专利名称：：以曲唑酮为基础的稳定的液体药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以曲唑酮为基础的稳定的液体药物组合物。尤其是，本发明涉及一种以曲唑酮为基础的稳定的液体药物组合物，其中其pH范围在5.0至6.0。先有技术曲唑酮，或2-[3-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基丙基]-l，2，4-三唑并[4，3_a]吡啶_3(2H)-酮是一种抗抑郁药，虽然该抗抑郁药对血清素受体有明显作用，但其既不是精神兴奋药，也不是MAO抑制剂，也不是三环抗抑郁药。此外，曲唑酮具有镇痛特性。曲唑酮可缓解抑郁，尤其是焦虑、躯体症状、精神运动性阻滞、忧郁症、心境不稳、易怒、失眠、情感淡漠、疲劳感以及缺乏精力、情感低落的典型症状。大概由于其血清素源性活性，曲唑酮已被证明能有效控制显著的特发性震颤。此外，曲唑酮的抗抑郁和抗焦虑特性已被证明可用于可卡因、苯二氮杂革类药物以及酒精戒断症状的治疗上。除了上述活性之外，其睡眠诱导活性也是非常有趣的。在抑郁症的治疗中，曲唑酮可以以盐酸盐的形式以每天100-150mg的初始剂量通过口服途径给药，其可以以每3-4天增加50mg的量加至高达每天300-400mg。在一天中，每日剂量可被分成与用餐时间相对应或可以在睡前以单次剂量给药。在严重的抑郁症中，每日给药可高达800mg。医学上优选使用的曲唑酮为其药学可用的酸加成盐形式，更优选地是盐酸盐的形1%(w/v)曲唑酮盐酸盐水溶液的pH大约为3.90。在水中，曲唑酮盐酸盐的溶解度随着水介质酸性的增加而增大。然而，当水介质酸性增加时，曲唑酮盐酸盐的降解也会增加。该降解似乎是由一种通过形成一种N-氧化物，即4-(3-氯苯基)-l-[3-(3-氧杂-2，3-二氢-l，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶_2_基)-丙基]-哌嗪N1-氧化物的氧化机制发生的。目前可商业获得的口服药物形式为固体或液体。式。室温下在最常见的溶剂中曲唑酮盐酸盐的溶解度如下固体药物形式还可以是立即释放或修饰释放的片剂。用于以口服滴剂形式给药的液体药物形式具有允许治疗剂量更模块化和个性化的优点。用于口服(滴剂、糖浆)或肠胃外使用(注射小瓶)的，具有相当于约1%(w/v)曲唑酮盐酸盐浓度的各种液体制剂正在销售。目前被广泛使用的一种用于口服的液体药物组合物具有2.5%(w/v)的最高曲唑酮盐酸盐浓度，其含有作为共溶剂的乙醇和甘油，并且其pH在4.3至4.7范围内。然而，该液体药物组合物也有一些缺点。第一个缺点是曲唑酮浓度低，以致所需治疗剂量涉及对大量滴剂进行计数。第二个缺点是曲唑酮与所消耗的乙醇不相容。因此，优选避免使用乙醇作为共溶剂，即使患者与用于口服应用的上述液体药物组合物一起所服用的数量目前几乎可以忽略不计。第三个缺点是由于形成曲唑酮盐酸盐的降解产物(主要通过氧化机制)，经过一段时间其物理外观改变，溶液变黄。因此其中大于或等于1%(w/v)量的曲唑酮盐酸盐可稳定溶解的、不含作为溶剂或共溶剂的乙醇的、并且经过一段时间不会变黄的用于口服给药的曲唑酮盐酸盐的液体药物组合物仍有很大需求。定义在本发明说明书和权利要求书中，"稳定的组合物"是指一种曲唑酮盐酸盐溶液，其在4t:温度下储存30天后不会产生沉淀，并且在4(TC下3个月后其中曲唑酮盐酸盐的各降解产物不超过O.2%。本发明说明书令人惊讶地是，人们发现用包含曲唑酮药学可用的酸加成盐的液体药物组合物可实现该目的，其中该组合物的pH值为5.0至6.0，并且其含有至少两种选自包含二醇和聚乙二醇的组的共溶剂。曲唑酮的酸加成盐优选地为盐酸盐。优选地pH值为5.0至5.5。所述液体药物组合物中曲唑酮盐酸盐的浓度优选地是1%至15%(w/v)，更优选地是3%至10%(w/v)，甚至更优选4X至8X(w/v)。有利地是，所述液体药物组合物中曲唑酮盐酸盐的浓度为约6%(w/v)。令人惊讶地是，发现使用至少两种选自包含二醇和聚乙二醇的组的共溶剂，则有可能获得3%(w/v)以上，甚至优选6%(w/v)以上浓度的曲唑酮盐酸盐的稳定液体组合物。存在于本发明共溶剂混合物中的曲唑酮盐酸盐的溶解度可以达到10_15%级的浓度水平。通常本发明共溶剂的总量为20至90%(w/v)。所述总量优选地为30至85%(w/v)，并且更优选40至80%(w/v)。本发明曲唑酮盐酸盐的液体药物组合物优选地包含两种共溶剂，各共溶剂的量独立地为5%至50%(w/v)，优选地为15%至45%(w/v)。5替代地是，本发明曲唑酮盐酸盐的液体药物组合物包含三个共溶剂，各共溶剂的量独立地为5%至40%(w/v)，优选地为10%至30%(w/v)。如果我们记得前面所说的曲唑酮盐酸盐的溶解度随水介质酸性的增加而增大的话，本发明所述的两种或更多种共溶剂的混合物的作用则更是令人吃惊。因此，随着PH由4.3-4.7改变至5.0-5.5，曲唑酮盐酸盐的浓度从2.5%增大至6%(w/v)的可能性是完全出乎意料的。实际上该增幅为140%。而且，鉴于单独进行试验的共溶剂中没有一种可以提供一个6%(w/v)曲唑酮盐酸盐的稳定的组合物，因此本发明所述的两种或更多种共溶剂的混合物的作用更是令人惊讶。因此两种或更多种共溶剂的组合对曲唑酮盐酸盐的溶解度具有意想不到的协同作用。通常本发明曲唑酮盐酸盐的液体药物组合物通过口服途径给药，但其还可通过其它途径给药，例如胃肠外给药。本发明曲唑酮盐酸盐的液体药物组合物可以被制成各种药物形式如，例如作为滴剂用于给药的水溶液形式、糖浆形式、或用于注射小瓶的水溶液形式。通常本发明曲唑酮盐酸盐的液体药物组合物以滴剂的形式给药。在本发明一个优选的实施方案中，pH为5.0至5.5。有利地用于本发明的代表性的二醇的实例为丙二醇。优选地用于本发明的代表性的聚乙二醇的实例为聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇1000(PEG1000)、聚乙二醇1500(PEG1500)、聚乙二醇3000(PEG3000)、聚乙二醇3350(PEG3350)、聚乙二醇4000(PEG4000)、以及聚乙二醇6000(PEG6000)。本发明二醇和聚乙二醇的混合物的代表性实例为丙二醇+PEG200、丙二醇+PEG400、丙二醇+PEG6000、丙二醇+PEG200+PEG6000、丙二醇+PEG400+PEG6000、PEG200+PEG6000、以及PEG400+PEG6000。有利地是，本发明曲唑酮盐酸盐的液体药物组合物包含一种用于预防曲唑酮氧化降解的抗氧化剂，该降解被认为是引起已知溶液变黄的主要原因。有利地是，该抗氧化剂选自包含维生素C及其盐、维生素E、没食子酸及其衍生物如没食子酸丙酯，苹果酸、亚硫酸钠或亚硫酸钾、亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠或焦盐硫酸钾、丁基羟基茴香醚(BHA)，以及丁基羟基甲苯(BHT)的组。优选地该抗氧化剂选自包含没食子酸及其衍生物的组。本发明曲唑酮盐酸盐的液体药物组合物优选地还包含通常用于制备药物制剂的其它成分如，例如螯合剂、缓冲剂、pH调节剂、表面活性剂、环糊精、色素、甜味剂、防腐剂等。螯合剂优选地是选自包含乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐如，例如乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸盐四钠、乙二胺四乙酸三钠的组。本发明的液体药物组合物是通过用包括溶解、混合、过滤等常规技术进行制备的。有利地是，通过向制备中的溶液中吹入氮气而在氮气气氛中制备本发明的液体药物组合物。以下实施例阐明了本发明，而并非是对其进行的限制。实施例1(比较)滴剂A.曲唑酮盐酸盐6gB.丙二醇40gC.净化水加至100ml将B和90X的C放于250ml的烧杯中，并在500rev/min磁力搅拌速度下将该溶液加热至50°C。当该溶液到达5(TC时，仍在500rev/min磁力搅拌速度下加入A和剩余的C。经过所述添加之后，用约18g的1%NaOH水溶液将pH由3.38调节至5.20。保持500rev/min恒定的磁力搅拌速度，将该溶液冷却至25°C。实施例2(比较)用等量的PEG400代替丙二醇，重复实施例1所述的步骤。实施例3(本发明)滴剂A.曲唑酮盐酸盐6gB.丙二醇20gC.PEG400:30gD.净化水加至100ml将B、C和90%的D放于250ml的烧杯中，并在500rev/min的磁力搅拌速度下将该溶液加热至50°C。当该溶液达到5(TC时，仍在500rev/min磁力搅拌速度下加入A和剩余的D。经过所述添加后，用约18g的1%NaOH水溶液将pH由4.50调节至5.20。保持500rev/min恒定的磁力搅拌速度，将该溶液冷却至25°C。实施例4(本发明)滴剂A.曲唑酮盐酸盐6gB.丙二醇30gC.PEG400:35gD.焦亚硫酸钠0.lgE.EDTA二钠0.lgF.净化水加至100ml将D禾PE放于250ml的烧杯中，并且将其在25。C下，以500rev/min磁力搅拌速度溶解于50X的F中。然后仍然在25"和500rev/min磁力搅拌速度下，加入B、C和45%的F。最后，仍然在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下，加入A和剩余的5%的F，并用约15g的1%NaOH水溶液将pH由4.80调节至5.20。实施例5:0097](本发明):0098]滴剂:0099]A.曲唑酮盐酸盐6g:0100]B.丙二醇30g:0101]C.PEG400:35g:0102]D.没食子酸丙酯0.lg:0103]E.EDTA二钠0.lg:0104]F.净化水加至100ml将D放于250ml的烧杯中，并在25。C和500rev/min磁力搅拌速度下将其溶解于B中。将E在25°C，以500rev/min磁力搅拌速度溶解于50%的F中。将两种溶液合并，并在25t:和400-500rev/min磁力搅拌速度下加入C和45%的F。最后，在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下，加入A和剩余的5X的F，并用约15g的1%NaOH水溶液将pH由4.66调节至5.20。:0109]实施例6:0110](本发明):oiii]滴剂:0112]A.曲唑酮盐酸盐6g:0113]B.丙二醇40g:0114]C.PEG6000:5g:0115]D.没食子酸丙酯0.lg:0116]E.EDTA二钠0.lg:0117]F.净化水加至100ml将D放于250ml的烧杯中，并在25。C和500rev/min磁力搅拌速度下将其溶解于B和C中。在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下将E单独溶解于50%的F中。将两种溶液合并，并在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下加入45%的F。最后，在25t:，500rev/min磁力搅拌速度下，加入A和剩余的5X的F，并用约18g的1%NaOH水溶液将pH由4.25调节至5.20。0122]实施例70123](本发明)0124]滴剂0125]A.曲唑酮盐酸盐6g0126]B.丙二醇30g0127]C.PEG400:35g0128]D.没食子酸丙酯0.lg0129]E.EDTA二钠0.lg0130]F.三氯蔗糖(sucnilose):0.05g8G.净化水加至100ml将D放于装有涡轮搅拌器的溶解器中，并在室温下将其溶解于B中。在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下将E单独溶解于50%的G中。将两种溶液合并，并在25t:和400-500rev/min磁力搅拌速度下加入C、F和45%的G。最后，在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下，加入A和剩余的5X的F，并用约18g的1%NaOH水溶液将pH由4.61调节至5.20。实施例8(本发明)糖浆A.曲唑酮盐酸盐lg:0140]B.PEG400:20g:0141]C.丙二醇10g:0142]D.PEG6000:10g:0143]E.糖精钠0.08g:0144]F.香料(Aroma):0.lg:0145]G.苯甲酸0.lg:0146]H.净化水加至100ml将B、C禾PD放于250ml的烧杯中，并在25。C和500rev/min磁力搅拌速度下将其溶解于60%的H中。然后仍然在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下将A加入。在25。C和500rev/min磁力搅拌速度下将G溶解于40%的H中。将两种溶液合并，并仍在25t:和500rev/min磁力搅拌速度条件下加入E和F。然后用约lg的10%NaOH水溶液将pH由4.35调节至5.40。实施例9(本发明)用于注射小瓶的水溶液A.曲唑酮盐酸盐lgB.PEG400:30gC.丙二醇10gD.净化水加至100ml将B和C放于250ml的烧杯中，并在25。C和500rev/min磁力搅拌速度下将其溶解于90%的D中。然后仍然在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下将A加入，一直搅拌直至其完全溶解。最后，加入剩余的10X的D，并用约lg的10%NaOH水溶液将pH由4.60调节至5.20。实施例10(本发明)滴剂A.曲唑酮盐酸盐6g9:0164]:0165]:0166]:0167]:0168]:0169]:0170]B.PEG400:c.丙二醇D.EDTA二钠E.三氯蔗糖F.无水枸橼酸G.没食子酸丙都H.净化水35g30g0.lg0.15g0.5g0.lg加至100ml将G放于250ml的烧杯中，并在25。C和500rev/min磁力搅拌速度下将其溶解于C中。在25t:和300-400rev/min磁力搅拌速度下，在150ml的烧杯中单独地将D溶解于50X的H中。仍在25t:和500rev/min磁力搅拌速度下，将两种溶液合并，并加入A、B、E和F。最后，加入剩余的50%的H，并用约15g的1%NaOH水溶液将pH由4.80调节至5.20。实施例ll[one](稳定性试验)将实施例1至10中所述制剂在室温下储存30天和在4t:冰箱中储存30天。所有所述制剂已被证明在室温下储存是稳定的，其保持澄清并且没有沉淀。当贮存于4t:冰箱中时制剂1和2产生了沉淀。制剂3至10当储存于冰箱中时仍然保持稳定，仍然澄清并且没有沉淀。将实施例3所述制剂在4t:冰箱中再储存4个月，并且没有表现出形成沉淀。将实施例3、5、6和7所述制剂在4(TC和75%相对湿度下储存如下文表1和表2所示的不同时间。每一储存期结束时，提交所述制剂以对其进行药物分析，检验其外观以及是否有任何沉淀出现，并对其进行化学分析以检验曲唑酮降解产物的存在。这些结果同样列于表1和表2中。表l药物分析<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2化学分析<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求包含一种曲唑酮药学可用的酸加成盐水溶液的稳定的液体药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有5.0至6.0的pH值，并且其包含至少两种选自包含二醇和聚乙二醇的组的共溶剂。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物具有5.0至5.5的pH值。3.如上述任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含所述共溶剂的总量为20%至90%(w/v)。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含所述共溶剂的总量为30%至85%(w/v)。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含所述共溶剂的总量为40%至80%(w/v)。6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含两种共溶剂，各共溶剂的量独立地为5%至50%(w/v)，但总量不超过90X(w/v)。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含三种共溶剂，各共溶剂的量独立地为5%至40%(w/v)，但总量不超过90%(w/v)。8.如上述任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含所述曲唑酮药学可用的酸加成盐的量为1%至15%(w/v)。9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含所述曲唑酮药学可用的酸加成盐的量为3%至10%(w/v)。10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含所述曲唑酮药学可用的酸加成盐的量为4%至8%(w/v)。11.如上述任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述曲唑酮药学可用的酸加成盐为曲唑酮盐酸盐。12.如上述任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述的共溶剂选自包含丙二醇、聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇1000(PEG1000)、聚乙二醇1500(PEG1500)、聚乙二醇3000(PEG3000);聚乙二醇3350(PEG3350)、聚乙二醇4000(PEG4000)，以及聚乙二醇6000(PEG6000)的组。13.如上述任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述的至少两种共溶剂选自包含丙二醇+PEG200、丙二醇+PEG400、丙二醇+PEG6000、丙二醇+PEG200+PEG6000、丙二醇+PEG400+PEG6000、PEG200+PEG6000，以及PEG400+PEG6000的混合物的组。14.如上述任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含至少一种抗氧化剂。15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述抗氧化剂选自包含维生素C及其盐、维生素E、没食子酸及其衍生物、苹果酸及其衍生物、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、丁基羟基茴香醚(BHA)，以及丁基羟基甲苯(BHT)的组。16.如上述任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含至少一种选自包含螯合剂、缓冲剂、pH调节剂、表面活性剂、环糊精类、色素、甜味剂，以及防腐剂的组的添加剂。17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于所述螯合剂选自包含乙二胺四乙酸(EDTA)及其钠、钾以及f丐盐的组。全文摘要一种包含曲唑酮药学可用的酸加成盐水溶液的稳定的液体药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有5.0至6.0的pH值，并且其包含至少两种选自包含二醇和聚乙二醇的组的共溶剂。文档编号A61K9/08GK101784257SQ200880101299公开日2010年7月21日申请日期2008年7月22日优先权日2007年7月31日发明者F·玛里奥提,L·拉格尼,M·玛彻提,M·瓦尔伦提,P·斯卡派提申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司