专利名称：：具有适口味道的去铁酮液体配制品的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于口服给药的新颖的味道掩盖的液体去铁酮组合物。
背景技术：
：口服给予的药物是以多种剂型向患者提供的，这些剂型包括固体形式(如胶囊、胶囊形片剂、或片剂)和液体形式(如溶液、糖浆、乳液、或悬浮液)。以固体剂型给予的药物活性剂通常是旨在整体吞咽的。当配制口服固体剂型时，药物的不愉悦的味道通常不是所关心的，这是因为用一种外部包衣可以容易地将药物的味道掩盖。儿童、年长的人、以及许多其他人(包括残疾人或丧失劳动能力的患者)吞咽片剂或胶囊往往有困难。在这些情形下，希望以一种可咀嚼的固体形式或一种液体形式提供药物。对于许多患者(包括小儿患者和老年患者)，一种液体口服剂型是优于一种可咀嚼的剂型的。对于此类患者，一种液体剂型是特别优选的，这是由于它可以易于吞咽。另外，如果剂型是容易摄入的，患者可能更倾向于遵从它们的药物说明，特别是对于以大剂量给药的一次要求多片的产品。为小儿患者和老年患者的使用而配制的一些液体药物组合物经常是通过将一种片剂剂型研磨成一种粉末并且将该粉末与一种稀释剂进行混合来制备的。这样的一种配制品可以引起一些药物保持未溶解，由此影响了组合物中的药物的治疗剂量。此外，该粉末露出了不愉悦味道的药物活性剂，这可以导致缺乏顺从性(由于这种不可接受的味道)。可以容易地理解此类组合物是不切实际的并且可以导致用药的剂量不足或不良的顺从性。当给予一种液体剂型时，与液体药物剂型(例如溶液(包括糖浆或悬浮液))相关的一个常见的配制问题是掩盖一种药物活性剂通常可能显示的不愉悦的味道。多种活性成分(如抗生素)具有一种强烈的、不愉悦的并且苦的味道。如在MerckIndex中所讨论的，去铁酮特别地具有一种极苦的味道。以前为了提供可接受的并且适口的液体去铁酮配制品的尝试是不成功的。英国伦敦的Pfertec公司以前已经制备了一种不曾被批准的液体去铁酮配制品，但是它作为一种研究药物仅对医师(在基于指定患者的患者中使用)而销售。该味道是不能忍受地不愉悦的。没有披露Pfertec液体去铁酮组合物的细节，但是由本申请人进行的味道比较揭示出它们未能产生一种适口的产品用于商业目的。现有技术已经展示了一种或不同调味方法的组合的广泛使用以掩盖药物的苦味。例如，可以选择一种补充制剂味道的调味剂，或可以使用一种具有比药物更久的强度和更强的味道的调味剂。高水平的甜味剂经常用于用甜味压倒苦味。还可以通过薄荷醇或薄荷香料使甜味味蕾麻醉。在掩盖一种苦味药物的味道中，这些方法总体上不是非常有效的，并且与一种药物起作用的一种调味体系往往不能应用于另一种药物。现有技术还表明，可以通过增加液体制剂的粘度来实现味道掩盖。在专利文献中存在用于味道掩盖的粘度改性剂的的不同组合。例如，美国专利号5,616,621通过用聚乙二醇与羧甲基纤维素钠的组合来增加粘度提供了所谓的味道掩盖的液体制剂；并且美国专利号5,658,919披露了所谓的味道掩盖的一种扑热息痛悬浮液，该悬浮液使用一种悬浮体系，其组成为黄原胶和多种纤维素聚合物的一种混合物。粘度上的增加假定为限制药物与舌的接触，推测通过减缓唾液的水吸收到粘稠液体药物中，这可以导致味道不愉悦的所摄入的药物的稀释和溶解。这种方法在降低苦味上仅仅是适度成功的，尤其在高的药物负载中。虽然苦味在开始时降低了，在吞咽后，由于浓的制剂更难以冲下，从而在吞咽后在口腔中留下一些残余的粘稠液体药物，更苦的回味变得突出。随着水的进入，由于粘度的降低以及残余的液体药物的稀释以及药物在口腔中的后续溶解，这种苦的回味更加突出。已经进行了若干其他方法以着手解决处于一种液体形式的一种药物的不愉悦味道。美国专利号5,730,997展示了一种高渗液体的用途，使用一种糖类衍生物以及麦芽糖浆，用于味道掩盖。美国专利号5,154,926要求了，通过使用一种溶于水的大分子与一种多元醇和/或一种MW300-400的多元醇的聚合物降低扑热息痛糖浆的苦味。美国专利号5,763,449和5,962,461传授了聚维酮、C3-C6多元醇与甘草酸铵的组合用于味道掩盖的用途。欧洲申请号1025858A1披露了，通过将丙二醇与聚维酮和/或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物进行组合来减轻碱性药物的苦味。在研制对于一种液体去铁酮产品的一种适口配制品的情况下，使用了若干方法，而没有成功，导致一种产品不比Pfertec产品更加适口。因此，采取了一系列反复的步骤以克服在研制具有适口味道的去铁酮的一种液体配制品中经历的困难。因此本发明的一个主要方面提供了使用一种掩味组合物(确切地针对由去铁酮产生的不愉悦的味道)的一种适口的液体去铁酮配制品。本发明的再一个目的是提供一种味道掩盖的液体去铁酮配制品，其中该掩味组合物包括一个掩味有效量的三氯蔗糖以及任选地至少一种调味剂。当参阅以下本发明的概述以及在此包含的优选实施方案的详细说明时，本发明的另外的以及其他的目的对于本领域的一名普通技术人员将变得清楚。发明概述本发明包括一种适口的液体去铁酮配制品，实质上掩盖了非常苦的以及另外的不愉悦的味道的药物去铁酮。本发明提供了一种新颖的调味的并且味道掩盖的适口的去铁酮配制品。根据本发明的一个主要方面，在此提供了一种口服药物液体配制品，包括去铁酮以及一种掩味组合物，所述掩味组合物包括一个有效量的一种增甜剂(如三氯蔗糖)每升液体组合物，一个有效量的一种增稠和悬浮助剂(例如羟乙基纤维素)每升液体组合物，一个有效量的一种湿润剂(如甘油)每升液体组合物，以及一个有效量的至少一种调味剂每升液体组合物，其中所述味道掩盖的药物配制品的一种最终形式具有一种实质上无苦味的适口的味道。在本发明的另一个方面，在此提供了一种味道掩盖的适口的液体去铁酮配制品，其中该掩味配制品进一步包括一个掩味有效量的一种人造增甜剂以及至少一种调味剂。优选地，该调味剂是选自下组，其组成为天然香料类、天然水果香料类、人造香料类、人造水果香料类、薄荷、薄荷油类、以及它们的混合物。例如仅仅(而没有限制香料掺入到该配制品中)该调味剂可以选自樱桃、葡萄、草莓、血橙、甜瓜、香蕉以及柑橘香草。在一个实施方案中，该组合物包括一种以上调味剂。优选地，该增甜剂是三氯蔗糖。更优选地，三氯蔗糖存在的量是从大约5克至大约30克每升该组合物。在另一个实施方案中，该配制品进一步包括甘油。优选地，甘油的量是从大约100克至大约900克每升该组合物。在又一个实施方案中，该配制品进一步包括羟乙基纤维素。优选地，羟乙基纤维素的量是从大约0.5克至大约3克每升该组合物。优选地，所述液体药物配制品具有的pH为从大约2.5至大约5。在一个实施方案中，去铁酮是以大约20克至大约200克每升该组合物存在的。在另一个实施方案中，该配制品进一步包括浓盐酸以优选地调节它的pH，并且优选地在2.5至5.0的范围内。该甜味剂可以选自下组，其组成为一种高强度人造增甜剂，如阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精，等等。优选地，所述甜味剂是以大约0.1至大约3重量百分数而存在的。更优选地，去铁酮存在的量是大约50克至大约200克每升该组合物。根据本发明的又一个方面，在此提供了一种适口的液体药物配制品，包括大约50-200克去铁酮每升该配制品、大约15克三氯蔗糖每升该配制品、大约500克甘油每升该配制品、大约1克羟乙基纤维素每升该配制品、大约59克浓盐酸每升该配制品、大约0.40克FD&CYellowNo.6每升该配制品、大约2克人造樱桃香料每升该配制品、大约0.10克薄荷油每升该配制品、以及足量的净化水以产生1升该配制品。在另一个实施方案中，所述配制品可以用于心脏、线粒体(mitrochondria)或包括脑的中枢神经系统的铁超负荷的病症中。发明详细说明可以用于本发明的人造增甜剂包括但不局限于阿斯巴甜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖或它们的混合物。一种人造增甜剂的一个掩味有效量是这样的一个量，由此去铁酮的苦味被掩盖并且该液体药物配制品是适口的。阿斯巴甜用作一种餐桌(table-top)增甜剂并且在饮料和食品产品以及药物和维生素制剂中用以提高调味体系并且掩盖一些不愉悦的味道特征。比较地，阿斯巴甜具有的甜度是蔗糖甜度的大约180-200倍。阿斯巴甜的掩味有效量具有的范围是从大约Mi至大约40克每lOOmL。糖精用于提高调味体系并且用于掩盖一些不愉悦的味道特征，并且具有的甜度是蔗糖甜度的大约500倍。糖精的掩味有效量具有的范围是从大约0.1至大约1克每IOOmLo糖精钠比糖精是相当地更溶于水的，在药物配制品中更频繁地使用并且具有的甜度是蔗糖甜度的大约300倍。糖精钠的掩味有效量具有的范围是从大约0.06至大约5克每lOOmL。三氯蔗糖被表征为一种强烈甜味的、三氯化的碳水化合物，结构上类似于蔗糖，具有的甜度是蔗糖甜度的大约600倍。还发现人造甜味剂的混合物，例如10份比1份的比例，具有协同的增甜特性并且对于一些产品改进了味道特征。掩味配制品的一个优选实施方案包括一个掩味有效量的人造增甜剂三氯蔗糖。所使用的三氯蔗糖的量掩盖了去铁酮的苦味。优选地，三氯蔗糖的掩味有效量具有的范围是从大约0.05至大约2.5克每IOOmL0更优选地，三氯蔗糖的掩味有效量具有的范围是从大约0.5至大约3克每IOOmL0甚至更优选地，三氯蔗糖的掩味有效量是大约1克每lOOmL。所使用的调味剂具有的类型和量对于提高一种特定液体药物配制品(对于预期的消费者)的适口性是所希望的。可以用于本发明的调味剂包括但不局限于天然香料类、天然水果香料类、人造香料类、人造水果香料类、香味增强剂或它们的混合物。天然香料、人造香料或它们的混合物包括但不局限于薄荷(如胡椒薄荷或绿薄荷)、以及薄荷醇。天然水果香料、人造水果香料或它们的混合物包括但不局限于樱桃。例如仅仅(而没有限制香料掺入到该配制品中)该调味剂可以选自樱桃、葡萄、草莓、血橙、甜瓜、香蕉以及柑橘香草。虽然调味剂总体上是作为掩味组合物的一种次要组分以向该液体药物配制品提供一种适口香味的有效量而提供的，优选加入至少一种调味剂，更优选可以使用一种以上调味剂。掩味组合物的另一个实施方案进一步包括一个掩味有效量的一种人造增甜剂、至少一种调味剂、一种任选的甜味剂以及一种任选的脱苦剂或它们的混合物。一种pH稳定剂如盐酸可以被任选地加入到本发明的味道掩盖的液体药物组合物中以稳定pH并且防止微生物生长。盐酸是有利地加入的，因为更低的pH会防止微生物生长并且增加产品的稳定性。还可以掺入着色剂以向味道掩盖的液体药物配制品提供一种吸引人的颜色。合适的着色剂对于本领域的普通技术人员是已知的，并且被相关的政府监管部门认为对于人类消费是安全的那些，并且它们避免了与其他成分的化学不相容性。为了进一步展示本发明以及它的优点，给出了以下具体实例，应理解这些实例仅旨在说明，而没有用作对本发明范围的限制。配制品选择的配方研制原理研制了一种去铁酮口服溶液以协助活性成分向患有全身超铁负荷的患者的给药，这些患者如患有输血依赖性地中海贫血的那些或患有其他障碍可能要求一种口服铁螯合剂的那些，如某些神经退行性疾病，他们也具有吞咽片剂的困难，特别是当一次要求几片时。去铁酮口服溶液首先是对于在15名健康的受试者中、在禁食和进食条件下去铁酮片剂与去铁酮溶液相比的一个I期、开放标记的、单一剂量的、三交叉的相对生物利用率研究而研制的。在该研究中，将三个500mg的去铁酮片剂的生物利用率与1500mg剂量的去铁酮口服溶液的生物利用率进行比较。初始研制的去铁酮口服溶液配制品包含去铁酮、盐酸、甘油、糖精钠、薄荷油、苦味阻滞剂型香料以及净化水。然后向该配制品中加入羟乙基纤维素(类型H)以增加粘度，允许容易配药。在该研究中使用此配制品。随后，将口服溶液配制品中使用的糖精钠以及苦味阻滞剂型香料用三氯蔗糖以及人造樱桃香料代替。这帮助了改善产品味道。将一种着色剂FD&CYellowNo.6加入到最终配制品中以改善产品的外观。将甘油的水平稍微降低。改进的配制品被用于制造对于在42名健康受试者中在禁食条件下去铁酮口服溶液和去铁酮片剂的一个I期的、随机的、开放标记的、比较的、双交叉的生物利用率研究的临床批量。改进的配制品还用于制造稳定性批量并且对于未来商业生产是推荐的。表1去铁酮口服溶液配制品的比较性说明成分以及质量标准组合物(g/L)Fl(初始研制的配制品)F2F3(对于商业生产所推荐的)去铁酮100.00100.00100.00盐酸NF/EP50.050.059.0甘油EP250.00600.00500.00羟乙基纤维素类型H未使用1.001.00糖精钠USP3.003.00未使用薄荷油0.1000.100.10苦味阻滞剂型香料2.002.00未使用三氯蔗糖NF未使用未使用15.0人造樱桃香料未使用未使用2.00FD&CYellowNo.6未使用未使用0.40净化水USPq.s.至办匕大'J、q.s.至批大小q.s.至4比大小在禁食条件下进行去铁酮口服溶液以及Ferriprox(去铁酮)片剂的一个I期的、随机的、开放标记的、比较的、双交叉的生物利用率研究，结果如下。有待推向市场的配制品用于制造用于研究的临床批量。在研究中测试了去铁酮口服溶液和Ferriprox(去铁酮)片剂以确定口服溶液对片剂在健康受试者中在禁食条件下的生物等效性。发现两种配制品是生物等效的。在制备一种适口的配制品中，确定了这只能通过经验性研究来实现。因此进行了一系列研究，这些研究导致确立了一种优选的配制品用于治疗患有地中海贫血的患者。以下描述了这些研究中最突出部分。随后，研制了一种使用一个更低浓度和一个不同颜色的配制品以治疗患有与铁相关的神经退行性疾病的患者，这也被认为是在此所述的本发明的一部分。为了确定一种可以临床上使用的配制品，使用一系列增甜剂以及盖一种苦的去铁酮口服溶液的味道的物质进行了一系列实验。味道测试为了决定最合适的味道和香味，对7个志愿者的一个组进行了一系列实验，他们不知道关于不同配制品的构成。测试#1使用不同的人造香料制备了六种不同的去铁酮口服溶液配制品；1.樱桃，2.柠檬-青柠，3.葡萄，4.草莓，5.血橙以及6.柑橘香草，同时保持所有其他赋形剂与所提出的最初配制品的实质上相同。1.将这些样品随机化并指定样品编码1-6。2.对于每个样品使用分别的塑料匙。3.提供了一个样品测试的随机化的并且个性化的列表。4.提供了对于香味和味道可耐受性评级的一个评分表。5.在各个测试后，提供水用于冲洗，并且将洗涤物吐出到一个容器中。6.按照个性化列表，参与者品尝并且吞咽了每一配制品的一个样品。7.对于各个受试者，测试顺序是不同的，从而将次序对结果的影响降到最低。8在每次品尝后，参与者利用一个1-10的等级(1是最小接受值并且10是最可接受的)评价了他们选择的产品。测试#2樱桃是所选择的香料。然而，需要进一步改进该配制品的适口性。使用一个不同浓度的增甜剂，并且制备了五种配制品的另外的组，除了以下所列出的不同浓度的增甜剂外，保持所有赋形剂相同配制品#1糖精钠6g/L配制品#2糖精钠6g/L+NaCl(0.9%)配制品#3糖精钠0.5g/L+乙酰舒泛K4.70g/L配制品#4糖精钠1.5g/L+D_果糖180.6g/L配制品#5糖精钠3g/L优选的配制品是具有6g/L浓度糖精的一种，但是由于味道不是优化的，还希望另外的改变。测试#3将增甜剂改变成阿斯巴甜。在另一轮的味道测试后，在味道可耐受性方面，具有10g/L阿斯巴甜的配制品成为最能接受的配制品，但是阿斯巴甜在低于3.4的pH下是不稳定的，并且这通过在随后2个月贮存下测试阿斯巴甜的降解而被证实。测试#4此时糖精和阿斯巴甜变得不合适，使用一种不同的增甜剂“木糖醇”来制备另一组的四种配制品(在此保持所有其他赋形剂相同)，如以下所列出配制品#1:木糖醇30%配制品#2:木糖醇40%配制品#3木糖醇20%+糖精钠0.3%配制品#4木糖醇30%+糖精钠0.3%参与者给出的结论是，具有木糖醇的配制品的味道是不能接受的。木糖醇甚至抑制了配制品的樱桃香料。测试#5三氯蔗糖作为在lOOmg/ml去铁酮中的三氯蔗糖的2%的溶液而使用。制备了一组具有0.5%、1.0%以及2.0%三氯蔗糖浓度的3种配制品。具有2%三氯蔗糖的配制品是优选的。用阿斯巴甜使用一组在0.5%、1.0%,1.3%,1.5%以及1.7%浓度阿斯巴甜的配制品进行了另外的研究。为了使得味道测试结果较少地受以前配制品的影响，在测试之间，给参与者一些饼干来咀嚼，以中和可以影响其他配制品味道的任何回味。再次，为了避免来自其他参与者的反应、评论或身体语言的任何干扰，测试是分开进行的。我们的溶液的味道比Pfertec产品(一种去铁酮液体配制品，作为一种不能接受的参照用于比较)是更加可耐受的。以下图表提供了产品研制的细节。药物研制权利要求1.一种口服药物液体配制品，包括去铁酮以及一种掩味组合物，所述掩味组合物包括每升液体组合物中一个有效量的一种增甜剂(如三氯蔗糖)，每升液体组合物中一个有效量的一种增稠和悬浮助剂(例如羟乙基纤维素)，每升液体组合物中一个有效量的一种湿润剂(如甘油)，以及一个有效量的至少一种调味剂，其中所述口服液体药物配制品的一种最终形式具有一种实质上无苦味的并且适口的味道。2.如权利要求1所述的配制品，其中该调味剂是选自下组，其组成为天然香料类、天然水果香料类、人造香料类、人造水果香料类、薄荷、薄荷油类、以及它们的混合物。3.如权利要求1所述的配制品，进一步包括一种以上调味剂。4.如权利要求1所述的配制品，其中该增甜剂是三氯蔗糖。5.如权利要求1所述的配制品，进一步包括甘油。6.如权利要求4所述的配制品，其中三氯蔗糖存在的量是从大约5克至大约30克每升该组合物。7.如权利要求1所述的配制品，进一步包括羟乙基纤维素。8.如权利要求1所述的配制品，其中所述液体药物组合物具有的pH为从大约2.5至大约5.0。9.如权利要求1所述的配制品，其中去铁酮是以大约20克至大约200克每升该组合物存在。10.如权利要求1所述的配制品，其中甘油的量是从大约100克至大约900克每升该组合物。11.如权利要求1所述的配制品，其中羟乙基纤维素的量是从大约0.5克至大约3克每升该组合物。12.如权利要求8所述的配制品，进一步包括浓盐酸。13.如权利要求1所述的配制品，其中所述甜味剂是选自下组，其组成为一种高强度人造增甜剂。14.如权利要求1所述的配制品，其中所述甜味剂是以大约0.1至大约3重量百分数而存在。15.如权利要求1所述的配制品，其中去铁酮存在的量是大约50克至大约200克每升该组合物。16.如权利要求2所述的配制品，其中该调味剂进一步包括人造樱桃香料。17.如权利要求17所述的配制品，其中薄荷油是作为一种额外的香料而添加的。18.—种适口的液体药物配制品，包括大约50-200克去铁酮每升该配制品、大约15克三氯蔗糖每升该配制品、大约500克甘油每升该配制品、大约1克羟乙基纤维素每升该配制品、大约59克浓盐酸每升该配制品、大约0.40克FD&CYellowNo.6每升该配制品、大约2克人造樱桃香料每升该配制品、大约0.10克薄荷油每升该配制品、以及足量的净化水以产生1升该配制品。19.如权利要求1至18中任一项所述的配制品，其中所述组合物用于心脏、线粒体或包括脑的中枢神经系统的铁超负荷的病症中。全文摘要一种口服药物液体配制品包括去铁酮以及一种掩味组合物，所述掩味组合物包括每升液体组合物中有效量的一种增甜剂(如三氯蔗糖)，每升液体组合物中有效量的一种增稠和悬浮助剂(例如羟乙基纤维素)，每升液体组合物中有效量的一种湿润剂(如甘油)，以及有效量的至少一种调味剂，其中所述味道掩盖的药物的最终形式具有一种实质上无苦味的并且适口的味道。文档编号A61K9/08GK102014904SQ200880128868公开日2011年4月13日申请日期2008年4月25日优先权日2008年4月25日发明者安尼塔·回,杨慈华,穆罕默德·N·卡波尔,迈克尔·斯皮诺申请人:阿普泰克斯科技公司