制备艾美拉唑非盐形式的新方法

专利名称：制备艾美拉唑非盐形式的新方法
技术领域：
本发明涉及制备艾美拉唑非盐形式的新方法。另外，本发明还涉及 用所述方法制备的新的晶体变型，该新型晶体变型在治疗胃肠障碍方面 的应用，以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
在EP5129中描述了奥类拉唑，即，化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，及其治疗上可接 受的盐。奥美拉唑是一种亚砜和手性化合物，其中硫原子是立体异构源中 心。因此，奥美拉唑是其两种单个对映体(奥美4立唑的R和S对映异构 体)的外消旋混合物，其中后者通称艾美拉唑。艾美拉唑(耐信， Nexium )是新 一代的质子泵抑制剂，其中的活性药物成分是艾美拉唑 镁盐。艾美拉唑钠盐有市售商品用于静脉内给药。耐信在治疗GERD方 面显示出比以前的药物疗法有改进。奥美拉唑的对映异构体的绝对构型已经通过对于其非盐形式的(+ ) 对映体的N-烷基化衍生物的X射线研究得到确定。发现非盐形式的(+ ) 对映体和非盐形式的(-)对映体分别具有R和S构型。在WO 94/27988 中描述了对于每种对映体的旋光测定的条件。WO 94/27988中还公开了奥美拉唑的单个对映体的某些盐及其制备 方法。这些化合物的药动力学和代谢性质改善，这将会改善治疗状况， 例如个体间的差异度较d、。WO 96/02535 7>开了 一种制备奥美4立唑单一对映体及其盐的方法。 WO 98/28299 ^开了非盐形式的固态艾美4立唑，它是由相应的钠盐通过从有机溶剂中结晶(A型)或从水/丙酮混合物中反应晶化(B型)制备的。B型据说是一种结晶度较差的晶型。WO 04/076440 (Ranbaxy)公开了艾美4i唑非盐形式的两种多晶型物，称作i型和n型。CN 1467207A (中国科学院成都有机化学研究所)公开了一种制备 光学纯的固态中性S-(-)-和R- ( + )-奥美拉唑的方法。附图简述

图1是艾美拉唑非盐变型B的X射线粉末衍射图。图2是艾美拉唑非盐变型C的X射线粉末衍射图。 图3是艾美拉唑非盐变型E的X射线粉末衍射图。 图4是艾美拉唑非盐变型G的X射线粉末衍射图。 发明内容奥美拉唑的S-对映体(艾美拉唑)的各种盐，例如钠盐、钾盐和镁 盐，可以结晶成许多种稳定的晶体变型。另外，奥美拉唑(非盐形式) 是晶态的，存在几种稳定的晶体变型，但艾美拉唑的非盐形式的晶化要 困难得多。最初认为非盐形式的艾美拉唑不可能晶化，但最终发现了许 多种晶体变型。先前方法的一个共同问题是它们难以控制，而且在开始 晶化前常常会先形成无定形的团块。本发明是一种改进的制备非盐形式 艾美拉唑的方法，它克服了先前方法的缺陷。本发明改进了结晶方法， 与先前方法相比，还提高了艾美拉唑非盐变型B的结晶度。这些改进是 通过在结晶期间在基本上水基的艾美拉唑非盐形式的溶液中存在另一 种碱而实现的。已经出乎意料地发现，在利用该改进方法于基本上水基 的介质中制备非盐形式的艾美拉唑期间，形成了多种新颖的晶体变型。 这些新颖的晶体变型中有一些是稳定的，因此可以分离、干燥和表征。 另一些则寿命短得无法鉴定，还有一些只是在潮和湿的状态才是晶体， 在干燥时则转化成各种无定形形式，因此难以鉴定。另外，还令人惊奇 地发现，利用本发明的改进方法，可以制得结晶度改进(更高)的一些 先前已知的晶体变型。如果是在低于环境温度的温度下进行，本发明方 法还可以形成其它的新的晶体变型。在干燥期间，所有这些变型可能经 历许多种晶体含量较少的其它形式。本发明的方法使得有可能利用这些新的晶体变型及其性质，例如，力和效率。本发明方法是优越的，因为它能够以高产率和高质量，从相应的碱 加成盐，例如钾盐，直接制备艾美拉唑非盐形式。其它的优点是高再现 性，良好的加工能力包括安全性，在环境友好的溶剂例如水中进行。本发明的方法表明，可以在基本上水基的体系中,人相应的石成加成 盐，例如钾盐，以可控的方式结晶出艾美拉唑非盐形式。这是通过向艾美拉唑碱加成盐(例如钾盐)的基本上水基的溶液，于另 一种碱存在下， 慢慢加入酸而完成的。酸的加入速度应当控制，最好是慢速加入，并且 向体系中加入另一种碱，例如胺，这样容易控制结晶速度。因此，本发 明方法有效地控制了 pH变化的速度，即过饱和率，这直接表现为该方法产物的改善。本发明方法包括以下步骤1) 将艾美拉唑的碱加成盐溶在含至少一种胺B1的水中；2) 加入至少一种酸HA^3) 使艾美拉唑非盐形式结晶，分离形成的晶体。 在本发明的一项实施方案中，胺B1是一种有机胺或氨。 在本发明的一项实施方案中，酸HA!是一种有才几酸或无机酸。 在本发明的一项实施方案中，艾美拉唑的碱加成盐是艾美拉唑钾盐。该艾美拉唑钾盐可以/人相应的手性碌u化物新鲜制备，并大体上立即 采取以上定义的后继步骤。如果这样，艾美拉唑钾盐可以用先有技术中 所述的任何方法制备，然后溶在含胺B1的水中。在步骤2)中，对pH进行调节以例制备非盐形式的艾美拉唑。这 一pH调节步骤可以通过加入约少于1摩尔当量合适的酸HAi来进行， 优选0.2-0.8摩尔当量，更优选0.4-0.6摩尔当量(相对于艾美拉唑)。 酸HA!经常以水溶液形式加入。这种酸HAi的实例包括，但不限于，所有形成水溶性碱式盐的酸， 例如，柠檬酸、碳酸氬钠、碳酸、盐酸、二氧化碳和乙酸。在本发明的另一实施方案中，以上定义的步骤l)中使用艾美拉唑 钠盐。本发明的方法利用酸HA:的受控加入和胺B1的存在相结合。与先 有冲支术的方法相比，这改善了对中和过程的控制。另一种办法是，在没 有胺Bl存在下，向艾美拉唑的碱加成盐水溶液中极其緩慢地加HA^ 以制备本发明的新颖的晶体变型。但是，使用本发明的方法是有利的， 因为该方法更方便、实用并获得受控更好的晶化。本发明的方法使用稀 释较少的溶液，避免了最初的非盐形式艾美拉唑团块的形成，并可以较 快地加入HA!。总的结果是一种更快(耗时较少)、更可靠和可放大规 模的方法。E和G的X射线衍射图峰值的位置和强度有轻微影响。为了完全再现图 1-4的衍射图，仔细遵循实施例中的步骤很重要。与它的微小偏离可能 影响X-射线衍射图中峰的强度和位置。保留在所形成的非盐形式中的胺Bl的数量很小。在大多数情形该 数量少于50ppm,优选少于20ppm， 更优选少于10ppm。为避免含糊，应当清楚，在本说明书中， 一种方法的步骤或类似活 动由"此前定义的"或"以上定义的"限定，该步骤包括首次出现的和 最宽泛的定义，以及该步骤的其它所有定义。本说明书中使用的短语"大体上立即地，，应理解为后继步骤或行动 应在能避免活性化合物降解的时间内进行。因此，倘若釆取了避免活性 化合物降解的适当的保护措施，后继步骤可以在相当晚的时间进行。合适的胺B1的实例包括，但不限于，氨、三乙胺、甲胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、三曱胺、二乙胺和二曱胺。本发明的另一目的是提供艾美拉唑非盐形式的新的稳定的晶体变 型。艾美拉唑非盐形式可以存在不止一种晶体变型。这些晶体变型或晶 型以后称作艾美拉唑非盐变型B、 C、 E和G。符号B、 C、 E和G与晶 体变型被发明的时间顺序有关，与其热力学稳定性无关。本发明的一个方面是提供艾美拉唑非盐变型C。艾美拉唑非盐变型C的特征在于，它具有基本上如图2中所示的X 射线粉末衍射图。本发明的另一方面是提供艾美拉唑非盐变型E。艾美拉唑非盐变型E的特征在于，它具有基本上如图3所示的X射 线粉末衍射图。本发明的另一方面是提供艾美拉唑非盐变型G。艾美拉唑非盐变型G的特征在于，它具有基本上如图4所示的X 射线粉末衍射图。本发明的一个方面是提供改进形式的艾美拉唑非盐变型B。与先前 制品比较，这种改进形式具有更高的结晶度。提高的结晶度显示为X射 线粉末衍射图中信噪比提高。艾美拉唑非盐变型B的特征在于，它具有基本上如图1所示的X射 线粉末衍射图。为了保证制备出一种特定的晶体变型，而其它的晶体变型基本上不存在，优选利用种晶法进行结晶。这特别适用于实施例中所述的各个具 体的晶体变型。可以按照本发明得到的艾美拉唑非盐变型B、 C、 E和G基本上不 含非盐形式艾美拉唑的其它晶体和非晶形式。术语"基本上不含无盐形 式艾美拉唑的其它晶体和非晶形式"应当理解为所要的无盐形式艾美拉 唑晶型中所含的任何其它形式的艾美拉唑无盐形式少于15%,优选少于 10%，更优选少于5%。本发明的晶体变型是有效的胃酸分泌抑制剂，因此可用来作为抗溃 疡剂。更一般地说，它们可以用来预防和治疗哺乳动物，尤其是人的与 胃酸有关的病症，包括，例如，反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃 溃疡和十二指肠溃疡。另外，它们可以用来治疗需要胃酸抑制作用的其 它胃肠障碍，例如，在进行非甾体抗炎药(NSAID)治疗的患者、患有 非溃疡性消化不良的患者、患症状性胃食管反流病的患者和患有胃泌素 瘤的患者中的胃肠障碍。它们还可用于重症监护的患者，急性上胃肠道 出血的患者，术前和术后防止胃酸吸入，防止和治疗应激性溃疡和哮喘， 以及用于改善睡眠。另外，本发明的晶体变型可用于治疗牛皮癣以及治 疗螺杆菌感染和相关疾病。本发明的晶体变型还可用于治疗哺乳动物 (包括人)的炎性病症。可以采用合适的给药途径以便为患者提供有效剂量的非盐形式艾 美拉唑。例如，可以使用口服或肠道外(包括静脉内)制剂等。剂型包 括胶嚢剂、片剂、分散片剂、混悬剂、溶液剂等。还提供了 一种药物组合物，其中含有作为活性组分的本发明的晶体 变型，和与其结合的可药用的载体、稀释剂或赋形剂，以及任选的其它 活性药物组分。含其它治疗组分的组合物在治疗上面列出的病症方面特 别有价值。本发明还提供了各种晶体变型在制备用于所述病症的药物中 的应用，以及一种治疗与胃酸有关的病症的方法，该方法包括向患者所 述病症的患者施用治疗有效量的这类晶体变型。本发明的组合物包括适合口服或肠道外给药的组合物。这些组合物 可以方便地以单位剂型的形式提供，和用盖伦药学领域中已知的任何方 法制备。在本发明的实施中，最合适的给药途径和治疗剂量的大小将取决于 要治疗的疾病的本质及严重程度。剂量和用药频率还可根据个别患者的年龄、体重和响应而变。对于患佐-埃综合症的患者可能需要特殊要求， 例如需要比平均患者更高的剂量。儿童和肝病患者的剂量比平均值稍低 些较好。因此，在某些情形可能需要使用下述范围之外的剂量，例如， 长期治疗可能需要较低的剂量。这样的更高或更低的剂量是在本发明的范围之内。日剂量可以在5mg至300mg之间变化。一般来说，本发明化合物的合适的口服剂型可以包括5-300mg的总 曰剂量范围，单剂量一次给药或等分剂量给药。优选的剂量范围是从 10mg到80mg。本发明化合物可以按照常规技术作为活性组分与药物载体结合成 紧密混合物，例如WO 96/01623和EP 0247 983中描述的口服制剂，上 述专利的公开内容全文包括在这里作为参考。也可以使用含本发明化合物和其它活性成分的组合制剂。这些活性 组分的实例包括，但不限于，抗菌化合物、非甾类抗炎药、抗酸药、藻 酸盐和胃肠道蠕动促进剂。本发明化合物在配制成合适的药物制剂之前，可以作进一步加工。 例如，晶体变型可以被研磨或粉石争成更小的颗粒。为避免含糊，"治疗"包括病症的治疗性治疗以及预防。在要用X射线粉末衍射法鉴定的样品中，其它物质例如药物赋形剂 的存在会掩盖上述被鉴定的任何晶体变型中的一些小峰。只靠这一事实 当然不能表明样品中不存在该晶体变型。在这样的情形无须适当地小 心，而且X射线粉末衍射图语中基本上所有主峰的存在足以表征该晶体 变型。因此优选在外加物质不存在下分析本发明的晶体类型。喇曼光谱法是可以用来表征本发明的晶体变型的另 一种方法。喇曼 光语法还是一种可以用来检测与药物赋形剂混合的本发明晶体变型存 在的技术。本发明用以下实施例示例il明，但绝不是对发明的限制。实施例一般步骤X射线4分末书f射分析(XRPD)在4安照例如下述文献中所述的标准 方法制备的样品上进行Giacovazzo， C. et al (1995)， Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R.和Snyder, R. L. (1996)， introduction to X-Ray Powder DiffraGtometry， John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London;或Klug， H. P, & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures' John Wiley and Sons, New York 。X射线衍射分析用 一台philips X， pert MPD从1到40° 2e进行16分钟。 样品在不加内标的情况下进行分析，因为内标的加入可能影响制样消耗 的时间，从而影响X射线衍射图中峰的位置和强度。测得的峰值已根据 先前的经验作了校正(-0.05°20)。随后计算成d值。 XRPD距离值可以在小数点最后 一位有土2的变化。 下面的大部分实施例是在5-10g规模上进行，相当于50-100ml溶液。 实验在常规的圆底烧瓶中或在与加热/冷却浴配套的小型夹套反应器中 进行。用不锈钢、玻璃或聚四氟乙烯叶轮进行混合。使用能以恒速加料 的Dosimat活塞泵实现中和用酸的受控加入。实施例用的起始物是艾美 拉唑钾盐(分析值83.9%,其中余下的16.1%是甲醇)。将该起始物溶 于水，然后加入少量胺。向该溶液中加酸以^更将pH /人起始值约11-13 减小到约8-9。应避免pH值低于8。令溶液结晶，将浆体过滤，用水洗。 将样品真空干燥，在大数情形采用环境温度以避免降解。延长干燥时间一般会产生无定形物。 实施例1.1艾美拉唑非盐变型B的制备将艾美拉唑钾盐(7.9g)在室温下溶于纯化水(65ml)中，加入氨 水(3.9ml, 25% )。然后慢慢加入6.0ml乙酸水溶液(20% ) ( 0.0365m1/ 分)。将该浆体老化l小时，然后再加入乙酸(2.2ml, 0.0365ml/分)。 将浆体放置过夜，然后过滤，加80ml水稀释该浆体，过其过滤，用水 (4x30ml)洗，在2CTC真空干燥过夜。实施例1.2艾美拉唑非盐变型C的制备将艾美拉唑钾盐(7.84g)在室温下溶于纯化水(65ml)中，加入氨水(3.9ml， 25%)。将该溶液冷却至10。C,慢慢加入乙酸水溶液(25%, 6.56ml) ( 0.0365ml/分)。当已加入0.6ml酸时加入种晶以引发结晶。 将该物质在l(TC下结晶2小时，然后将浆体过滤，用水(3x20ml)洗， 空气中干燥。XRPD分析显示为称作变型C的新晶型。
实施例1.3
艾美拉唑非盐变型E的制备
将艾美拉唑钾盐(5.98g)在室温下溶于纯化水(50ml)中，加入氨 水(3ml， 25%)。向此溶液中加入乙酸水溶液(25%, 2.5ml)。加入 种晶以引发结晶。将溶液加热至30。C, 30分钟后再加入乙酸(l.Oml)。 开始结晶并形成较大的团块，它逐渐转化成白色浆体。3小时后再加乙 酸(1.5ml),形成的浆体放置过夜。然后滤出晶体，用'水洗，在20°C 真空干燥。
实施例1.4
艾美拉唑非盐变型E的制备
将艾美拉唑钾盐(7.9g)在室温下溶于纯化水(65ml)中，加入乙 醇胺(3.9ml)。向溶液中慢慢加入(0.0365ml/分)乙酸水溶液(20%， 8.5ml)。加入种晶以引发结晶。然后将2.5ml乙酸水溶液(20%)分四 份，每30分钟加一份。最后，将该浆体老化过夜，随后过滤，用水(3x30ml) 洗，在25。C真空干燥过夜。产物(5.5g)为白色晶态粉末。
实施例1.5
艾美拉唑非盐变型G的制备
将艾美拉唑钾盐(7.89g)在室温下溶于纯化过的水(65ml)中，加 入氨水(3.9ml, 25%)。向该溶液中慢慢加入(0.0365ml/分)乙酸水溶 液(25%, 8.2ml)。加入种晶以引发结晶。令该物质结晶3天，然后将 浆体过滤，用水(2x30ml)洗，在25。C真空干燥。XRPD分析显示出一 种称为变型G的新晶型。
实施例1.6
艾美拉唑非盐变型G的制备将艾美拉唑钾盐(7.9g)在室温下溶于纯化水(35ml)中。将二乙 醇胺(4.14g)与30ml水混合，加到艾美拉唑钾盐溶液中。向该溶液中 以0.1ml/分的速度加入乙酸水溶液(20%, 0.88ml)。加入种晶以引发 结晶。随后慢慢加入(0.0365ml/分)7.32ml乙酸水溶液(20%, 7.32ml)。 将该浆体老化过夜，然后加入0.5ml乙酸(20%, O.lml/分)，接着加 30ml水，最后加入1.5ml乙酸水溶液(20%, O.lml/分)。将该浆体过 滤，用水(4x30ml)洗，在25。C下真空干燥过夜，得到6.1g变型体G。
实施例1.7
艾美拉唑非盐变型B的制备
将艾美拉唑钾盐(5.95g)在室温下溶于纯化水(50ml)中，加入曱 胺乙醇溶液(33%, 5ml )。向该溶液中加入乙酸水溶液(25%， 4.94ml)。 几分钟后，开始加入4.8ml乙酸(25%),该酸在20分钟内分批加入。 结晶自发地开始，但形成团块。将温度在IO分钟内升高至30°C,然后 快速冷却至10。C,最后再加热至25。C。在25。C下4小时后，形成了更 多的晶体，团块逐渐转变成浆体，将其放置过夜。然后滤出晶体，用水 洗，在2(TC真空干燥。
权利要求
1.一种制备艾美拉唑非盐形式的方法，基本上包括以下步骤(1)将艾美拉唑的一种碱加成盐溶在含有至少一种胺B1的水中；(2)加入至少一种酸HA1；(3)使艾美拉唑非盐形式结晶，并分离出所形成的晶体。
2. 根据权利要求l的方法，其中碱加成盐是钾或钠盐。
3. 根据权利要求l的方法，其中胺B1是一种有机胺或氨。
4. 根据权利要求l的方法，其中B1是氨、三乙胺、甲胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、二乙胺或二甲胺。
5. 根据权利要求l的方法，其中酸HAi是一种有机酸或无机酸。
6. 根据权利要求l的方法，其中HA,是柠檬酸、碳酸氲钠、碳酸、 盐酸或乙酸。
7. 根据权利要求1的方法，其中步骤(2)后的pH约为8-9。
8. 根据权利要求l的方法，其中步骤(2)中加入的酸HA!的数量 为约0.2-0.8摩尔当量。
9. 才艮据—又利要求1的方法，其中酸是以水溶液的形式加入。
10. 根据权利要求1的方法，该方法在环境温度下进行。
11. 根据权利要求1的方法，该方法在约l(TC下进行。
12. 艾美拉唑非盐变型B,其基本上如图1中定义。
13. 艾美拉唑非盐变型C,其基本上如图2中定义。
14. 艾美拉唑非盐变型E,其基本上如图3中定义。
15. 艾美拉唑非盐变型G,其基本上如图4中定义。
16. —种药物制剂，其中含有一种如权利要求12至15中任一项定 义的艾美拉唑非盐变型和与其混合的至少 一 种可药用赋形剂。
17. —种治疗方法，包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的、权 利要求12-15中任一项中定义的艾美拉唑非盐变型。
全文摘要
本发明涉及用于制备艾美拉唑非盐形式的新晶体变型的一种新方法。另外，本发明还涉及所述的新晶体变型在治疗胃肠障碍方面的应用，含有它们的药物组合物，以及该晶体变型本身。
文档编号A61P1/04GK101321746SQ200680045607
公开日2008年12月10日 申请日期2006年12月4日 优先权日2005年12月5日
发明者M·博林, P·林德伯格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司