含有依匹唑派或其盐的用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有依匹挫派（Brexpiprazole)或其盐的用于与神经变性疾病 相关的彳丁为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂。
【背景技术】
[0002] 依匹唑派（0PC-34712)，即7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁 氧基]-IH-喹啉-2-酮，或其盐及其生产方法描述在专利文献I(JP-A-2006-316052(US 2010/0179322Al))中，并且被描述为具有多巴胺D2受体部分激动剂活性（D2受体部分激 动剂活性）、血清素5-111^受体拮抗剂活性（5-肌 24受体拮抗剂活性）和肾上腺素能a:受 体拮抗剂活性（a:受体拮抗剂活性），以及，除此之外，同时具有血清素摄取抑制作用（或 血清素重摄取抑制作用），并且对于中枢神经疾病具有宽治疗谱。虽然该专利文献描述了依 匹唑派或其盐对与神经变性疾病（例如阿尔茨海默病等）相关的认知损伤有用，但完全未 提及对于神经变性疾病的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状是否有用。
[0003] 此外，该专利文献没有描述依匹唑派或其盐显著增强中额前皮质（ACA:前扣带区 (Anteriorcingulatearea)，PL:边缘前区（Prelimbicarea)，IL:边缘下区（Infralimbic area))的活动。
[0004] 有人已报告中额前皮质的活动降低与神经变性疾病的行为和精神症状以及精 神疾病的冲动症状相关（BipolarDisord2009;11:628-36,JAbnormPsychol2013; 122:558-65,MovDisord2011 ；26:225-33,PharmacolBiochemBehav2009 ；93:237-47)〇
[0005] 冲动症状属于表征人的各种行为的多重人格特征，并且它的促进通常由中枢神 经疾病（即，精神疾病、神经变性疾病等）导致，并且与暴力、攻击性行为、自杀等密切相 关。根据冲动性的生物心理社会学定义，冲动性被定义为一种对内部或外部的刺激朝向快 速、无计划反应而不考虑这些反应对于冲动的个体或对于其他人的负面结果的倾向（AmJ Psychiatry2001 ; 158:1783 - 93)。此外，基于由注意力、行为冲动性、由于缺乏计划导致的 冲动性等而产生的三个冲动性分量表，Barratt冲动性量表（ImpulsivityScale)能够评 估人具有的冲动性特性（JClinPsychol1995 ;51:768 - 74)。
[0006] 具有冲动症状的精神疾病的实例包括精神分裂症、重症抑郁症、双相型障碍、注意 缺陷多动障碍（AD/HD)、孤独症、反社会人格障碍、边缘型人格障碍、药物滥用/依赖症等。
[0007] 虽然许多精神分裂症患者不表现出暴力行为，但是一部分患者表现出持续的攻击 性行为，并且有时妨碍施药或使护理者有负担。1973-2006年在瑞典进行的纵向流行病学研 宄中，5. 3%的人群牵涉暴力犯罪；而13. 2%的精神分裂症患者牵涉暴力犯罪（JAM2009; 301:2016 - 23)。精神分裂患者中的暴力行为的起因具有不一致性，其被认为来源于i)阳 性症状，例如幻觉-妄想等，ii)冲动性，iii)并发性精神变态（IntJClinPract2008; 62:1237 - 45) 〇
[0008] Citrome等人使用氯氮平、奥氮平、利培酮和氟哌啶醇通过前瞻性随机双盲试验 (prospectiverandomizeddouble-blindtrial)研宄了现有抗精神病药物对精神分裂症 患者的攻击性抑制作用（PsychiatricServices2001;52:1510-14)。为了进行评估，使 用PANSS(阳性和阴性症状量表，PositiveandNegativeSymptomScale)的阳性量表之 一，敌意。氯氮平仅在统计学上显著地减弱敌意，并且，另一方面，利培酮和氟哌啶醇加重敌 意。奥氮平仅显示极小的改善作用。因为氯氮平对精神分裂症患者的敌意显示一定程度的 作用，所以推荐显示暴力行为的精神分裂症患者服用它。但是，氯氮平是一种具有极强效力 的抗精神病药物，并且其作用可以是通过改善上述i)阳性症状抑制暴力行为。尚未证实是 否能够抑制源于ii)冲动性的暴力行为。此外，因为氯氮平导致严重的副作用，如粒细胞缺 乏症等，所以限制了能够使用该药物的医疗机构和患者。
[0009] 有超过100份与精神分裂症发作相关的基因的报告，这些报告基于系谱分析、基 因多态性的分析等。其中，在苏格兰的精神分裂症大家族中发现的具有1号染色体和11号 染色体的相互易位的精神分裂症断裂I(Disrupted-In-Schizophrenia1，Disci)基因作 为导致精神分裂症的易感因素已经引起注意。具有DisciL100P位点突变的小鼠显示精神 分裂症样异常行为，并且如氯氮平和氟哌啶醇的抗精神病药物减少了所述精神分裂症样行 为。此外，脑容量的降低和生物化学分析已显示它作为精神分裂症样模型的用处（Neuron 54(3) :387-402, 2007) 〇
[0010] 重症抑郁症与自杀倾向密切相关，并且冲动症状被认为是其重要的预测因 子（AmJPsychiatry1999;156:181 - 89)。患有重症抑郁症的患者比健康人更冲 动（AmJPsychiatry2005;162:1680 - 7)，并且更易于有自杀企图和自杀行为（Prog NeuropsychopharmacolBiolPsychiatry2003 ;27:829-33,EpidemiolPsichiatrSoc 2009;18:172-8)。用作抗抑郁剂的选择性血清素再摄取抑制剂（selectiveserotonin re-uptakeinhibitor，SSRI)与自杀风险增加的关系被指出，并且美国食品与药物管理 局（FDA)在2004年警告服用抗抑郁剂可引起可能导致自杀的活化综合征（activation syndrome，AS)。Harada等人对开具抗抑郁剂处方的门诊病人中出现AS进行3个月的追溯 调查，并发现他们中的4.3%表现出AS(D印ressAnxiety2008;25:1014-9)。因此，当在临 床情况下服用抗抑郁剂之后出现AS时，难以判断是否为抗抑郁剂的副作用或现有疾病的 恶化，并且医生通常难以判断是否继续服用抗抑郁剂。因此，需要为具有高冲动症状的重症 抑郁症患者建立适当的疗法。
[0011] 关于双相型障碍中的暴力行为，Barlow等人已经发布了报告（AustNZJ Psychiatry2000 ;34:967-74)。对1269名患有精神疾病的住院患者超过18个月的研宄显 示躁狂状态下的双相型障碍患者表现出最高比值比（oddsratio)的暴力行为。此外，大多 数暴力行为被认为是显然由冲动性造成的，并且许多暴力行为随躁狂发作出现。
[0012] 临床上，开具情绪稳定剂和抗精神病药物的处方用于躁狂发作的治疗。虽然 所述处方的有效性已由荟萃分析（meta-analysis)报告（ArchGenPsychiatry2007 ; 64:442_55，ActaPsychiatrScand2007;115:12-20)，但是目前还不存在研宄所述暴力行 为的试验。
[0013] 酒精依赖症和药物依赖症是与酒精和药物相关的满足一些诊断标准（例如抵抗、 渴望、戒断症状等）的精神疾病。众所周知，依赖症患者采取冲动行为。他们不但不能抑制 酒精和药物的摄入行为，而且他们采取快速行为来满足即刻所需，尽管其在未来能够引起 不良结果。如此，患者通常会犯罪，如暴力行为等。据说该冲动行为与额叶前皮质障碍相关 (PharmacolBiochemBehav2009;93:237-47)。为了治疗酒精依赖症，开具阿片类拮抗剂 (如纳曲酮和纳美芬）处方来抑制冲动饮酒并帮助控制酒精摄入。但是，其治疗效果不足， 并且需要建立提供更高治疗效果的药剂和治疗方法。
[0014] 神经变性疾病的实例包括痴呆[阿尔茨海默型痴呆（Alzheimer-typedementia， AD)、路易体痴呆（dementiawithLewybodies)、帕金森型痴呆（Parkinson'stype dementia)、额颞叶痴呆（frontotemporaldementia)、脑血管性痴呆（cerebrovascular dementia)、亨廷顿病（Huntington'sdisease)]、多发性硬化等。
[0015] 神经变性疾病中的行为和精神症状的实例包括痴呆等的行为和精神症状。
[0016] 痴呆被分为主要显示认知损伤（如记忆力、定向、识别力等）的"核心症状"，以 及为与"核心症状"相关联的精神症状和冲动症状的"彳丁为和精神症状"。精神症状包括抑 郁、焦虑、幻觉、妄想、睡眠障碍等，并且冲动症状包括暴力、暴力语言、精神恍惚、拒绝、不洁 行为等。在1995年美国举办的国际老年精神病学学会（InternationalPsychogeriatric Association)中，这些行为障碍被定义为"在痴呆患者中频繁发生的障碍知觉、思想内 容、情绪或行为的症状"，并且此后被称为BPSD(痴呆的行为和精神症状（Behavioraland PsychologicalSymptomsofDementia))〇
[0017] 根据流行病学研宄，80%的在家痴呆患者表现出行为异常，S卩，BPSD，并且当痴呆 从轻微程度发展到中等程度时更经常出现BPSD。因为家庭护理逐渐变得困难，患者和护理 者的QOL(生活质量）显著降低。相对轻微的BPSD有时能够通过"非药物疗法"处理，其包 括适当地改善生活环境和护理。但是，当程度为中等以上并且各种问题已经出现（如，不但 患者而且护理者的压力增加等）时，在许多情况下都需要药物治疗。
[0018] 关于阿尔茨海默病，其为一种典型的神经变性疾病，有一份多奈哌齐对激 动（其为行为和精神症状中的一种）的12周的治疗效果的研宄报告（NEnglJMed 2007, 357:1382-13