以及某些肿瘤，如多发性骨髓瘤相关的后遗症。该系列化合物也可以限制炎性部位细胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的产生，细胞渗透降低导致的结果；有益于TNF和IL-1关联疾病的治疗，包括充血性心衰，肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)。它们也有益于治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；例如，真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞形成，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等。
MIP-1和RANTES为可溶性趋化肽(趋化因子)，由炎性细胞产生，特别是CD8+淋巴细胞，分叶核白细胞(PMNs)和巨噬细胞，J.Biol.Chem.，270(30)29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱导关键炎性和免疫调节细胞的迁移和激活而发挥作用。高水平趋化因子在风湿性关节炎病人的滑液，移植病人的慢性和急性排斥组织以及过敏原暴露后，过敏性鼻炎病人的鼻腔分泌液中可以见到(Teran等，J.Immunol.，1 806-1812(1996)，和Kun等，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。中和MIP1或基因破坏来干扰趋化因子/受体作用的抗体，提供了疾病状态下，MIP-1和RANTES限制单核细胞和CD8+淋巴细胞征集的直接证据(Smith等，J Immunol，153，4704(1994)和Cook等，Science，269，1583(1995))。所有这些数据证明了CCR1受体拮抗剂可能是多种免疫相关疾病有效治疗药物。描述的化合物为强活性的CCR1受体选择性拮抗剂。
发明概要本发明涉及式I化合物 或药用盐和前药；其中a为1，2，3，4或5；c为0或1；d为1，2，3，4或5；k为0，1，2，3或4；l为0，1，2，3或4；m为0，1，2，3，或4；k，l和m不能全是0，如果m和/或k不是0，I必须为0；W为CH或N；X为C(O)，C(S)或CH2；Y为CH2；Z为氧，NR9或CR11R12；每个R1独立选自氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳香基氧，卤素(C1-C6)烷基，三氟甲基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基，卤素(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基氨基，(C3-C7)环烷基氨基(C1-C6)烷基，((C3-C7)环烷基)((C1-C6)烷基)氨基，((C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C7)烯基，(C2-C7)炔基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C2-C6)烯基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)烯基，羟基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氧(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基羰基，(C6-C10)芳香基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳香基氨基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳香基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基以及(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基；R4为(R5Qq)f(C6-C10)芳香基，(R5Qq)f(C3-C10)环烷基，(R5Qq)f(C2-C9)杂芳香基，(R5Qq)f(C2-C9)杂环烷基，其中，f为0，1，2，3，4或5；Q为(C1-C6)烷基；q为0或1；R5独立地选自(C2-C9)杂环烷基羰基，(C2-C9)杂芳香基羰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)杂芳香基氨基羰基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰胺基羰基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，卤素(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，羟基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳香基脲基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基磺酰基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，羧基(C1-C6)烷基脲基，卤素(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，脲基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰胺基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基磺酰胺基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰胺基，羧基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰胺基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰胺基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，氨基磺酰胺基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰胺基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰胺基羰基，(C6-C10)芳香基磺酰，(C1-C6)烷基氨基磺酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰胺基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C2-C9)杂芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰胺基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基；(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羟基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，氰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基氧(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳香基(氰基胍基)，氨基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基氨基磺酰基，羟基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基，卤素(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺酰基，脲基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基磺酰基，氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，巯基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳香基磺酰基，(C6-C9)杂芳香基磺酰基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳香基氧，三氟(C1-C6)烷基，甲酰基，硝基，亚硝基，氰基，卤素(C1-C6)烷基氧，三氟(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基羟基(C3-C10)环烷基(C3-C10)环烷基氨基(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C2-C6)烯基，羟基(C6-C10)芳香基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香基，羟基(C1-C6)烷基硫，羟基(C2-C6)烯基，羟基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)烯基羰基氨基，(C3-C10)环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，(C2-C9)芳香氧羰基氨基，(C2-C9)杂环烷氧羰基氨基，卤素(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基，((C1-C6)烷基羰基)(C1-C6)烷基)氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷基磺酰((C1-C6)烷基)氨基，(C2-C9)杂芳香基磺酰胺基，(C6-C10)芳香基磺酰胺基，(C6-C10)芳香基磺酰)((C1-C6)烷基)氨基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基羰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，羟基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氧氨基羰基，羟基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳香基氨基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(羧基(C1-C6)烷基)氨基羰基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，(羟基(C1-C6)烷基氨基羰基脒基，羟基脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，(C6-C10)芳香基脲基，((C6-C10)芳香基)2脲基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基脲基，卤素(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)(C6-C10)芳香基)脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，卤素(C1-C6)烷基羰基脲基，(卤素(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，氨基羰基甘氨酰胺基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰胺基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基羰基甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基氨基羰基甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，(C2-C9)杂芳香基，氨基(C2-C9)杂芳香基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C9)杂芳香基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C9)杂芳香基，(C2-C9)杂芳香基氧，(C2-C9)杂环烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰胺基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C2-C6)烷氧基，(氨基羰基)(羟基)氨基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基(C2-C6)烷氧基，丙二酰脲基(barbituryl)，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，其中(C1-C6)烷基被1个或2个官能取代团任选取代，取代基选自，但不仅限于氢，氨基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，取代的(C2-C9)杂芳香基，(C6-C10)芳香基，(C2-C9)杂环烷基和环烷基，或两个官能团形成碳环；以及R19羰基氨基，其中R19为含氮(C2-C9)杂环烷基，进一步被1或2个取代基任选取代，取代基选自但不限于(C1-C6)烷基，(C2-C6)烷氧基和羟基；R9选自氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；R11和R12每个独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基，(C6-C10)芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基磺酰胺基，(C1-C6)烷基磺酰胺基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，卤素(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，卤素(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基。
优选的式I化合物包括那些化合物，其中R1为氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，羟基或(C1-C6)烷基羰基氧。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基。
其他优选的式I化合物包括那些化合物其中c为1；X为CH2；d为1；Z为氧。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为CH2；d为1；和Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；和Z为CR11R12。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为CH2；d为1；Z为CR11R12。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中R4为(R5)f(C6-C10)芳香基或(R5)f(C2-C9)杂芳香基，其中f为1或2。
其他优选式1化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧，l和m为0，k为2，W为CH。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧，l和m为0，k为2，W为氮。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧，l和m为0，k为3，W为CH。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧，l和m为0，k为3，W为氮。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基，l和m为0，k为2，W为CH。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基，l和m为0，k为2，W为氮。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基，l和m为0，k为3，W为CH。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基，l和m为0，k为3，W为氮。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧，k和l为0，m为2，W为CH。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧，k和l为0，m为2，W为氮。
其他优选的式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧，k和l为0，m为3，W为CH。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧，k和l为0，m为3，W为氮。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基，k和l为0，m为2，W为CH。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基，k和l为0，m为2，W为氮。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基，k和l为0，m为3，W为CH。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基，k和l为0，m为3，W为氮。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中R4为苯基，q为0或1，Q为(C1-C6)烷基，至少一个R5选自下列官能团(C2-C9)杂芳香基氨基羰基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基，氨基磺酰基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C2-C9)杂芳香基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基(C2-C9)杂芳香基氧，(C2-C9)杂芳香基羰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，羟基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基氨基(C2-C6)烷氧基。
其他优选的化合物式I包括那些化合物，其中R4为苯基，q为0或1，Q为(C1-C6)烷基，至少一个R5选自下列官能团氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氰胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰胍基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香(C1-C6)烷基，氨基，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香氨基，(C6-C10)芳香(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中R4为苯基，Q为(C1-C6)烷基，q为0或1，至少一个R5为卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤素(C1-C6)烷基。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中R4为苯基，q为0或1，Q为(C1-C6)烷基，至少一个R5选自下列官能团氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基，卤素(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中R4为吡啶基，q为0或1，Q为(C1-C6)烷基，至少一个R5选自下列官能团(C2-C9)杂芳香基氨基羰基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基，氨基磺酰基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氰胍基，羧基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C2-C9)杂芳香基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基(C2-C9)杂芳香基氧，(C2-C9)杂芳香基羰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，羟基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基氨基(C2-C6)烷氧基。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中R4为吡啶基，q为0或1，Q为(C1-C6)烷基，至少一个R5选自下列官能团氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氰胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰胍基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香(C1-C6)烷基，氨基，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中R4为吡啶基，Q为(C1-C6)烷基，q为0或1，至少一个R5为卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤素(C1-C6)烷基。
其他优选式I化合物包括那些化合物，其中R4为吡啶基，Q为(C1-C6)烷基，q为0或1，至少一个R5选自下列官能团氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基，卤素(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基。
本发明也涉及式1化合物的药用加酸盐。用于制备前述本发明碱性化合物药用加酸的酸是那些形成无毒性加酸盐，即，盐化合物包含药用阴离子，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，延胡索酸，葡萄糖酸，糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和pamoate[即，1，1＇-亚甲基-二-(2-羟基-3萘甲酸盐)]。
本发明也涉及式1的加碱盐。用来制备本质上是酸性的式I化合物药用加碱盐的化学碱试剂是与化合物形成无毒加碱盐那些化合物。这些无毒碱盐包括，但不限于衍生自药用阳离子的那些化合物，如碱金属阳离子(如，钾和钠)和碱土金属阳离子(如，钙和镁)，铵或水溶性加胺盐如N-甲基葡糖胺(meglumine)，和低级烷醇1铵和其他药用有机胺的加碱盐。也包括碱性化合物的药用盐，包括如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，延胡索酸，葡萄糖酸，糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和pamoate[即，1，1＇-亚甲基-二-(2-羟基-3萘甲酸盐)]。
本发明化合物可包含烯烃样双键。有这类键存在时，本发明化合物就存在顺式和反式构型及其混合物。
除另有说明，这里所指烷基，烯基和炔基，以及这里所指其他基团中烷基部分(如，烷氧基)，可为直链或支链，也可为环状(如，环丙基，环丁基，环戊基，环已基或环庚基)或为直链或支链，包含环部分。除另有说明，卤素包括氟，氯，溴，碘。
(C3-C10)环烷基这里指包含0～2个不饱和度的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，1，3-环己二烯，环庚基，环庚烯基，二环[3.2.1]辛烷，降冰片烷基等。
(C2-C9)杂环烷基这里指，包括但不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，噻喃基(thiopyranyl)，1-氮杂环丙烷基(aziridinyl)，环氧乙烷基，亚甲基二氧基(methylenedioxyl)，苯并吡喃基，丙二酰脲基，异噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代吗啉基(thiomorpholinyl)，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪基，吗啉基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，四氢吖庚基(tetrahydroazepinyl)，哌嗪基，苯并二氢吡喃基，等，其中杂环烷基可被任选取代，取代基包括但不限于，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，或(C1-C6)烷基氨基。
(C2-C9)杂芳香基这里指，包括但不限于，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑[3，4-b]吡啶基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基(6，7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl)，苯并[b]噻吩基(benzo[b]thiophenyl)，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑，苯并咪唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2-羟基喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁嗪基；等，其中杂芳香基可被任选取代，取代基包括但不限于，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，或(C1-C6)烷基氨基。
芳香基这里指苯基或萘基。
术语″脲基″这里指″氨基-羰基-氨基″部分。
术语″乙酰基″这里指″烷基-羰基″部分，其中烷基如上述定义。
术语″氰胍基″这里指下式官能团 ″术语″(C2-C9)杂环烷基(C＝N-CN)氨基″，这里指下式官能团 其中″HET″指(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳香基，其中提及基团中的氮为连接位置。
术语″丙二酰脲基″，这里指下式官能团 术语″巯基″，这里指″HS-″。
术语″烷氧基″指式ORa官能团，其中Ra为如上定义的烷基，如，甲氧基，乙氧基。
术语″羧基″指式-COOH官能团。
术语″甘氨酰胺基″指式-NH-C(O)-CH2-NH2官能团。
术语″氰基″指式-CN官能团。
术语″硝基″指式-NO2官能团。
术语″亚硝基″指式-NO官能团。
术语″脒基″指式-C(NH)-NH2官能团。
术语″磺酰基″指式-SO2-官能团。
术语″亚磺酰基″指式-S(O)-官能团。
术语″硫″指式-S-官能团。
术语″氧″指式＝O官能团。
术语″甲酰基″指式-CHO官能团。
术语″胍基″指式-N(H)-C(NH)-NH2官能团。
术语″丙氨酰胺基″指式-NH-C(O)-CH(CH3)-NH2官能团。
本发明化合物包括式1化合物所有构型异构体(如，顺式和反式异构体)和的所有光学异构体(如，对映异构体和非对映异构体)，以及这些异构体的消旋，非对映异构体和其他混合物。包含原子的同位素取代，如氢的氘取代的化合物，也包括在本发明的发明范围内。
本发明也涉及一种药物组合物，用于治疗或预防自体免疫疾病(如风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎)；急性和慢性炎症(如骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；过敏症(如气喘，转应性皮炎)；感染相关炎症(如病毒性炎症(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支气管炎；组织、细胞、慢性和急性的实体器官移植排斥(包括异体移植)；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；HIV传染(co-receptor usage)；肉芽肿病(包括类肉瘤病，麻疯病，肺结核)以及某些肿瘤，如多发性骨髓瘤相关的后遗症。包括一定有效剂量的式1化合物，药用盐或前药，用于治疗或预防这些疾病或健康状况；以及药用载体。
本发明的组合物也可以限制炎性部位细胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的产生，细胞渗透降低导致的结果；有益于TNF和IL-1关联疾病的治疗，包括充血性心衰，肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)。它们也有益于治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；例如，真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞形成，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等。本发明也涉及一种药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物，优选人的疾病或健康状况，通过抑制趋化因子结合受体CCR1可以治疗或预防，包括一定有效剂量式1化合物，药用盐或前药，用于治疗或预防这些疾病或健康状况以及药用载体。这些疾病和健康状况的具体例子已经列举在前述段落中。
本发明也涉及一种方法，用于治疗或预防自体免疫疾病(如风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎)；急性和慢性炎症(如骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；过敏症(如气喘，转应性皮炎)；感染相关炎症(如病毒性炎症(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支气管炎；组织、细胞和急性实体器官移植排斥(包括异体移植)；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；HIV传染(co-receptor usage)；肉芽肿病(包括类肉瘤病，麻疯病，肺结核)以及某些肿瘤，如多发性骨髓瘤相关的后遗症。包括给需要治疗或预防的哺乳动物施用一定有效剂量的式1化合物，或药用盐及其，治疗或预防这些疾病或健康状况，包括限制炎性部位细胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的产生，细胞渗透降低导致的结果；因此有益于TNF和IL-1关联疾病的治疗，包括充血性心衰，肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)。它们也有益于治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；例如，真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞形成，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等。本发明也涉及一种方法，用于治疗或预防哺乳动物，优选人的疾病或健康状况，通过拮抗CCR1受体治疗或预防，包括给需要治疗或预防的哺乳动物，施用一定有效剂量的式1化合物，药用盐或前药，用于治疗或预防这些疾病或健康状况。
本发明也涉及一种药组合物，用于治疗或预防哺乳动物，优选人的自体免疫疾病(如风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎)；急性和慢性炎症(如骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；过敏症(如气喘，转应性皮炎)；感染相关炎症(如病毒性炎症(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支气管炎；组织、细胞和实体器官移植排斥(包括异体移植)(慢性和急性)；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；HIV传染(co-receptorusage)；肉芽肿病(包括类肉瘤病，麻疯病，肺结核)以及某些肿瘤，如多发性骨髓瘤相关的后遗症。包括对CCR1受体拮抗有效的一定剂量的式1化合物，或药用盐以及药用载体。也包括利用药物组合物限制炎性部位细胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的产生，细胞渗透降低导致的结果；有益于TNF和IL-1关联疾病的治疗，包括充血性心衰，肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)。它们也有益于治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；例如，真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞形成，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等。本发明也涉及一种药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物，优选人的疾病或健康状况，拮抗CCR1受体可以治疗或预防，包括对CCR1受体拮抗有效的一定剂量的式1化合物，药用盐或前药以及药用载体。
本发明也涉及一种方法，用于治疗或预防疾病或健康状况，疾病选自自体免疫疾病(如风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎)；急性和，性炎症(如骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；过敏症(如气喘，转应性皮炎)；感染相关炎症(如病毒性炎症(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支气管炎；组织、细胞和实体器官移植排斥(包括异体移植)(慢性和急性)；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；HIV传染(co-receptor usage)；肉芽肿病(包括类肉瘤病，麻疯病，肺结核)以及某些肿瘤，如多发性骨髓瘤相关的后遗症。本发明的治疗方法也包括限制哺乳动物，优选人的炎性部位细胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的产生，细胞渗透降低导致的结果；有益于TNF和IL-1关联疾病的治疗，包括充血性心衰，肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)。它们也有益于治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；例如，真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞形成，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等；包括给需要治疗或预防的哺乳动物，施用对CCR1受体拮抗有效的一定剂量的式1化合物，药用盐或前药。
发明详述下列反应方案举例说明了本发明化合物制备方法。除非另外说明，下列反应方案与讨论中的a，c，d，f，k，l，m，W，X，Y，Z，R1和R4与上述定义一致。
R16指氨基官能团，为未取代(unsubstituted)，单取代，双取代，环状或非环状(acyclic)。
制备方法D和方案1，2，3，4，5，6，和7中的反应在序列号为60/193789，2000年3月31日提交，均已转让共同在审临时申请中已经描述，这里作为文献引用。制备A 制备A(续) 制备B 制备C 制备D 制备E 制备F 方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案7
制备方法A反应1中，式II化合物(其中k为1，2，3，或4)，与碱，如氢化钠，和亲电试剂，如任选取代的溴苄；在非质子溶剂，如四氢呋喃中反应。反应混合物环境温搅拌1～12小时，优选10小时。得到的内酰胺然后与四氟硼三乙基嗡反应，在非质子溶剂，如二氯甲烷中，环境温度搅拌1～12小时，优选10小时，转化成相应的式III化合物。
制备方法A反应2中，式III化合物(其中k为1，2，3，或4)，与硝基甲烷缩合，反应在碱存在，如三乙胺，在非质子溶剂，如二氯甲烷中，环境温度搅拌1小时～16小时，优选10小时，转化成相应式IV化合物。
制备方法A反应3中，式IV化合物(其中k为1，2，3，或4)，转化成相应式V化合物(其中k为1，2，3，或4，W为氮)。IV首先用催化剂处理，如附着碳吸附的钯，在非质子溶剂，如甲醇中，正压氢气氛中振荡4小时～16小时，优选12小时。得到的氨基酯用碱处理，如甲醇钠，在质子溶剂，如甲醇中，环境温度搅拌4小时～16小时，优选10小时。
制备方法A反应4中，式V化合物(其中k为1，2，3，或4，和W为氮)用还原剂，如氢化锂铝还原，转化成相应式VII化合物，其中m为1，2，3，或4，k和I为0，W为氮。反应回流2小时～12小时，优选10小时。
制备方法A反应5中，式V化合物(其中k为1，2，3，或4，W为氮)与酰化试剂，如碳酸氢二叔丁酯，在催化剂存在，如20％碳吸附的氢氧化钯，和非质子溶剂，如甲醇中进行反应，转化成相应式VI化合物(其中k为1，2，3，或4，和W为氮)。反应在正压氢气氛中振荡，反应温度为环境温度～80℃，优选60℃，反应3小时～13小时，优选10小时。
制备方法A反应6中，式V1化合物(其中k为1，2，3，或4，W为氮)，首先与烷基化试剂反应，如任选取代苄基溴，在碱存在，如氢化钠，非质子溶剂，如四氢呋喃中，搅拌2小时～12小时，优选10小时。得到的氨基甲酸酯用酸脱保护，如三氟乙酸，在非质子溶剂，如二氯甲烷中，环境温度下搅拌1小时～4小时，优选2小时。得到的酰胺用还原剂，如氢化锂铝还原，在非质子溶剂，如四氢呋喃回流2小时～12小时，优选10小时，转化成相应的式VII化合物(其中k为1，2，3，或4，m和l为0，W为氮)。
制备方法B反应1中，式VIII化合物(其中k为1，2，3，或4)，与胺，如苄基胺和3-氧-戊二酸，在酸，如0.25M盐酸存在下，转化成相应的式IX化合物。反应在环境温度搅拌30分钟～2小时，优选1.5小时，50℃加热1～4小时，优选2小时。
制备方法B反应2中，式IX化合物(其中l为1，2，3，或4)，转化成相应式VII化合物(其中k为1，2，3，或4，l和m为0，W为CH。式IX化合物首先与下式膦叶立得(膦内鎓盐，phosphonium ylide)回流4小时～16小时，优选10小时。得到的烯烃在正压氢气氛中振荡，在催化剂，如20％碳吸附的氢氧化钯，质子溶剂，如乙醇中进行还原反应。 制备方法C反应1中，式X化合物(其中l为1，2，3，或4)，转化成相应的式XI化合物。式X化合物首先与叠氮化钠在质子溶剂如乙醇中回流3小时～12小时，优选10小时。得到的二叠氮化物在氧化铂存在和极性溶剂如乙醇中还原。反应在正压氢气氛中振荡3小时～12小时，优选10小时。
制备方法C反应2中，式XI化合物(其中1为1，2，3，或4)，转化成相应化合物式X11。式XI化合物首先与碱，如甲醇钠，在质子溶剂如甲醇中回流3小时～12小时，优选10小时。得到的哌嗪-二酮，用还原剂，如氢化锂铝，在非质子溶剂，如四氢呋喃中回流3小时～12小时，优选10小时，转化成相应的式XII化合物。
制备方法C反应3中，式XII化合物(其中1为1，2，3，或4)，转化成相应式VII化合物(其中1为1，2，3，或4，k和m为0，W为氮)。式XII化合物与下式任选取代苯甲醛在碱，如三乙胺，和还原剂，如三乙酰氧硼氢化钠，非质子溶剂，如1，2-二氯乙烷中，环境温度下搅拌1小时～12小时，优选10小时。 制备方法D反应1中，式XIII化合物转化成相应式XV化合物。XIII与适当的式HR16的胺，在极性非质子溶剂，如二氯甲烷中，环境温度搅拌1小时～24小时，优选12小时。
制备方法D反应2中，式XV化合物转化成相应式XVII化合物。XV与硫酚在碱，如氢化钠存在，极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺中，加热回流1小时～10小时，优选4小时。
制备方法D反应3中，式XIII化合物转化成相应式XIV化合物。XIII与氰酸钠，在吡啶和极性非质子溶剂，如乙腈中，环境温度搅拌2小时～18小时，优选10小时。然后加入适当的式HR16的胺，形成的反应混合物环境温度搅拌2小时～24小时，优选8小时。
制备方法D反应4中，式XIV化合物转化成相应式XVI化合物，参照上述制备方法D反应2描述的方法。
制备方法E反应1中，式XXXI化合物(其中k为1，2，3，或4)，与酸酐，如乙酸酐，70℃加热8～15小时，优选12小时。得到的混合物浓缩，酸酐与任选取代的苄基胺在非质子溶剂如甲苯中，环境温度搅拌1～16小时，优选10小时，然后加入酸酐，如乙酸酐，加热回流1～20小时，优选16小时。
制备方法E反应2中，式XXXII化合物(其中k为1，2，3，或4)，转化成相应式V11化合物(其中k为1，2，3，或4，l和m为0，W为氮)。XXXII首先与催化剂，如碳吸附的钯，在氢源存在，如环己二烯，和质子溶剂，如乙醇中，环境温度搅拌1小时～4小时，优选1.5小时。得到的化合物中加入还原剂，如Red-Al，在非质子溶剂，如甲苯中，60℃加热2小时～6小时，优选4小时。
制备方法F反应1中，式XXXVI化合物转化成相应式XXXVII化合物。XXXVI与还原剂，如氢化锂铝，在非质子溶剂，如四氢呋喃中，加热回流1小时～6小时，优选2小时。
制备方法F反应2中，式XXXVII化合物转化成相应式XXXVIII化合物。XXXVII中首先加入活化剂如，磺酰氯，在非质子溶剂，如氯仿中，加热回流1小时～10小时，优选3小时。得到的氯代烷烃与氰化物，如氰化钾，在非质子溶剂，如乙腈中，环境温度搅拌1小时～10小时，优选3小时。
制备方法F反应3中，式XXXVIII化合物转化成式XXXIX化合物，其中j为1。首先将氰化物与碱，如氢氧化钾的水溶液加热回流1小时～10小时，优选6小时。得到的甲基醚用酸脱保护，如47％氢溴酸水溶液。反应混合物加热回流10小时～30小时，优选24小时。脱保护的酚酸最终转化成相应式XXXIX化合物，其中j为1，反应在酸，如硫酸存在，乙醇中回流8小时～16小时，优选12小时。
制备方法F反应4中，式XXXVI化合物转化成相应式XXXIX化合物，其中j为2或3。首先酯与还原剂，如氢化二异丁基铝，在非质子溶剂，如甲苯中反应。得到的醛与从下式膦盐得到的膦叶立得，其中g为1或2，在非质子溶剂，如四氢呋喃存在下，回流4小时～6小时，优选10小时。得到的烯烃正压氢气氛中振荡，在催化剂，如20％碳吸附的氢氧化钯存在，非质子溶剂，如乙醇中还原。甲醚脱保护参照上述制备方法D反应2描述的方法。 方案1反应1中，式VII化合物转化成相应式XVIII化合物。VII与式A-(X)c-(Y)d-A化合物(其中A为氯或溴)，在碱存在，如三乙胺，极性非质子溶剂，如二氟甲烷中，-10℃～10℃搅拌15分钟～90分钟，优选30分钟。
方案1反应2中，式XVIII化合物转化成相应式I化合物。XVIII与式H-(Z)-R4化合物(其中DZ为氧，有商品供应或用制备方法D和F制备)，在碳酸钾，碘化钾存在下，非质子溶剂，如丁酮中，加热回流4小时～8小时，优选6小时。
方案2反应1中，式VII化合物转化成相应式I化合物。VII与式A-(X)c-(Y)d-(Z)-R4化合物(其中A为氯或溴)，在碱，如三乙胺存在，极性非质子溶剂，如二氯甲烷中，-10℃～10℃搅拌15分钟～90分钟，优选30分钟。
方案3反应1中，式VII化合物转化成相应式XIX化合物，参照上述方案1反应2描述的方法。
方案3反应2中，式XIX化合物转化成相应式XX化合物。XIX与单水合氢氧化锂，在甲醇，四氢呋喃和水中，环境温度搅拌过夜。
方案3反应3中，式XX化合物转化成相应式1酰胺或酰基磺酰胺。XX与适当的胺或磺酰胺，在4-二甲基氨基吡啶，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下，极性非质子溶剂，如二氯甲烷中，环境温度搅拌过夜。
方案4反应1中，式VII化合物转化成相应式XXII化合物，参照上述方案1反应2描述的方法。
方案4反应2中，式XXII化合物转化成相应式XXIII化合物。XXII在催化剂，如碳吸附的铂存在，极性质子溶剂，如乙醇中进行氢化。反应在压力30psi～40psi，优选35psi下，进行15分钟～1小时，优选30分钟。
方案4反应3中，成脲反应中，式XXIII化合物转化成相应式1的相应脲。XXIII首先与氯甲酸4-硝基苯酯，在碱，如吡啶存在，极性非质子溶剂，如二氯甲烷中反应，接着用形成的中间体与适当的胺反应。形成的反应混合物环境温度搅拌过夜。式XXIII化合物与合适的磺酰氯反应形成式1磺酰胺。反应在碱，如三乙胺存在，极性非质子溶剂，如二氯甲烷中，环境温度搅拌过夜。成氰基胍反应中，式I化合物先在非质子溶剂，如四氢呋喃中加入氢化钠反应，接着形成的中间体与二甲基-N-氰二硫亚胺碳酸酯(dimethyl-N-cyanodithio iminocarbonate)加热回流过夜。N-氰基-S-甲基-异硫脲中间体与适当的胺，在极性非质子溶剂，如甲醇存在下，形成式I氰基胍。成酰反应中，式XXIII化合物与酸，如3-叔-丁氧羰基氨基丙酸，在N-甲基吗啉，六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-四甲基鎓盐存在，极性非质子溶剂，如二氯甲烷中，形成式I酰胺。成二级胺反应中，式XXIIII化合物与适当的醛形成式I胺，参照上述制备方法B反应1描述的方法。
方案5反应1中，式VII化合物转化成相应式XXV化合物，其中n为0，1，2，3或4，参照上述方案1反应2描述的方法。
方案5反应2中，式XXV化合物转化成相应的式I胺。XXV与适当的胺，在10∶1二氯乙烷/乙酸溶液中，在环境温度下混合物搅拌30分钟～2小时，优选1小时。然后加入还原剂，如氰硼氢化钠，在环境温度下搅拌过夜。如果胺形成的氨为二级，式I化合物进一步按照上述方案4反应3中描述的方法反应，得到脲，磺酰胺，氰胍基，或酰胺。
方案6反应1中，式XX酸性化合物转化成相应的式XXIX化合物，XX与亚硫酰二氯单独或在非质子溶剂中，环境温度反应1小时～24小时，优选1小时。形成的酰基氯溶解在极性非质子溶剂中，与式(H3CO)(H3C)NH·HCl化合物，在胺碱，如三乙胺存在下，环境温度搅拌1小时～48小时，优选12小时。
方法6反应2，式XXIX酰胺化合物转化成相应式I化合物。化合物XXIX，在极性非质子溶剂中，-100℃～环境温度，优选-78℃下，与(C2-C9)杂芳香基锂试剂反应。反应混合物搅拌1小时～24小时，优选12小时，在-78℃～50℃下反应，优选20℃。
方案7反应1中，式VII化合物转化成相应式XXXIII化合物，其中i为1，2，或3，参照上述方案1反应2描述的方法。
方案7反应2中，式XXXIII化合物，其中j为1，2，或3，转化成相应的式XXXIV化合物，其中j为1，2，或3，参照上述方案3反应2描述的方法。
方案7反应3中，式XXXIV化合物，其中j为1，2，或3，参照上述方案3反应3描述的方法，与适当的胺或磺酰胺反应，转化成相应的式I的酰胺或酰磺酰胺，其中j为1，2，或3。式XXXIV化合物，其中i为1，2，或3，参照上述方案6描述的方法，转化成相应式I化合物。
除另有说明，上述反应压力要求不严格。通常，反应在1～3个大气压下进行，优选环境压力(约1个大气压)。
式I化合物，本质上是碱性的，可以与多种无机和有机酸形成多种盐。尽管这些盐对动物给药而言，必须是药用可接受的，在实际操作中，通常是将先式I化合物以非药用盐的形式从反应混合物中的分离出来，然后简单地加入碱试剂，将后者转换成游离碱，随后将游离碱加酸变成药用加酸盐。本发明碱性化合物的加酸盐很方便制备，碱化合物与基本上等量的无机或有机酸在水溶性溶剂介质或合适的有机溶剂，如甲醇或乙醇中反应，小心蒸出溶剂，就得到需要的固体盐。
用来制备本发明碱性化合物的药用加酸盐的酸，必须形成无毒性加酸盐，即，盐必须包括药用阴离子，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，延胡索酸，葡萄糖酸，糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐和pamoate[即，1，1＇-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸盐)]。
式I化合物本质上也呈酸性，能与多种药用阳离子形成加碱盐。这些盐包括碱金属或碱土金属盐，特别是，钠和钾盐。用常规的技术可以制备得到这些盐。用来制备本发明的药用加碱盐的碱化学试剂，与式I的酸性化合物形成无毒性加碱盐的碱类。这些的无毒加碱盐包括用药用阳离子如钠，钾，钙和镁等得到的那些盐。这些盐很方便制备得到，将相应酸化合物与包括期望的药用阳离子的水溶液混合，然后蒸发溶液至干，优选在减压下进行。或者，它们也可以利用酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属烷醇化物混合，与前述方式相同蒸干反应混合物，制备得到。在任何一种情况下，优选使用化学计量的试剂，以保证反应完全，得到最多产物。
式I化合物及其药用盐(下文统称为″活性化合物″)，是CCR1受体的强效拮抗剂。活性化合物有用于治疗或预防自体免疫疾病(如风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎)；急性和慢性炎症(如骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；过敏症(如气喘，转应性皮炎)；感染相关炎症(如病毒性炎症(包括流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre)；慢性支气管炎；慢性和急性组织、细胞和实体器官移植排斥(包括异体移植)；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；小时IV传染(co-receptor usage)；肉芽肿病(包括类肉瘤病，麻疯病，肺结核)以及某些肿瘤，如多发性骨髓瘤相关的后遗症。该系列化合物也可以限制炎性部位细胞因子(包括但不限于TNF和IL-1)的产生，细胞渗透降低导致的结果；有益于TNF和IL-1关联疾病的治疗，包括充血性心衰，肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；小时IV-1，小时IV-2，小时IV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)。它们也有益于治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；例如，真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞形成，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等。
本发明化合物的活性用本领域普通技术人员熟悉的方法评价。测定CCR1诱导迁移的公认范例，参见Coligan，JE.，Kru is beek，A.M.，Margulies，D.H.，shevach，E.M.，Strober，W.编辑Current Protocols Immunology，6.12.1-6.12.3(John Wiley和Sons，NY，1991)。测定化合物的迁移抑制活性的具体范例，详见下文描述。
趋化性分析化合物对多种趋化因子(chemokine)趋化性(chemotaxis)的抑制活性用带有5μm聚碳酸酯滤器的标准48或96孔Boyden室来评价。所有的试剂和细胞用标准RPMI(Bio Whitikker Inc.)组织培养液配制，补充1mg/ml牛血清白蛋白。简言之，MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill NJ)或其他测试用激动剂，放入Boyden室的下层室中，放上聚碳酸酯滤器，固定上层室。选择的激动剂剂量应能保证用本系统能得到最大数量的趋化性(如，1nM对于MIP-1应该足够)。
THP-1细胞(ATCC TIB-202)，原代人单核细胞，原代淋巴细胞，用标准的技术分离出来，与不同浓度的受试化合物一起，加入上层室，重复三次。化合物的稀释用标准血清学技术制备，加到室以前与细胞混合。
37℃孵育的一段合适时间(如，THP-1细胞3.5小时，原代单核细胞90分钟)，取出室，吸出上层室中的细胞，擦净滤器上部，迁移细胞的数目参照下列方法测定。
对THP-1细胞，离心室(96孔型，Neuroprobe制造)，细胞与下层室分离，细胞计数用荧光素二乙酸酯(fluorocein diacetate)染料颜色变化标准曲线来定量。
原代人单核细胞，或淋巴细胞，用DifQuik染料(American ScientificProducts)对滤器染色，迁移细胞用显微镜计数。
化合物存在的迁移细胞数目除以对照孔(无化合物)的迁移细胞数目。得到是数值(quotant)为化合物的百分抑制率，可用标准制图技术对所用化合物的浓度作图。50％抑制可用对所有测试浓度进行线拟合(line fit)分析来测定。线拟合的所有数据点的相关系数(R的平方)必须＞90％，方被认为是有效分析。
在趋化性分析中，下列实施例列举的所有本发明化合物的IC50小于10μM。
本发明组合物可用1种或多种药用载体用通用的方法配制。因此，本发明化合物可配制成以口服，口腔，鼻腔，非肠道(如，静脉，肌肉或皮下)或直肠给药方式的给药的剂型或配制成合适的吸入或吹入(经口或鼻)给药的剂型。本发明的活性化合物也可配制成缓释制剂。
口服给药，药物组合物可以，如，片剂或胶囊的形式给药，用常规方法与药用赋形剂制备得到，如粘合剂(如预先胶体化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素)；填充剂(如乳糖，微结晶纤维素或磷酸钙)；或润湿剂(如月桂醇硫酸钠)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠)；或润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；片剂用本领域普通技术人员熟悉的方法进行包衣。口服给药液体制剂可制备成，如，溶液，糖浆或混悬液，或它们也可为干态制品，使用前加入水或其他合适的溶媒。这些液体制剂用药用辅料，参照常规方法制备得到，如混悬剂(如山梨醇糖浆，甲基纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水溶媒(如杏仁油，油酯，乙醇)，防腐剂(如对羟基苯甲酸丙酯或甲基或山梨酸)。
口腔给药，组合物可以片剂或菱形(lozenges)剂形式，用常规方式配制。
本发明的化合物可配制成胃肠外给药剂型，包括用常规大剂量注射或连续输液。注射配方可以单位剂量形式，如装在安瓿或多剂量容器中，加入防腐剂。组合物可以配制成，如以油状物或水溶媒的混悬液，溶液或乳状液，可以包含配制试剂，如混悬，稳定和/或分散剂。或者，活性成分可为粉末，使用前加入合适的溶媒，如无菌无热原水。
本发明活性化合物也可以配制成直肠给药形式，如栓剂或保留灌肠剂，如，包括常用的栓剂基质，如可可油或其他甘油脂。
鼻内给药或吸入给药，本发明活性化合物可用溶液或混悬液的形式方便地给药，由病人挤压或抽吸泵喷射容器；或气雾给药，利用压缩容器或喷雾器，用合适的抛射剂，如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适气体。在压缩喷雾剂(气溶胶)给药时，药物的剂量单位由一个阀门控制，输出定量的剂量。压缩容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或混悬液。吸入器或吹药器中的胶囊和储库(cartridges)(由，例如，明胶制备)包括本发明化合物和合适的粉状辅料如乳糖或淀粉的粉状混合物。
本发明活性化合物口服，肠胃外或口腔给药，用来治疗普通人的上述疾病(如，风湿性关节炎)的推荐剂量为每单位剂量0.1～1000mg的活性成分，如每天1～4次给药。
(气溶胶)(气雾)给药用来治疗普通人的上述所指疾病(例如，风湿性关节炎)人，优选选择定量的剂量或″喷雾″的气雾包含20μg～1000μg的本发明化合物。气雾给药的全天剂量范围为0.1mg～1000mg。每天可以多次给药，例如2，3，4或8次，例如，每次1，2或3个剂量。
活性成分可参照本领域普通技术人员熟悉的方法，配制成缓释给药的形式。这些配方的例子可在美国专利3,538,214，4,060,598，4,173626,3，119,742，和3,492,397找到。
本发明化合物也可与免疫抑制剂联合用于治疗，包括但不限于瑞帕霉素，环孢霉素A，FK-506，cellcept；硫唑嘌呤，IL-2抑制性抗体或与经典抗炎药(如环加氧酶/脂氧合酶抑制剂)联用，包括如但不限于，替尼达普，阿斯匹林，对乙酰氨基酚，萘普生和吡罗昔康或与细胞因子抑制剂联用，包括但不限于ENBREL。
下述实施例说明，但不仅于限，本发明化合物的制备方法。
实施例1 1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮1-(4-氟-苯甲基)-5-氧-吡咯烷-2-羧酸乙酯向5-氧-吡咯烷-2-羧酸乙基酯(15g，95.0mmol)和4-氟苯甲基溴(19.7g，104.0mmol)的四氢呋喃溶液(800ml)，在0℃下，分四批加入氢化钠(60％分散液，5.7g，142.0mmol)。0℃反应30分钟，恢复至室温，反应3小时。反应混合物用乙醚稀释，饱和氯化铵水溶液抽提。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶层析得到目标化合物(18.11g，72％)。
1-(4-氟-苯甲基)-5-硝基亚甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酯四氟硼酸三乙基鎓盐(5.52g，29.0mmol)和分子筛(3，35g)的无水二氯甲烷溶液(30ml)中，滴加1-(4-氟-苯甲基)-5-氧-吡咯烷-2-羧酸乙酯(7.0g，26.4mmol)，持续15分钟。反应混合物室温搅拌过夜，滤过玻璃釉料(frit)，二氯甲烷洗。收集沉淀，在五氧化磷存在下真空干燥过夜，得到四氟硼酸鎓盐(9.10g，95％)。
四氟硼酸鎓盐(9.10g，25.1mmol)的无水二氯甲烷溶液(35ml)中，加入三乙基胺(3.8ml，27.6mmol)。反应混合物室温搅拌10分钟，加入硝基甲烷(6.8ml，125.0mmol)。混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。残留物用氯仿稀释，10％盐酸，水，盐水洗。有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(4.19g，54％)，同时得到回收的1-(4-氟-苯甲基)-5-氧-吡咯烷-2-羧酸乙酯(7.92g，32％)。
5-氨基甲基-1-(4-氟-苯甲基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯1-(4-氟-苯甲基)-5-硝基亚甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酯(5.24g，17.0mmol)的甲醇溶液(50ml)，装在标准瓶中，加入碳吸附的钯(10％，2.5g)。得到的混悬液导入氢气(40psi)过夜，滤过硅藻土(celite)，甲醇洗涤滤饼。滤液减压浓缩得到目标化合物与8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-2-酮的混合物(3.56g)。
8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-2-酮5-氨基甲基-1-(4-氟-苯甲基)-吡咯烷-2羧酸乙酯(2.19g，7.82mmol)的无水甲醇溶液(40ml)中，加入甲醇钠(0.84g，15.6mmol)。混合物室温搅拌过夜，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(1.34g，73％)。
2-氧-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-2-酮(1.50g，6.40mmol)和碳酸氢二叔丁酯(di-ter-butyl-dicarbonate)(1.67g，7.6mmol)的乙醇溶液(50ml)，装在标准瓶中，加入碳吸附的氢氧化钯(20％，1.0g)。60℃导入氢气(40psi)过夜，滤过硅藻土(celite)，乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液减压浓缩得到目标化合物(1.22g，84％)。
3-(4-氟-苯甲基)-2-氧-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯向2-氧-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯(0.35g，1.54mmol)的四氢呋喃溶液(8.0ml)，0℃时，加入4-氟苯甲基溴(0.21ml，1.70mmol)，接着加入氢化钠(60％分散液，0.092g，2.3mmol)。混合物0℃搅拌30分钟，恢复至室温过夜。反应混合物乙醚稀释，饱和氯化铵水溶液洗。有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物，以粗品呈现。
3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-2-酮向3-(4-氟-苯甲基)-2-氧-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯的二氯甲烷溶液(15.0ml)中，加入三氟乙酸(3.0ml)。混合物室温搅拌3小时，1N氢氧化钠水溶液碱化，二氯甲烷萃取。有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物(0.297g，两步产率82％)。
3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷向3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-2-酮(0.284g，1.21mmol)的四氢呋喃溶液(6.0ml)，0℃时，滴加氢化铝锂(1.0M的四氢呋喃溶液，6.1ml，6.1mmol)。反应混合物缓慢加热至室温，回流过夜。混合物冷却至0℃，用水和1N氢氧化钠缓慢终止反应，滤过硅藻土(celite)，乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液减压浓缩得到目标化合物(0.25g，94％)。
2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷(0.71g，3.22mmol)的无水二氯甲烷溶液(30ml)中，0℃时，加入三乙基胺(0.45ml，3.22mmol)，接着加入氯代乙酰氯(0.27ml，3.54mmol)。反应混合物搅拌2小时，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.66g，69％)。
1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮向2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]乙酮(0.11g，0.37mmol)的丁酮溶液(4ml)中，加入2-硝基-4-三氟甲基-苯酚(0.300g，0.41mmol)，碳酸钾(0.15g，1.09mmol)，碘化钾(0.18g，1.09mmol)。混合物搅拌回流7小时。反应冷却，乙酸乙酯稀释，盐水洗。有机层硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.10g，58％)。
实施例2-6目标化合物，按照实施例1中描述的类似方法制备。
实施例8
5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]-辛-3-基]-2-氧-乙氧基}-苯磺酰胺8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷向8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-2-酮(1.34g，5.72mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)中，0℃时，滴加氢化锂铝(1.0M的四氢呋喃溶液，11.4ml，11.4mmol)。反应混合物缓慢加热至室温，回流3小时。混合物冷却至室温，缓慢用水终止反应，滤过硅藻土(celite)，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(0.781g，62％)。
实施例9-12目标化合物，按照实施例8中描述的类似方法制备。
实施例13
2-(5-氯-喹啉-8-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮实施例13目标化合物，按照实施例1中描述的类似方法制备。
实施例14 1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-(6-甲基-2-硝基-吡啶-3-基氧)-乙酮实施例14目标化合物，按照实施例1中描述的类似方法制备。
实施例15 2-(5-氯3-硝基-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮乙酸2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙酯向3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷(0.46g，2.1mmol)的无水二氯甲烷溶液(10ml)中，0℃时，加入三乙基胺(0.32ml，2.3mmol)，接着加入乙酸氯羰基甲基酯(0.245ml，2.3mmol)。反应混合物搅拌1小时，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗。水层二氯甲烷萃取三次。合并有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩得到目标化合物(0.67g，100％)。
1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-羟基-乙酮向乙酸2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙基酯(0.67g，2.1mmol)的四氢呋喃(8ml)，甲醇(1ml)，水(1ml)的溶液中，加入氢氧化锂单水合物(0.18g，4.2mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到目标化合物(0.48g，82％)。
2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧)-1-[3-4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛8-基]-乙酮向1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-羟基乙酮(0.456g，1.64mmol)的甲苯溶液(8.0ml)中，0℃时加入氢化钠(0.072g，1.80mmol)。反应混合物0℃搅拌30分钟。加入2，5-二氯-3-硝基-吡啶(0.35g，1.80mmol)。反应混合物加热回流2小时，冷却至室温，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗。水层乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩得到目标化合物(0.76g，64％)。
实施例16-17目标化合物，按照实施例15中描述的类似方法制备。
实施例18
4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺氨气起泡通过4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.030g，0.067mmol)的无水甲醇溶液(2.0ml)。反应混合物密封室温搅拌2天，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.031mg，100％)。
实施例19 N-(2-氨基-乙基)-4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺将4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.160g，0.36mmol)的乙烷-1，2-二胺溶液(12.0ml)，45℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.13g，76％)。
实施例20 4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸向4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]2-氧-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.080g，0.18mmol)的四氢呋喃(2ml)，甲醇(0.2ml)，水(0.4ml)溶液中，加入氢氧化锂单水合物(0.020g，0.36mmol)。反应室温搅拌2小时，用二氯甲烷加到硅胶柱上。硅胶层析得到目标化合物(0.066g，78％)。
实施例21-25目标化合物，按照实施例20中描述的类似方法制备。
实施例26
5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸实施例26目标化合物，按照实施例20中描述的类似方法制备。
实施例27 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-烟酸实施例27目标化合物，按照实施例20中描述的类似方法制备。
实施例28 3-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-萘2-羧酸实施例28目标化合物，按照实施例20中描述的类似方法制备。
实施例29
4-氯-1-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-萘-2-羧酸实施例29目标化合物，按照实施例20中描述的类似方法制备。
实施例30
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺向5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2氧-乙氧基}-苯甲酸(0.090g，0.21mmol)的四氢呋喃溶液(2.0ml)中，加入羰基二咪唑(0.037g，0.23mmol)。反应混合物回流3小时，冷却至室温。加入1H-四唑-5-基胺(0.0195g，0.23mmol)。混合物加热回流12小时。反应混合物冷却，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机层硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.10g，95％)。
实施例31-32目标化合物，按照实施例30中描述的类似方法制备。
NHTet
实施例35
N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氯杂-二环[3.2.1]辛-8基]-2-氧-乙氧基}-烟酰胺实施例35目标化合物，按照实施例30中描述的类似方法制备。
实施例36
4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-N-(2-脲-乙基)-苯甲酰胺向N-(2-氨基-乙基)-4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺(0.065g，0.14mmol)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中，加入吡啶(0.023ml，0.28mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.028g，0.14mmol)。反应搅拌室温1小时，减压浓缩。残留物溶解在甲醇中，氨气处理，溶液在氨气氛中搅拌过夜。反应混合物乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和1M氢氧化钠水溶液洗，直至有机层为无色。硅胶层析得到目标化合物(0.057mg，79％)。
实施例37-39目标化合物，按照实施例36中描述的类似方法制备。
实施例40
(5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-氧-乙氧基}-苯基)-脲实施例40目标化合物，按照实施例36中描述的类似方法制备。
实施例41 2-[3-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-吡啶-3-基)-脲]-乙酰胺实施例41目标化合物，按照实施例36中描述的类似方法制备。
实施例42 2-(2-氨基-5-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮2-(5-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.059g，0.136mmol)的乙醇溶液(15ml)，装在标准瓶中，加入碳吸附的铂(5％，0.100g)。混悬液导入氢气(20psi)10分钟，滤过硅藻土饼，乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液减压浓缩，得到目标化合物(0.040g，74％)。
实施例43-44目标化合物，按照实施例42中描述的类似方法制备。
实施例45
2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-乙酮实施例45目标化合物，按照实施例42中描述的类似方法制备。
实施例46
2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮实施例46目标化合物，按照实施例42中描述的类似方法制备。
实施例47 2-(2-氨基-6-甲基-吡啶-3-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮实施例47目标化合物，按照实施例42中描述的类似方法制备。
实施例48 2-氨基-N-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰胺向叔丁氧羰基氨基-乙酸(0.061g，0.35mmol)的四氢呋喃溶液(2.0ml)，在0℃加入N-甲基吗啉(0.038ml，0.35mmol)和氯甲酸异丁酯(0.045ml，0.35mmol)。反应混合物搅拌20分钟，加热至室温2小时，加入2-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.109g，0.26mmol)的四氢呋喃溶液(1.0ml)。混合物室温搅拌过夜，滤过硅藻土饼，四氢呋喃洗涤。滤液乙酸乙酯稀释，盐水洗。有机层硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶层析得到BOC保护的目标化合物(0.092g，63％)，然后用三氟乙酸(1.0ml)的二氯甲烷(10ml)溶液处理。反应混合物室温搅拌过夜，二氯甲烷稀释，氢氧化钠水溶液(1N，10.0ml)洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(0.054g，73％)。
实施例49 N-(5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-氧-乙氧基}-苯基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺实施例49目标化合物，按照实施例48中描述的类似方法制备。
实施例50 N-(4-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺向2-(2-氨基-5-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.040g，0.10mmol)的二氯甲烷溶液(1.0ml)，0℃加入三乙基胺(0.028ml，0.20mmol)和甲磺酰氯(0.010ml，0.012mmol)。反应混合物0℃搅拌30分钟，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.025mg，52％)。
实施例51-53目标化合物，按照实施例50中描述的类似方法制备。
实施例54
N-(5-氯-2-{2-[8-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-氧-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺实施例54目标化合物，按照实施例50中描述的类似方法制备。
实施例55
N-(6-氯-3-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺实施例55目标化合物，按照实施例50中描述的类似方法制备。
实施例56 N-(6-甲基-3-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺实施例56目标化合物，按照实施例50中描述的类似方法制备。
实施例57 2-(4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮8-苯甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-酮2，5-二甲氧基-四氢呋喃(30g，0.23mmol)的盐酸溶液(0.25M，100ml)，0℃搅拌过夜。反应混合物加入苯甲基胺盐酸盐(39.9g；0.27mmol)，3-氧-戊二酸(33.6g，0.23mmol)以及乙酸钠水溶液(2.75M，200ml，0.55mmol)。反应混合物室温搅拌90分钟，50℃加热2小时。反应混合物冷却至0℃，6N氢氧化钠水溶液(50ml)碱化至pH＝10。反应混合物乙酸乙酯萃取，有机层硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(37.54g，75％)。
3-氧-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯8-苯甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-酮(33g，0.153mmol)的乙酸乙酯溶液(100ml)，装在标准瓶中，加入碳酸氢二叔丁酯(40.15g，0.184mmol)和碳吸附的氢氧化钯(20％，20g)。反应混合物室温导入氢气(50psi)5小时，滤过硅藻土饼，乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液减压浓缩，硅胶层析得到目标化合物(29.37g，85％)。
3-(4-氟-苯亚甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯氯化(4-氟-苯甲基)-三苯基-膦(27.0g，66.5mmoi)的甲苯溶液(500ml)中，加入氢化钠(60％分散，2.66g，66.5mmol)。混悬液室温搅拌90分钟。加入3-氧-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯(13.6g，60.5mmol)。反应混合物回流过夜，冷却至室温，水稀释，乙醚萃取。有机层硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(17.61g，92％)。
3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯3-(4-氟-苯亚甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(18.72g，59.0mmol)的乙醇溶液(500ml)，装在标准瓶中，加入碳吸附的钯(10％，10.0g)。反应混合物导入氢气(40psi)2小时。反应混合物滤过硅藻土饼，乙醇洗涤滤饼。滤液减压浓缩，得到目标化合物(18.12g，96％，1H NMR判别为2∶1非对映异构体混合物)。手性HPLC分离得到外向(exo)非对映异构体(4.24g，23％)及内向(endo)非对映异构体(11.32g，60％)。
3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.24g，13.3mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，加入三氟乙酸(10ml)。反应混合物室温搅拌3小时，1N氢氧化钠水溶液洗，二氯甲烷萃取三次。有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(2.91g，100％)。
2-(4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(0.038g，0.173mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)，在0℃加入(4-氯-苯氧基)-乙酰氯(0.042g，0.208mmol)和三乙基胺(0.072ml，0.520mmol)。反应混合物缓慢加热至室温，二氯甲烷稀释，水洗。有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.042g，63％)。
实施例58 2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]乙酮2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷]-乙酮向3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(2.91g，13.28mmol)的无水二氯甲烷溶液(30ml)，0℃加入三乙基胺(2.10ml，14.60mmol)，接着氯代乙酰氯(1.10ml，14.60mmol)。反应混合物搅拌60分钟，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机相硫酸镁干燥，过滤减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(3.58g，91％)。
2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮向2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷]-乙酮(1.0g，3.40mmol)的丁酮溶液(7ml)，加入2-硝基-4-三氟甲基-苯酚(0.65g，3.74mmol)，碳酸钾(0.93g，6.8mmol)和碘化钾(0.56g，3.40mmol)。混合物60℃搅拌24小时。反应冷却，乙酸乙酯稀释，盐水洗。有机层硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(1.3g，88％)实施例59-65目标化合物，按照实施例58中描述的类似方法制备。

NPhth
实施例66
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}苯甲酰胺氨气起泡通过5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.015g，0.034mmol)的无水甲醇溶液(3.0ml)。封闭反应混合物，室温搅拌2天，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.008mg，55％)。
实施例67
N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺将5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧乙氧基}-苯甲酸甲基酯(0.015g，0.034mmol)的乙烷-1，2-二胺溶液(2.0ml)，45℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.011g，69％)。
实施例68
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-N-(2-脲-乙基)-苯甲酰胺向N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺(0.104g，0.22mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)，加入吡啶(0.035ml，0.44mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.048g，0.24mmol)。反应室温搅拌1小时，减压浓缩。残留物溶解在甲醇中，氨气起泡通过反应混合物，溶液在氨气氛中搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，硅胶层析得到目标化合物(0.049mg，43％)。
实施例69-71目标化合物，按照实施例68中描述的类似方法制备。
实施例722-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(1.23g，2.84mmol)的乙醇溶液(50ml)，装在标准瓶中，加入碳吸附的铂(5％，0.500g)。混悬液中导入氢气(35psi)3小时，滤过硅藻土饼，乙酸乙酯洗滤饼。滤液减压浓缩，得到目标化合物(0.95g，83％)。
实施例73-74目标化合物，按照实施例72中描述的类似方法制备。
实施例75
N-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}苯基)-甲磺酰胺向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.050g，0.13mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中，加入三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和甲磺酰氯(0.011ml，0.014mmol)。反应混合物室温搅拌1小时，减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.034mg，54％)。
实施例76-8l目标化合物，按照实施例75中描述的类似方法制备。
实施例82
2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8基]-乙酮向2-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2氧-乙氧基}-苯甲基)-异吲哚-1，3-二酮(1.46g，2.67mmol)的乙醇溶液(30ml)中，加入肼(35％，5.0ml，54mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物滤过玻璃釉料(frit)，白色沉淀用乙醇洗，合并滤液，减压浓缩。残留物用二氯甲烷碾磨(triterated)，滤过玻璃釉料(frit)。滤液减压浓缩，得到目标化合物(1.06g，95.4％)。
实施例83 N-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲基)-2-脲基乙酰胺向2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.060g，0.14mmol)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中，加入三乙基胺(0.036mg，0.36mmol)，1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.021g，0.15mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.034g，0.15mmol)和脲-乙酸(0.017g，0.15mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶层析得到目标化合物(0.034g，47％)。
实施例84 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧-乙氧基}-烟酰胺向乙醇(glycolic)酸(0.157g，2.07mmol)，二甲基氨基吡啶(催化量)，吡啶(0.327g，4.14mmol)的二氯甲烷溶液(6ml)中，滴加氯代三甲基硅烷(0.526ml，4.14mmol)。反应混合物室温搅拌4小时，加入催化量的二甲基甲酰胺和草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，1.0ml，2.0mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时，加热至室温30分钟，冷却至0℃。加入(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(0.500g，2.2mmol)的吡啶(0.474g，6.1mmol)液。反应混合物缓慢恢复至室温2小时。加入柠檬酸(0.422g，2.2mmol)的甲醇溶液(6.0ml)，室温搅拌30分钟。反应混合物乙酸乙酯稀释，1N盐酸洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-羟基-乙酮(0.480g，84％)。
向1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-羟基-乙酮(0.075g，0.27mmol)的甲苯溶液(2.0ml)，0℃时加入氢化钠(0.012g，0.29mmol)，反应混合物0℃搅拌30分钟。反应混合物加入2，5-二氯-烟酰胺(0.056g，0.29mmol)。混合物回流2小时，冷却至室温，减压浓缩，硅胶层析得到目标化合物(0.070g，60％)。
实施例85 2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8基]-乙酮向1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2-羟基乙酮(0.253g，0.913mmol)的甲苯的0℃溶液(2.0ml)，加入氢化钠(0.042g，1.1mmol)，反应混合物0℃搅拌30分钟。反应混合物然后加入2，5-二氯-3-硝基-吡啶(0.185g，0.98mmol)。混合物回流2小时，冷却至室温，减压浓缩。硅胶层析得到2-(3-硝基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]乙酮(0.272g，68％)。
2-(3-硝基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(0.269g，0.621mmol)的乙醇溶液(10ml)，装在标准瓶中，加入二氧化铂(0.250g)。反应混合物中导入氢气(35psi)20分钟，滤过硅藻土饼，乙醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩。硅胶层析得到目标化合物(0.135g，54％)。
实施例86 2-(4-氯-苯氧基)-1-[5-(4-氟-苯甲基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基]-乙酮2，5-二氨基-己二酸二乙基酯盐酸盐向2，5-二溴-己二酸二乙基酯(5.0g，0.013mmol)的乙醇溶液(16ml)中，加入叠氮化钠(2.4g，0.036mmol)。反应混合物回流过夜，缓慢倾入冰水中。乙醚萃取三次；有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，加入乙醇(75ml)及浓盐酸(5.5ml)溶解。反应混合物加入氧化铂(1.1g)，反应混合物在氢气氛(30psi)中振荡过夜，滤过硅藻土饼，乙醇洗涤滤饼。滤液减压浓缩得到目标化合物(5.6g，100％)。
2，5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐向2，5-二氨基-己二酸二乙基酯盐酸盐(5.6g，0.013mmol)的甲醇溶液(400ml)中，加入甲醇钠(2.78g，0.051mmol)，得到的溶液pH＝14。反应混合物回流过夜，减压浓缩。残留物用沸腾乙醇洗两次。滤液减压浓缩得到粗品，溶解在四氢呋喃(100ml)中，0℃用氢化锂铝(1.0M的四氢呋喃溶液，80ml，0.080mmol)处理。反应混合物缓慢加热至室温，回流过夜，冷却至0℃，缓慢加水终止反应。混合物滤过硅藻土饼，乙醚和二氯甲烷洗涤滤饼。滤液用盐酸处理，减压浓缩，得到目标化合物(0.30g，两步产率16％)。
2-(4-氟-苯甲基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷向2，5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐(0.30g，1.60mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(3.2ml)中，加入4-氟-苯甲醛(0.043ml，0.40mmol)，三乙基胺(0.5ml，13.6mmol)和乙酸(0.3ml)。反应混合物搅拌2小时，加入三乙酰氧硼氢化钠(0.14g，2.72mmol)，室温搅拌过夜。反应混合物用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到含有乙酸三乙基铵的目标化合物(0.44g，66％，NMR判断)。
2-(4-氯-苯氧基)-1-[5-(4-氟-苯甲基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基]-乙酮在0℃下，向2-(4-氟-苯甲基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.2]-辛烷(0.026mg，0.12mmol)的二氯乙烷溶液(1ml)，加入(4-氯-苯氧基)-乙酰氯(28mg，0.13mmol)。反应混合物缓慢恢复至室温，饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(0.023mg，76％)。
实施例87 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺哌啶-1，2，6-三羧酸1-苯甲基酯吡啶-2，6-二羧酸(20.0g，0.119mol)的2M氢氧化钠水溶液(150ml)溶液，装在标准瓶中，加入铝吸附的铑(5％，1.49g)。悬浮液中导入氢气(50psi)72小时，滤过硅藻土饼，水洗滤饼。滤液冷却至0℃，加入氯甲酸苯酯(24.2g，0.142mol)的四氢呋喃(100ml)溶液。反应混合物室温搅拌5小时。反应混合物用乙醚萃取，水层用6N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。乙酸乙酯碾磨(tritration)，得到目标化合物(18.0g，48％)。
3-(4-氟-苯甲基)-2，4-二氧-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸苯甲酯哌啶-1，2，6-三-羧酸-1-苯甲酯(18.0g，0.059mol)溶解在醋酐(200ml)中，70℃加热过夜。反应混合物冷却到室温，减压浓缩，残留物用甲苯共蒸，油状物溶解在甲苯(200ml)中，加入4-氟苯甲基胺(7.3g，0.059mol)。反应混合物室温搅拌18小时，加入乙酸酐(20ml)，加热回流16小时。反应混合物冷却至0℃，倾入饱和碳酸氢钠溶液与碎冰的混合物中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶层析得到目标化合物(19.72g，84％)3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮向3-(4-氟-苯甲基)-2，4-二氧-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸苯甲酯(9.37g，0.023mol)的乙醇溶液(100ml)中，加入环己二烯(18.9g，0.23mol)和碳吸附的钯(10％，5.0g)。反应混合物室温搅拌90分钟，滤过硅藻土饼，乙醇洗涤滤饼。滤液浓缩得到目标化合物(5.69g，94％)。
3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷向3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮(5.69g，0.0217mol)的0℃甲苯溶液(70ml)，加入Red-Al(20ml，0.100mol)。反应混合物60℃加热4小时，冷却至0℃，用水(50ml)，1N氢氧化钠(50ml)和饱和氯化铵水溶液处理。混合物滤过硅藻土饼，乙酸乙酯萃取，有机相硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(4.51g，88％)。
2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.9.1]壬-8-基]-乙酮3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.9.1]壬烷(0.65g，2.77mmol)的无水二氯甲烷溶液(6ml)，在0℃下，加入三乙基胺(0.43ml，3.10mmol)，接着加入氯代乙酰氯(0.23ml，3.10mmol)。反应混合物搅拌2小时，减压浓缩，硅胶层析得到目标化合物(0.53g，61％)。
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酰胺向2-氯-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]辛-8-基]乙酮(0.095g，0.30mmo])的丁酮溶液(4ml)中，加入2-羟基-5-氯-苯甲酰胺(0.0.057g，0.33mmol)，碳酸钾(0.082g，0.60mmol)和碘化钾(0.0.049g，0.30mmol)，混合物搅拌回流7小时，反应冷却，用乙酸乙酯稀释，盐水洗，有机层硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶层析得到目标化合物(0.090g，67％)。
实施例88-92目标化合物，按照实施例87中描述的类似方法制备。

实施例93
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯甲酸实施例93目标化合物，按照实施例20中描述的类似方法制备。
实施例94
(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯基)-乙酸实施例94目标化合物，按照实施例20中描述的类似方法制备。
实施例95
2-(5-氯-3-硝基-吡啶-2-基氧)-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基]-乙酮实施例95目标化合物，按照实施例15中描述的类似方法制备。
实施例96 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-烟酰胺实施例96目标化合物，按照实施例15中描述的类似方法制备。
实施例97 2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧)-1-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-乙酮实施例97目标化合物，按照实施例42中描述的类似方法制备。
实施例98 N-[(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺实施例98目标化合物，按照实施例30中描述的类似方法制备。
实施例99 5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯甲基)-3，98-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧-乙氧基}-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺实施例98目标化合物，按照实施例30中描述的类似方法制备。
权利要求
1.结构式(I)所示的化合物 或药用盐及其前药；其中，a为1，2，3，4或5；c为0或1；d为1，2，3，4或5；k为0，1，2，3或4；l为0，1，2，3或4；m为0，1，2，3，或4；k，l和m不能全是0，如果m和/或k不是0，I必须为0；W为CH或N；X为C(O)，C(S)或CH2；Y为CH2；Z为氧，NR9或CR11R12；每个R1独立选自氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳香基氧，卤素(C1-C6)烷基，三氟甲基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基，卤素(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基氨基，(C3-C7)环烷基氨基(C1-C6)烷基，((C3-C7)环烷基)((C1-C6)烷基)氨基，((C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C7)烯基，(C2-C7)炔基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C2-C6)烯基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)烯基，羟基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氧(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基羰基，(C6-C10)芳香基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳香基氨基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳香基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基以及(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基；R4为(R5Qq)f(C6-C10)芳香基，(R5Qq)f(C3-C10)环烷基，(R5Qq)f(C2-C9)杂芳香基，(R5Qq)f(C2-C9)杂环烷基，其中，f为0，1，2，3，4或5；Q为(C1-C6)烷基；q为0或1；R5独立地选自(C2-C9)杂环烷基羰基，(C2-C9)杂芳香基羰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)杂芳香基氨基羰基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，卤素(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，羟基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳香基脲基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基磺酰基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，羧基(C1-C6)烷基脲基，卤素(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基羰基，(C6-C10)芳香基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基；(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羟基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，氰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基氧(C1-C6)烷基氨基，羟基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳香基(氰基胍基)，氨基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基氨基磺酰基，羟基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基氧羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基，卤素(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺酰基，脲基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基磺酰基，氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，巯基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳香基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基磺酰基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳香基氧，三氟(C1-C6)烷基，甲酰基，硝基，亚硝基，氰基卤素(C1-C6)烷基氧，三氟(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基羟基(C3-C10)环烷基(C3-C10)环烷基氨基(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C2-C6)烯基，羟基(C6-C10)芳香基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香基，羟基(C1-C6)烷基硫，羟基(C2-C6)烯基，羟基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)烯基羰基氨基，(C3-C10)环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，(C2-C9)芳香氧羰基氨基，(C2-C9)杂环烷氧羰基氨基，卤素(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰胺基，((C1-C6)烷基羰基)(C1-C6)烷基)氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷基磺酰((C1-C6)烷基)氨基，(C2-C9)杂芳香基磺酰基氨基，(C6-C10)芳香基磺酰基氨基，(C6-C10)芳香基磺酰)((C1-C6)烷基)氨基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基羰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，羟基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氧氨基羰基，羟基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳香基氨基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(羧基(C1-C6)烷基)氨基羰基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，(羟基(C1-C6)烷基氨基羰基脒基，羟基脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，(C6-C10)芳香基脲基，((C6-C10)芳香基)2脲基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基脲基，卤素(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)(C6-C10)芳香基)脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，卤素(C1-C6)烷基羰基脲基，(卤素(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，氨基羰基甘氨酰胺基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰胺基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基羰基甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，(C6-C10)芳香基氨基羰基甘氨酰胺基，((C6-C10)芳香基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，(C2-C9)杂芳香基，氨基(C2-C9)杂芳香基，(C1-C6)烷基氨基(C2C9)杂芳香基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C9)杂芳香基，(C2-C9)杂芳香基氧，(C2-C9)杂环烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C2-C6)烷氧基，(氨基羰基)(羟基)氨基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C2-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基(C2-C6)烷氧基，丙二酰脲基(barbituryl)，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，其中(C1-C6)烷基被1个或2个官能团任选取代，取代基选自氢，氨基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，取代的(C2-C9)杂芳香基，(C6-C10)芳香基，(C2-C9)杂环烷基和环烷基，或两个官能团形成碳环；和R19羰基氨基，其中R19为含氮(C2-C9)杂环烷基，进一步被1或2个取代基任选取代，取代基选自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烷氧基和羟基；R9选自氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；R11和R12每个独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C6-C10)芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳香基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，卤素(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，卤素(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，羟基或(C1-C6)烷基羰基氧；
3.如权利要求1所述的化合物，其中c为1；X为C(O)或CH2；d为1；Z为氧，NH，(C1-C6)烷基，或CR11R12，
4.如权利要求1所述的化合物，其中R4为(R5)f(C6-C10)芳香基或(R5)f(C2-C9)杂芳香基，其中f为1或2。
5.如权利要求1所述的化合物，其中c为1；X为C(O)；d为1；Z为氧或(C1-C6)烷基；W为氮或CH；l，m，k分别为0，0和2或3，或k，l，m分别为0，0和2或3。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R4为苯基，Q为(C1-C6)烷基，q为0或1，至少一个R5选自(C2-C9)杂芳香基氨基羰基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基，氨基磺酰基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C2-C9)杂芳香基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基(C2-C9)杂芳香基氧，(C2-C9)杂芳香基羰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，羟基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，氨基，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，甘氨酰胺基，(C1-C6烷基甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤素(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基，卤素(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R4为吡啶基，Q为(C1-C6)烷基，q为0或1，至少一个R5选自(C2-C9)杂芳香基氨基羰基，(C2-C9)杂芳香基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基，氨基磺酰基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基氰基胍基，羧基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C2-C9)杂芳香基磺酰基，(C2-C9)杂芳香基(C2-C9)杂芳香基氧，(C2-C9)杂芳香基羰基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基磺酰基，羧基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基羰基，羧基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，羟基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基，(C2-C9)杂芳香基氨基(C2-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基，氨基，氨基(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳香基氨基，(C6-C10)芳香基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳香基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，甘氨酰胺基，(C1-C6)烷基甘氨酰胺基，丙氨酰胺基，(C1-C6)烷基丙氨酰胺基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基，卤素(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基。
8.如权利要求1所述化合物的盐，其中酸性化合物的药用反离子选自碱金属阳离子，碱土金属阳离子，铵或水-溶性加胺盐，N-甲基葡糖胺(meglumine)，低级烷醇铵盐和其他有机胺的药用碱盐；以及药用盐选自盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，延胡索酸，葡萄糖酸，蔗糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和pamoate盐。
9.一种药用组合物，用于治疗或预防哺乳动物以下疾病或健康状况自体免疫疾病，风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎；急性和慢性炎症，骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；过敏症，气喘，转应性皮炎；感染相关炎症，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre；慢性支气管炎；慢性或急性组织、细胞和实体器官移植排斥，异体移植；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；HIV传染性(co-receptorusage)；肉芽肿病，包括类肉瘤病，麻疯病，肺结核以及肿瘤相关的后遗症，多发性骨髓瘤；由于细胞渗透降低；限制炎性部位细胞因子和/或TNF的产生，用于治疗哺乳动物中，TNF和IL-1关联的疾病和/或充血性心衰，和治疗肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)；治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等，包括一定有效剂量的用于治疗或预防这些疾病或健康状况的如权利要求1的化合物，或药用盐或前药，以及药用载体。
10.一种药用组合物，用于治疗或预防哺乳动物的疾病或健康状况，这些疾病可通过抑制趋化因子(chemokine)结合受体CCR1可以治疗或预防，包括一定有效剂量的治疗或预防这些疾病或健康状况的如权利要求1所述的化合物，或药用盐或前药，和药用载体。
11.一种治疗或预防疾病或健康状况的方法，选自自体免疫疾病，风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎；急性和慢性炎症，骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD)；过敏症，气喘，转应性皮炎；感染相关炎症，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre；慢性支气管炎；慢性或急性组织、细胞和实体器官移植排斥，异体移植；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；HIV传染(co-receptor usage)；肉芽肿病，类肉瘤病，麻疯病，肺结核以及肿瘤相关的后遗症，多发性骨髓瘤，限制炎性部位细胞因子和/或TNF的产生，为细胞渗透降低导致的结果；治疗哺乳动物中TNF和IL-1关联的疾病和/或充血性心衰，治疗肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)；用于治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；例如，真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞形成，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等；包括给需要治疗或预防的哺乳动物施用一定有效剂量用于治疗或预防这些疾病或健康状况的如权利要求1的化合物，或药用盐或前药。
12.一种治疗或预防哺乳动物可通过拮抗CCR1受体可以治疗或预防的疾病或健康状况的方法，包括给需要治疗或预防的哺乳动物施用一定剂量对这些疾病或健康状况的治疗或预防有效的如权利要求1的化合物，或药用盐或前药。
13.一种药用组合物，用于治疗或预防哺乳动物的疾病或健康状况，所述的疾病选自自体免疫疾病，风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发作)，狼疮，炎性肠道疾病，视神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，多肌痛风湿症，葡萄膜炎和脉管炎；急性和慢性炎症，骨关节炎，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血再灌注损伤，肾小球肾炎和慢性阻塞性肺病(COPD)；过敏症，气喘，转应性皮炎；感染相关炎症，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎和Guillian-Barre；慢性支气管炎；慢性或急性组织、细胞和实体器官移植排斥，异体移植；(动脉)粥样硬化；(术后)再狭窄；HIV传染(co-receptor usage)；肉芽肿病，类肉瘤病，麻疯病，肺结核以及肿瘤相关的后遗症，多发性骨髓瘤，限制炎性部位细胞因子和/或TNF的产生，为细胞渗透降低导致的结果；用于治疗哺乳动物的TNF和IL-1关联的疾病和/或充血性心衰，治疗肺气肿或与肺气肿相伴的呼吸困难；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯性疱疹)，用于治疗感染相关的后遗症，感染诱导有害炎性细胞因子，如TNF的产生；例如，真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳形成和骨再吸收，牛皮癣患者关节炎，肝衰，细菌性脑膜炎，Kawasaki综合症，心肌梗塞形成，急性肝衰，莱姆(lyme)病，脓毒性休克，肿瘤，外伤和疟疾等，包括CCR1受体拮抗有效剂量的权利要求l所述的化合物，或药用盐及其药用载体。
14.一种药用组合物，用于治疗或预防哺乳动物的通过拮抗CCR1受体可以治疗或预防的疾病或健康状况，该组合物包括CCR1受体拮抗有效剂量的权利要求1的所述化合物或药用盐或前药及其药用载体。
全文摘要
式I化合物或药用盐；其中a，c，d，k，l，m，W，X,Y，Z，R
文档编号C07D451/02GK1471534SQ01817692
公开日2004年1月28日 申请日期2001年10月4日 优先权日2000年10月19日
发明者劳拉·C·布隆伯格, 马修·F·布朗, 罗纳德·P·格劳德, 克里斯托弗·S·波斯, P 格劳德, F 布朗, 劳拉 C 布隆伯格, 托弗 S 波斯 申请人:辉瑞产品公司