专利名称：由手性四氢萘酮制备舍曲林的方法
技术领域：
本发明涉及一种已知的酮亚胺化合物的新的、简易的制备方法。尤其是，涉及合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘基亚基]甲胺的(+)对映体，一种生产顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(舍曲林)的临界中间体。舍曲林盐酸盐是抗抑郁剂Zoloft中的一种活性成分。
按照W.R.Welch，Jr，等人在U.S 4,536,518号专利中和在药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，第27卷，第11期，第1508页(1984)上的说明，至今工业化制备N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘基亚基]甲胺所使用最为广泛的，且最终能导致顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(舍曲林)的方法，包括将4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮与一甲胺的缩合反应，该反应用四氯化钛催化而进行。生产N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘基亚基]甲胺的另一个方法描述在J.C.Spavins的U.S4,855,500专利中，其中使用合适筛孔的分子筛的脱水性能，以促进4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮与一甲胺之间的缩合反应。合适的分子筛类型(尤其是，其孔径约为3A的)与4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮和一甲胺的混合物就地接触，并吸附缩合反应中所形成的水份。
当使用四氢萘酮旋光纯(+)的对映体为原料，或者四氢萘酮(+)和(-)对映体的旋光性富集(+)的混合物，而不是外消旋四氢萘酮时，通过进行与前面段落中所述的类似方法，可以了解到显著的经济利益。手性原料的使用可以避免解析终产品的必要性，并且还可以消除产生含有不希望有的甾族化学的中间体。
本发明涉及的方法适用于制备下述的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘基亚基]甲胺的旋光纯的(+)对映体，
或上述通式II化合物及其相反对映体的旋光富集(+)混合物，该方法包括将下述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(“四氢萘酮”)的旋光学纯(+)对映体，
或者四氢萘酮(+)和(-)对映体的旋光富集(+)混合物，在溶剂中与一甲胺或四氯化钛或分子筛反应，所述溶剂选自四氢呋喃(“THF”)、二氯甲烷和芳族溶剂如甲苯、二甲苯和二氯苯，反应温度约-20℃～约60℃，优选约0℃～约50℃。
本发明更具体的实施方案涉及上述方法，其中(a)使在该方法中生成的通式II酮亚胺产物进行氢化，以生成顺式(+)舍曲林(“sertraline”)和反式(-)舍曲林的混合物；(b)由这种混合物旋光性地分离舍曲林；以及(c)使舍曲林旋光性地转化成其盐酸盐或扁桃酸盐。
本文所用的术语“舍曲林”和“顺式(+)舍曲林”，是指顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
本文所用的术语“反式(+)舍曲林”，是指反式-(1R)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
本文所用的术语“顺式(-)舍曲林”，是指顺式-(1R)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
本文所用的术语“反式(-)舍曲林”，是指反式-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
本文所用的术语“外消旋顺式舍曲林”，是指顺式(+)舍曲林和顺式(-)舍曲林的旋光非活性混合物。
本文所用的术语“外消旋反式舍曲林”，是指反式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林的旋光性非活性混合物。
本文所用的术语“外消旋舍曲林”，是指外消旋顺式舍曲林和外消旋反式舍曲林的旋光性非活性混合物。
本发明的方法，以及该方法在合成舍曲林时酮亚胺产物的使用，示于下面的方案中并描述于下。
按照本发明的方法，使原料，旋光性纯(+)的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，或者该化合物的(+)和(-)对映体的旋光富集(+)混合物，与1.5～25当量的一甲胺和选自二氯甲烷、THF和芳族溶剂如甲苯、二甲苯或二氯苯中的一种溶剂混合。在温度从约20℃～约60℃，优选从约0℃～约50℃下，使四氯化钛(0.2～1.2当量)或分子筛与该反应混合物混合，反应约1～约24小时。固体副产物(二氧化钛和一甲胺盐酸盐)可通过过滤从反应混合物中除去，再用反应溶剂洗涤。可以使用合适的滤器以有助于过滤。可把脱色炭或合适的助滤剂加到含产物的溶剂中，搅拌所得到的混合物并过滤，滤饼用相同的溶剂洗涤。
方案1
方案2
含有通式II(+)酮亚胺产物，或酮亚胺(+)和(-)对映体的旋光性富集(+)混合物的溶剂，可通过蒸镏(或在大气下或在减压下)加以浓缩，然后大体上用己烷取代至每公斤原料最终体积为3～10升。酮亚胺产物在约-10℃～约30℃下成粒，过滤并用己烷或庚烷洗涤。这种产物，溶剂润湿的，可直接用于下一步骤(即氢化步骤)，或者，若有贮藏的必要，可在最高温度为80℃的真空或大气下进行干燥。
若THF用作酮亚胺形成反应的反应溶剂，则含有酮亚胺产物的溶剂可通过蒸镏(或大气或减压下)进行浓缩，浓缩后的溶液直接送入下一步骤。来自上一步骤的干燥的或溶剂润湿的酮亚胺产物与THF混合。使溶液在合适的装置内进行氢化，使用高达30％(重量/重量)的氢化催化剂如碳披钯的水湿润催化剂或负载于碳酸钙上的钯的水湿润催化剂，或者类似的含铂催化剂，以产生顺式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林的混合物。氢化反应的氢压力为约1～约8个大气压，优选为约1～约5个大气压，温度为约0℃～约70℃，优选约室温～约60℃。反应时间通常为约1～24小时内。然后把催化剂过滤掉，再用氢化反应时所使用的同一溶剂洗涤，滤液按如下所述进一步进行处理。
若甲苯用作酮亚胺形成反应的溶剂，则含酮亚胺产物的溶剂可通过蒸镏(或大气或在减压下)加以浓缩，然后如上所述进行氢化，但使用甲苯作氢化溶剂，以产生顺式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林的混合物。
尽管取决于酮亚胺形成反应中所用的溶剂，但氢化反应还是可以在其它溶剂如乙醇、异丙醚、甲基·正丁基醚以及类似的溶剂中进行，在与氢化溶剂混合前优选分离干燥过的酮亚胺。完成氢化反应后，进行过滤以除去催化剂。过量的一甲胺可通过蒸镏和/或用另外的合适溶剂如低级链烷醇、四氢呋喃、甲基·乙基酮或甲苯置换原来的溶剂(用于酮亚胺形成反应)而除去。
对于氢化反应来说，优选温度范围为约0℃～约70℃，优选氢压力约1～约8个大气压。最好的温度在约室温～约60℃范围，最好的氢压力范围为约1～约5个大气压。
用于如上所述的还原或还原性胺化反应的优选催化剂，包括负载于载体如炭、石墨、碳酸钙或其它的载体上的铂、钯和其它的贵金属的助催化剂，所有这些在催化氢化工业中都是已知的。
如下可获得舍曲林的盐酸盐。或作为气体，或作为水溶液的氯化氢，与来自氢化反应的滤液混合，所得到的产物可选择性地经过结晶处理，以分离顺式(+)舍曲林(“sertraline”)，它在约-10℃～30℃下成粒，然后过滤并用反应溶剂洗涤。所得到的舍曲林盐酸盐，溶剂湿润的，可直接用于进一步的处理中，或者，如有贮藏的必要，可在大气或在减压下，在低于80℃下进行干燥。
当甲苯用作氢化溶剂时，舍曲林扁桃酸盐，可通过来自氢化反应的滤液与0.9～1.5当量的D-(-)扁桃酸化合而形成，其温度为约0℃～80℃，或直接反应或作为在乙醇中的浆料/溶液进行反应。所得到的产物是舍曲林的扁桃酸盐(即，顺式(+)舍曲林扁桃酸盐)，仅具有痕量的反式(-)舍曲林扁桃酸盐。这是因为D-(-)-扁桃酸把反式-(-)-舍曲林和顺式(-)舍曲林都转化成为顺式(+)舍曲林扁桃酸盐(“sertraline mandelate”)。所得到的产物在约-10℃～约30℃的温度下成粒，过滤并用乙醇洗涤。如此获得的舍曲林扁桃酸盐，溶剂润湿的，可直接用于进一步的处理过程中，或在大气或在减压下在低于80℃下，进行干燥。
上述与D-(-)扁桃酸的反应，尽管取决于所使用的氢化溶剂，但仍可在其它各种溶剂中(例如，THF、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醚或甲基·正丁基醚)实施，优选在氢化反应后分离舍曲林游离碱。
作为从酮亚胺形成反应中浓缩和分离固体酮亚胺产物的另一种方法，对来自该反应的溶剂/酮亚胺混合物，不用分离而可直接进入舍曲林生产的下一步骤进行处理，由此使用相同溶剂，实施酮亚胺的催化氢化反应，以形成顺式(+)和反式(-)舍曲林的混合物。当采用还原性的胺化方法时，可成功地完成氢化反应，即可以在完成酮亚胺形成反应之后，也可以与酮亚胺形成反应的同时进行。还原性胺化反应途径，包括在氢压力下，在合适的有机溶剂如甲苯或THF中，(+)四氢萘酮与一甲胺(理想的是2.5～3.5摩尔当量)和合适的氢化催化剂，如上面所说的那些，进行化合，直到氢吸收停止或用其它方法证明反应已完成。该反应通常是在约20℃～约100℃，优选约室温～约70℃，其压力约20psig～约100psig，优选在约20psig～60psig下进行实施。在这些条件下，(+)四氢萘酮被转化成为相应的(+)酮亚胺，并且立即还原成为所要求的顺式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林的混合物。
下面的实施例是用来说明本发明的新方法，但不限制其范围。
实施例1N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘基亚基]甲胺的(+)对映体在-10℃和氮气下，往18.5ml甲苯中的18.0g化合物I中添加8.64g(4.5当量)的一甲胺，并搅拌该混合物10分钟。滴加四氯化钛(4.57g，0.56当量)，保持温度在15℃以下。加热反应混合物至室温后再搅拌1.5小时。在氮气下过滤反应混合物，滤饼用甲苯洗涤，并且大部分的甲苯通过真空蒸镏被除去。当剩余大约90ml的甲苯时，断开真空，添加72ml的己烷。使该方法继续进行直到甲苯被除去，如有必要，再加入己烷。完成蒸镏后，产物置于冰箱内过夜，再于0℃下的72ml己烷中成粒2小时。使所得到的混合物过滤然后用冷己烷洗涤。获得浅黄色的固体，湿重(wt)为15.59g。使产物在真空干燥箱内进行干燥过周末，在此之后获得14.96g的产物。汽提除去滤液，添加20ml的己烷，并置混合物于冰箱内过周末。然后于0℃下搅拌1小时，过滤并用冷己烷洗涤。所得到的固体产物的湿重为1.54g。产物在真空下干燥过夜，得到1.53g(88％)的黄色固体。
对照NMR是标题化合物。
实施例2舍曲林扁桃酸盐在氮气下，往Pd/C(0.740g，50％水湿)中加入14.8g的化合物II和65ml的THF。使混合物在40psi下氢化5小时。当反应完成后，使混合物经C盐过滤，用THF洗涤催化剂滤饼。汽提掉溶剂。往残渣中添加乙醇(EtOH)(74ml)，再汽提掉溶剂。往所得到的产物中添加EtOH(74ml)和D-扁桃酸(7.40g)，于室温下搅拌混合物18小时。再加EtOH(14ml)，再搅拌混合物1小时。过滤所生成的混合物，且用EtOH洗涤固体。产物的湿重为21.62g。产物置于真空下进行干燥，得到17.34g(78％)的固体。
对比NMR是舍曲林的扁桃酸盐。
权利要求
1.一种方法，适用于制备下述N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘基亚基]甲胺的旋光性纯(+)对映体，
或通式II的上述化合物及其相反对映体的旋光性富集(+)混合物，所述方法包括将下述的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(“四氢萘酮”)，
或四氢萘酮(+)和(-)对映体的旋光性富集(+)混合物，与一甲胺和四氯化钛或分子筛反应。
2.按权利要求1所述的方法，其中(a)在所述方法中所形成的通式II酮亚胺产物被氢化形成顺式(+)舍曲林(“sertraline”)和反式(-)舍曲林的混合物；(b)舍曲林从所述混合物旋光性地分离；和(c)舍曲林旋光性地转化成为其盐酸盐或扁桃酸盐。
3.按权利要求1所述的方法，其中就四氢萘酮原料来说使用过量的一甲胺。
4.按权利要求1所述的方法，其中反应是在约-20℃～约60℃的范围温度下进行的。
5.按权利要求1所述的方法，其中溶剂选自THF、二氯甲烷、二甲苯和二氯苯。
6.按权利要求1所述的方法，其中一甲胺和四氯化钛与四氢萘酮反应。
7.按权利要求1所述的方法，其中四氢萘酮与一甲胺和分子筛反应。
8.按权利要求1所述的方法，其中通式II的酮亚胺产物或这种化合物的旋光性富集(+)混合物及其相反对映体，在其形成的同一溶剂中就地进行氢化，能产生由顺式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林组成的旋光性纯混合物或由顺式(+)舍曲林、顺式(-)舍曲林、顺式(-)舍曲林和反式(-)舍曲林组成的混合物。
9.一种制备顺式(+)舍曲林和反式(-)舍曲林混合物的方法，包括将下述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(“四氢萘酮”)的旋光性纯(+)对映体，
或四氢萘酮的(+)和(-)对映体的旋光性富集(+)混合物，与一甲胺和四氯化钛或分子筛，在合适溶剂内和合适氢化催化剂下进行反应，氢压力为约20psig～约100psig，温度为约室温～约70℃。
全文摘要
本发明涉及一种通过4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氢－1(2H)－萘酮的(+)对映体与一甲胺和四氯化钛或分子筛反应,制备N－[4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氢－1(2H)－萘基亚基]甲胺的(+)对映体的新型、改进的方法。
文档编号C07B61/00GK1277188SQ00118079
公开日2000年12月20日 申请日期2000年6月8日 优先权日1999年6月9日
发明者乔治·J·奎利克 申请人:辉瑞产品公司