三唑并哒嗪蛋白激酶调节剂的制作方法

专利名称：三唑并哒嗪蛋白激酶调节剂的制作方法
相关申请的交叉参照本申请要求分别于2006年10月23日、2007年1月4日和2007年4月24日提交的题为″三唑并哒嗪蛋白激酶调节剂″的U.S.临时专利申请系列号60/862,552、60/883,468和60/913,752的权益。由此要求提交日的优先权，这些申请的内容通过引用全文结合到本文中。
背景技术：

哺乳动物蛋白激酶是细胞功能的重要的调节剂。由于蛋白激酶活性的机能失调与疾病和紊乱有关，蛋白激酶为药物开发的靶标。酪氨酸激酶家族，且尤其是受体酪氨酸激酶的亚组已被证明在癌中富集，因而推定为癌的靶标。受体酪氨酸激酶(RTKs)如EGFR、HER2、KIT和KDR已被充分鉴定为在癌症中起清楚地确认的作用的蛋白。靶向这些RTKs如Gleevec、Iressa和Tarceva的药物已被批准用于治疗某些癌症。其它的RTKs则未充分鉴定，但也与癌症有关。例如，新的数据提示TRKC、ROS、CSF1R/FMS和ALK的抑制剂可用于治疗癌症。MET和RON是用于开发治疗癌症的新药的两个特别吸引人的RTK靶标。

肝细胞生长因子(HGF)，也称为播散因子(scatter factor)，是多功能生长因子，其通过诱导致有丝分裂作用和细胞迁移促进转移和肿瘤发展。而且，HGF经刺激细胞迁移和通过各种信号传导途径侵入而促进转移。为了产生细胞作用，HGF必须结合于其受体c-Met，一种受体酪氨酸激酶。c-Met，一种含有50千道尔顿(kDa)α-亚单位和145kDa β-亚单位的广泛表达的杂二聚体蛋白(Maggiora等，J.Cell Physiol.，173183-186，1997)在很大百分比的人癌中过度表达，并且在原发性肿瘤和转移之间的过度期间扩增。c-Met在其中过度表达所涉及的各种癌症包括，但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met也涉及动脉粥样硬化和肺纤维化。

MET在用N-甲基-N′-硝基-亚硝基胍治疗的人骨肉瘤细胞系中首次鉴定为转化DNA重排(TPR-MET)(Cooper等1984)。MET受体酪氨酸激酶(也称为肝细胞生长因子受体，HGFR，MET或c-Met)，而其配体肝细胞生长因子(″HGF″)具有很多生物学活性，包括刺激增殖、存活、分化和形态发生、分支血管发生(branching tubulogenesis)、细胞迁移和侵袭性生长。在病理学上，MET涉及许多不同形式癌的生长、侵袭和转移，包括肾癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、肝癌和乳腺癌。在人癌症转移和散发癌症如乳头状肾细胞癌中已发现MET中的体细胞的激活突变。也有证据表明，MET信号传导途径在抵抗癌症疗法中可起重要作用。例如，已发现MET基因对EGFR抑制剂如吉非替尼和厄洛替尼的初始反应后复发的肺癌患者中有扩增。除了癌症外，有证据表明，MET抑制可具有治疗各种适应症包括李斯特氏菌侵入、与多发性骨髓瘤有关的骨质溶解、疟疾感染、糖尿病性视网膜病、银屑病和关节炎的价值。MET编码序列的突变在人癌中是相对不常见的。然而，基于在用伊马替尼治疗的慢性骨髓性白血病患者中的BCR-ABL突变和用厄洛替尼和吉非替尼治疗的癌症患者中的EGFR突变的选择的先例，如果MET抑制剂广泛用于癌症，预计这些和/或可能的产生耐药性的另外的MET突变将变得日益普遍。因此，有效地抑制这些MET突变中的某些突变的药物可在未来的癌症疗法中变得非常重要。

MET与一组5种受体酪氨酸激酶密切相关，这些激酶并未如同MET本身那样得到充分研究。这些激酶包括Tyro3/Sky、MER、AXL、RYK和RON。酪氨酸激酶RON为巨噬细胞刺激蛋白的受体且与MET密切相关，属于受体酪氨酸激酶的MET家族。如同MET，RON涉及几种不同形式癌的生长、侵袭和转移，包括结肠直肠癌和膀胱癌。也有证据表明，失调的AXL和MER可在癌症中起重要作用。MER，具有许多与致癌基因活性一致的特性。在造血谱系中表达MER的转基因小鼠出现类似于T-细胞成淋巴细胞白血病/淋巴瘤的症状，且MER在大多数T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)患者中表达。小鼠模型中的研究提示，AXL对其中AXL似乎调节致血管生成(angiogenic)和致瘤过程的乳腺癌的生长是重要的。对人癌细胞的另外研究提示，AXL涉及NSCLC转移和耐药性。虽然Tyro3/Sky的正常和病理学作用知之甚少，这种受体酪氨酸激酶与其充分研究的相关物(relatives)分享某些特性和功能，并且也可最终证明在癌症中具重要的作用。RYK也在某些癌中表达，但它是非典型的孤儿受体酪氨酸激酶，其缺乏可检测的激酶活性，因而它作为小分子癌疗法的靶标的易处理性目前尚不清楚。

由于激酶与许多疾病和病症如癌症有关，需要开发新的和有效的能用于治疗的蛋白激酶抑制剂。本发明满足本领域的这些和其它的需要。虽然本文明确提到某些蛋白激酶，本发明不限于这些激酶的抑制剂，并且在其范围内包括相关的蛋白激酶抑制剂，以及同源蛋白的抑制剂。
发明简述
已发现本公开的三唑并哒嗪化合物可用于调节激酶活性并治疗通过激酶活性介导的疾病。特别是，本公开的化合物可用于调节和/或抑制酪氨酸激酶，包括MET。而且，本公开的化合物可用于减少或抑制细胞或受治疗者中的MET的激酶活性，并且用于调节MET在细胞或受治疗者中的表达。公开的化合物也用于在患者中预防或治疗与MET相关的细胞增殖性疾病和/或紊乱。下面详细描述公开的三唑并哒嗪激酶调节剂。此外，本文公开选择的化合物的抑制活性。

在一个方面，本公开提供具有式I的化合物
或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中
A独立为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
Q独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，其中Q任选被1-3个R22独立地取代；
T独立地为CH2、CH(卤素)、C(卤素)2、CH((C1-C6)烷基)或C((C1-C6)烷基)2；
X为N或CR2；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5，其中每一个j独立地为0-6的整数；和m独立地为0-2的整数；或
R1和R2形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R3、R6和R7如上所述，且R4和R5与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27，其中每一个j独立地为0-6的整数，且各个m独立地为0-2的整数；
R23、R24、R25、R26和R27各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R23、R26和R27如上所述，且R24和R25与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、氨基、氨基一烷基或氨基二烷基；
R35独立地为键、氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34，其中每一个j独立地为0-6的整数，和m独立地为0-2的整数；
z独立地为0-3的整数；
R30、R31、R32、R33和R34各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R30、R33和R34如上所述，且R31和R32与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；和
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28′、R28″、R30、R31、R32、R33、R34和R35各自任选被1-3个基团独立地取代，每个基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基一烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代、烷基、-O-烷基和-S-烷基。

在其它实施方案中，本公开涉及调节蛋白激酶活性的方法；治疗癌症的方法和使用式I化合物的药用组合物。
附图简述


图1说明通过每日两次口服(PO)和通过静脉注射(IP)给予化合物30连续14天对GTL 16肿瘤生长抑制的作用。

图2说明通过口服和腹膜内(intraperitoneally)给予化合物30对GTL 16肿瘤生长抑制的作用
图3说明通过口服和腹膜内给予化合物30对GTL 16肿瘤生长的作用。

图4说明通过口服(PO)给予急性剂量(acute dose)的化合物124对肿瘤MET磷酸化作用的影响。

图5说明通过口服(PO)给予急性剂量的化合物87对肿瘤MET磷酸化作用的影响。

图6说明通过每日(Q12H)两次口服(PO)给予化合物124，连续给予14.5天，对平均肿瘤体积的影响。

图7说明通过口服给予化合物124，对裸鼠的GTL 16肿瘤的肿瘤生长抑制(TGI)的作用。
发明详述 定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常用意义。

当通过其常规的化学式，从左向右书写规定的取代基时，它们同样地包含因从右向左书写结构的化学上相同的取代基，如，-CH2O-等同于-OCH2-。

术语″烷基″，本身或作为另一个取代基的一部分，除非另外指明，意指直链(即未分支的)或支链，或环状烃基，或其组合，其可为完全饱和的、单-或多不饱和的，并且可包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即C1-C10指1-10个碳)。饱和的烃基的实例包括，但不限于基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基。仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和的烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和的烷基的实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，和高级同系物和异构体。限于烃基的烷基称为″高烷基(homoalkyl)″。

术语″亚烷基″本身或作为另一个取代基的一部分，意指衍生自烷基的二价基团，其实例为，但不限于-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基(或亚烷基)基团应具有1-24个碳原子，本公开优选具有10个或更少的碳原子的那些基团。″低级烷基″或″低级亚烷基″是短链烷基或亚烷基，一般具有8个或更少的碳原子。

术语″杂烷基″，本身或与另一术语组合，除非另外指明，意指由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成的稳定的直链或支链，或环状烃基，或其组合，且其中氮和硫原子可任选被氧化和氮杂原子可任选被季胺化。杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烷基的任何内部位置或烷基连接于该分子的其余部分的位置上。实例包括，但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个杂原子可以是相邻的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语″杂亚烷基″本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，实例为，但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链的一端或两端{如，亚烷基氧代(alkyleneoxo)、亚烷基二氧代(alkylenedioxo)、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。还更进一步的是，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，其中书写的连接基团的结构式的方向并未暗示连接基团的取向。例如，式-C(O)OR′-表示-C(O)OR1-和-R1OC(O)-两者。如同上述，本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子，如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR和/或-SO2R′连接于分子其余部分的那些基团。当描述″杂烷基″，后面接着描述特殊的杂烷基，如-NR′R″等时，应该理解术语杂烷基和-NR′R″决不是多余的或相互排斥的。而是，特殊的杂烷基被清楚地描述为被加上。因此，术语″杂烷基″在本文不应被解释为排除特殊的杂烷基，如-NR′R″等。

本文所用的″烷酯基(alkylesteryl)″指具有式R′-C(O)O-R″的部分，其中R′为亚烷基部分和R″为烷基部分。

术语″环烷基″和″杂环烷基″，本身或与其它术语组合时，除非另外指明，分别表示″烷基″和″杂烷基″的环状变体。此外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接于分子的其余部分的位置。环烷基的实例包括，但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括，但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语″亚环烷基″和″亚杂环烷基″分别指环烷基和杂环烷基的二价衍生物。

术语″环烷基″或″环烷基烷基″也指通过未取代的亚烷基连接于分子的其余部分的3-7元环烷基。描述特定数目的碳原子(如C1-C10环烷基烷基)指亚烷基中的碳原子的数目。

术语″杂环烷基″或″杂环烷基烷基″也指通过未取代的亚烷基连接于分子的其余部分的3-7元杂环烷基。描述特定数目的碳原子(如C1-C10杂-环烷基烷基)指亚烷基中的碳原子的数目。

术语″卤代″或″卤素″本身或作为另一个取代基的一部分，除非另外指明，意指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语如″卤代烷基″意欲包括一卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语″卤代(C1-C4)烷基″意欲包括，但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基等。

术语″芳基″，除非另外指明，意指多不饱和的、芳族烃取代基，其可为单环或多环(优选1-3个环)，所述环可稠合在一起或经共价连接。术语″杂芳基″指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化和氮原子可任选被季胺化。杂芳基可通过碳或杂原子连接于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于每一个所述的芳基和杂芳基环系统中的取代基选自下述可接受的取代基。术语″亚芳基″和″亚杂芳基″分别指芳基和杂芳基的二价衍生物。

为简明起见，术语″芳基″与其它术语(如芳基氧代(aryloxo)、芳基硫代(arylthioxo)、芳基烷基)组合使用时，包括如上定义的芳基和杂芳基环两者。因此，术语″芳基烷基″意欲包括其中芳基连接于烷基的那些基团(如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如，亚甲基)被例如氧原子替代的那些烷基(如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，本文所用的术语″卤代芳基″仅意欲覆盖由一个或多个卤素取代的芳基。

本文所用的术语″氧代″意指双键连接于碳原子的氧。

上述每一个术语(如，″烷基″、″杂烷基″、″环烷基和″杂环烷基″、″芳基″、″杂芳基″以及它们的二价基团衍生物)意欲包括指定基团的取代的和未取代的两种形式。下面提供每一种类型基团的优选的取代基。

用于烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基一价和二价衍生的基团(包括通常称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环链烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以为一种或多种选自以下的基团(但不限于)-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，取代基的数目的范围为0至(2m′+1)，其中m′为这样的基团中的碳原子的总数。R′、R″、R′″和R″″各自优选独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(如，由1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。例如，当本公开的化合物包括一个以上的R基团时，每个R基团被独立地选择，如同每个R′、R″、R′″和R″″基团一样(当一个以上这些基团存在时)。当R′和R″连接于相同的氮原子时，它们可与该氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″意欲包括，但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论，本领域技术人员应该理解，术语″烷基″意欲包括含有连接于非氢基团的基团的碳原子的基团，如卤代烷基(如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。

类似于对以上烷基描述的取代基，芳基和杂芳基(以及它们的二价衍生物)的示例性取代基为变化的且选自，例如卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR″R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″R R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基(alkoxo)和氟代(C1-C4)烷基，取代基的数目范围在0至芳环系统上的开放价的总数之间；且其中R′、R″、R′″和R″″优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本公开的化合物包括一个以上的R基团时，每个R基团被独立地选择，如同每个R′、R″、R′″和R″″基团一样(当一个以上这些基团存在时)。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，和q为0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，和r为1-4的整数。如此形成的新环的一个单键可任选地被双键替代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CRR′)s-X′-(C″R′″)d-的取代基取代，其中s和d独立地为0-3的整数，和X′为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R′″优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。

如在本文所用的，术语″杂原子″或″环杂原子″意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。

本公开的化合物可作为盐存在。本公开包括这样的盐。适用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐，苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸所成的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。也包括碱加成盐如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可通过使中性形式的这样的化合物与足量的所需酸接触(无论是在无溶剂时或在合适的惰性溶剂中)而获得。可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些盐，以及由有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的盐。也包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及由有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等形成的盐。某些特殊的本公开化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，这使得所述化合物可转化为或者碱加成盐或者酸加成盐。

所述化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而生成。化合物的母体形式在某些物理特性方面(如在极性溶剂中的溶解度)不同于各种盐形式。

某些本公开的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般来说，溶剂化形式相当于非溶剂化形式并且包括在本公开的范围内。某些本公开的化合物可以多晶型或无定形形式存在。一般来说，所有的物理形式对本公开预期的应用都是等效的并意欲包括在本公开范围内。

某些本公开的化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；对映体、外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式可根据绝对立体化学，鉴定为(R)-或(S)-，或对氨基酸鉴定为(D)-或(L)-，并且各异构体被包括在本公开范围内。本公开的化合物不包括本领域已知的很不稳定以致不能合成和/或不能分离的那些化合物。本公开意欲包括外消旋形式和光学纯形式的化合物。旋光性(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可采用手性合成子或手性试剂制备，或采用常规技术拆分。当本文描述的化合物含有烯键或几何不对称的其它中心时，除非另外指明，应指化合物包括E和Z两种几何异构体。

本文所用的术语″互变异构体″指两种或更多种结构异构体均衡存在且一种异构体形式容易地转化为另一种异构体形式的互变异构体。

本公开的某些化合物可以互变异构形式存在，这对本领域技术人员来说应是显而易见的，所述化合物的所有的此类互变异构形式包括在本公开范围内。

除非另外说明，本文所述的结构也意欲包括该结构的所有立体化学形式；即每一不对称中心的R和S构型。因此，本公开的范围包括单一的立体化学异构体以及本发明化合物的对映体和非对映体的混合物。

除非另外说明，本文所述的结构也意欲包括差别仅在于存在富含一种或多种同位素的原子的化合物。例如，本公开的范围包括具有本结构，但氢被氘或氚置换的化合物，或碳被富含13C-或14C-的碳置换的化合物。

本公开的化合物也可具有构成这样的化合物的一个或多个原子的原子同位素的非自然特性。例如，所述化合物可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射标记。本公开化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均包括在本公开范围内。

术语″药学上可接受的盐″意欲包括活性化合物的盐，其用相对无毒性的酸或碱制备，这取决于本文所述的化合物上发现的特殊取代基部分。当本公开的化合物含有相对酸性官能团时，通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需碱(无论是在无溶剂时或在合适的惰性溶剂中)接触，可获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需酸(无论是在无溶剂时或在合适的惰性溶剂中)接触，可获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸加成盐，以及衍生自相对无毒性的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。也包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐{见例如，Berge等，″药用盐″，药物科学杂志(Journal of药用Science)，1977，66，1-19)。某些特殊的本公开化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，这使得所述化合物可转化为或者碱加成盐或者酸加成盐。

除了盐形式外，本公开还涉及为前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药容易在生理学条件下经历化学变化以提供本公开化合物的那些化合物。此外，前药可通过在离体(ex vivo)环境下经化学或生物化学方法转化为本公开的化合物。例如，当前药与合适的酶或化学试剂置于透皮贴剂贮库中时，可缓慢转化为本公开的化合物。

术语″一″、″一个″或″一″，当在本文用于说明取代基的基团时。意指至少一个。例如，当化合物被″一个″烷基或芳基取代时，该化合物任选被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，其中一个部分被一个R取代基取代时，该基团可被称为″R-取代的″。当一个部分为R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代且每个R取代基任选为不同的。

本公开的化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键的限制。因此，其中一个基团可被一个或更多数目的取代基取代，选择这样的取代基，以便符合化学键的原则并得到并非天然不稳定的化合物和/或本领域普通技术人员应该已知在环境条件如水性、中性、生理学条件下可能不稳定的化合物。

术语″治疗″或″处理″在涉及疾病时包括预防疾病。

符号

表示基团与分子的其余部分的连接点。
三唑并哒嗪蛋白激酶调节剂
在一个方面，本公开涉及具有式I的化合物
或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中
A独立为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
Q独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，其中Q任选被1-3个R22独立地取代；
T独立地为CH2、CH(卤素)、C(卤素)2、CH((C1-C6)烷基)或C((C1-C6)烷基)2；
X为N或CR2；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5，其中每一个j独立地为0-6的整数；和m独立地为0-2的整数；或
R1和R2形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R3、R6和R7如上所述，且R4和R5与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27，其中每一个j独立地为0-6的整数，且各个m独立地为0-2的整数；
R23、R24、R25、R26和R27各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R23、R26和R27如上所述，且R24和R25与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、氨基、氨基一烷基或氨基二烷基；
R35独立地为键、氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32，或-(CH2)jNR33S(O)2R34，其中每一个j独立地为0-6的整数，和m独立地为0-2的整数；
z独立地为0-3的整数；
R30、R31、R32、R33和R34各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R30、R33和R34如上所述，且R31和R32与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；和
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28′、R28″、R30、R31、R32、R33、R34和R35各自任选被1-3个基团独立地取代，每个基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基一烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代、烷基、-O-烷基和-S-烷基。

在另一方面，本公开提供具有式I的化合物，其中
A独立为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基(thiaciazolyl)、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的-O-吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基，或者取代的或未取代的三唑基；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基，或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。

在另一方面，本公开提供具有式I的化合物，其中
A独立为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、或取代的或未取代的喹啉基；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基，或者取代的或未取代的-O-吡啶基；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基，或全氟烷基；
X为CR2；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、

在另一方面，本公开提供具有式I的化合物，其中
A独立地为

Q独立地为氢、氯代、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R1和R2各自独立地为氢；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、

在另一方面，本公开提供具有式I的化合物，其中
A独立地为

Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

在另一方面，本公开提供具有式II的化合物
其中
A独立为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的-O-吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基，或者取代的或未取代的三唑基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基，或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。

在另一方面，本公开提供具有式II的化合物，其中
A独立为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、或取代的或未取代的喹啉基；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基，或者取代的或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基，或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、

在另一方面，本公开提供具有式II的化合物，其中
A独立地为

Q独立地为氢、氯代、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2，
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2，(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、

在另一方面，本公开提供具有式II的化合物，其中
A独立地为

Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基；-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

在另一方面，本公开提供具有式III的化合物
其中
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的-O-吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基，或者取代的或未取代的三唑基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。

在另一方面，本公开提供具有式III的化合物，其中
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基，或者取代的或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、

在另一方面，本公开提供具有式III的化合物，其中
Q独立地为氢、氯代、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基，或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2，(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、

在另一方面，本公开提供具有式III的化合物，其中
Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

在另一方面，本公开提供具有式III的化合物，其中
Q独立地为(C1-C6)烷基；
T为CH2；
R28′和R28″各自独立地为氢；和
R35为-(C1-C6)烷基。

在另一方面，本公开提供具有下式的化合物






在另一方面，本公开提供具有下式的化合物



在另一方面，本公开提供调节蛋白激酶活性的方法，其包括使蛋白激酶与式I化合物接触。

在另一方面，本公开提供调节蛋白激酶活性的方法，其包括使蛋白激酶与式I化合物接触，其中所述蛋白激酶为Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、ALK受体酪氨酸激酶、MER受体酪氨酸激酶、Tyro3/Sky受体酪氨酸激酶、AXL受体酪氨酸激酶、TRKC受体酪氨酸激酶、ROS受体酪氨酸激酶、CSFIR/FMS受体酪氨酸激酶、BRAF激酶或Raf1激酶。

在另一方面，本公开提供调节蛋白激酶活性的方法，其包括使蛋白激酶与式I化合物接触，其中所述蛋白激酶为Met受体酪氨酸激酶。

在另一方面，本公开提供在需要此种治疗的病人中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。

在另一方面，本公开提供在需要此种治疗的病人中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物，其中所述癌症为乳腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、乳头状肾细胞癌、胃癌、肝癌、头和颈部癌、黑素瘤或白血病(如骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性成淋巴细胞白血病、何杰金氏病和其它白血病以及血液学癌症)。

在另一方面，本公开提供包含在药学上可接受的赋形剂中的式I化合物的药用组合物。

在另一方面，本公开提供在需要此种治疗的患者中预防和/或抑制增殖性细胞转移的方法，该方法是通过给予所述患者治疗有效量的式I化合物进行的。

在另一方面，本公开提供在需要此种治疗的患者中预防和/或抑制增殖性细胞转移的方法，该方法是通过给予所述患者治疗有效量的包含在药学上可接受的赋形剂中的式I化合物的药用组合物进行的。

在另一方面，本公开提供制备式I化合物的方法，

a)其包括在酸性或脱水条件下使式IV化合物环化脱水。

在另一方面，本公开提供通过使式IV化合物在酸性或脱水条件下环化脱水来制备式I化合物的方法，其中所述酸性条件为乙酸、POCl3或三氟甲磺酸。

在另一方面，本公开提供制备式I化合物的方法

a)其包括使式V化合物与式VI化合物在溶剂中偶合，其中LG为卤素或三氟甲磺酸酯基。

在另一方面，本公开提供通过使式V化合物与式VI化合物在溶剂中偶合来制备式I化合物的方法，其中LG为卤素或三氟甲磺酸酯基。

在另一方面，本公开提供通过使式V化合物与式VI化合物在溶剂中偶合来制备式I化合物的方法，其中所述溶剂为醇。

在另一方面，本公开提供制备式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤

a)使式VII与式VIII化合物缩合，其中R′为C1-C6烷基。

在另一方面，本公开提供具有式IX的化合物
或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中
A独立为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
Q独立地为氢、氨基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，其中Q任选被1-3个R22独立地取代；
T独立地为CH(卤素)、C(卤素)2；
X为N或CR2；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5，其中每一个j独立地为0-6的整数；和m独立地为0-2的整数；或
R1和R2形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R3、R6和R7如上所述，且R4和R5与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27，其中每一个j独立地为0-6的整数，且各个m独立地为0-2的整数；
R23、R24、R25、R26和R27各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R23、R26和R27如上所述，且R24和R25与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、氨基、氨基一烷基，或氨基二烷基；
R35独立地为共价键、氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34，其中每一个j独立地为0-6的整数，和m独立地为0-2的整数；
z独立地为0-3的整数；
R30、R31、R32、R33和R34各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的-O-芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的-O-杂芳基，或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R30、R33和R34如上所述，且R31和R32与它们连接的N原子一起，形成取代的或未取代的杂环烷基，或者取代的或未取代的杂芳基；和
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28′、R28″、R30、R31、R32、R33、R34和R35各自任选被1-3个基团独立地取代，每个基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基一烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代、烷基、-O-烷基和-S-烷基。

在另一方面，本公开提供具有式IX的化合物，其中
A独立为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的-O-吡啶基；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基，或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。

在另一方面，本公开提供具有式IX的化合物，其中
A独立为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、或取代的或未取代的喹啉基；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基，或者取代的或未取代的-O-吡啶基；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基，或全氟烷基；
X为CR2；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25，-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、

在另一方面，本公开提供具有式IX的化合物，其中
A独立地为

Q独立地为氢、氯代、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R1和R2各自独立地为氢；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、-(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、

在另一方面，本公开提供具有式IX的化合物，其中
A独立地为

Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2；
R28和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基；-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C！-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

在另一方面，本公开提供具有式X的化合物
其中
T独立地为CH(卤素)、C(卤素)2；
A独立为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基，或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基(thia-ciazolyl)、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。

在另一方面，本公开提供具有式X的化合物，其中
A独立为取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、或取代的或未取代的喹啉基；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基，或者取代的或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、

在另一方面，本公开提供具有式X的化合物，其中
A独立地为


Q独立地为氢、氯代、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2，-(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、

在另一方面，本公开提供具有式X的化合物，其中
A独立地为

Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

在另一方面，本公开提供具有式XI的化合物
其中
T独立地为CH(卤素)、C(卤素)2；
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代的或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代的或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代的或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代的或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代的或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代的或未取代的吡啶基-2-酮、取代的或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代的或未取代的哒嗪基-3-酮、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代的或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或取代的或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR3IR32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。

在另一方面，本公开提供具有式XI的化合物，其中
Q独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代的或未取代的氨基一烷基、取代的或未取代的氨基二烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯氧基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吗啉基，或者取代的或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、全氟烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、

在另一方面，本公开提供具有式XI的化合物，其中
Q独立地为氢、氯代、取代的或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基。-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、

在另一方面，本公开提供具有式XI的化合物，其中
Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基；-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、

在另一方面，本公开提供具有式XII的化合物
其中
Q独立地为(C1-C6)烷基；
T为CHF或CF2；和
R35为-(C1-C6)烷基。

在另一方面，本公开提供选自以下的化合物




在另一方面，本公开提供具有下式的化合物



在另一方面，本公开提供具有下式的化合物




在另一方面，本公开提供具有下式的化合物




在另一方面，本公开提供调节蛋白激酶活性的方法，其包括使所述蛋白激酶与任何本公开的化合物接触。

在另一方面，本公开提供调节蛋白激酶活性的方法，其包括使所述蛋白激酶与任何本公开的化合物接触，其中所述蛋白激酶为Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、ALK受体酪氨酸激酶、MER受体酪氨酸激酶、Tyro3/Sky受体酪氨酸激酶、AXL受体酪氨酸激酶、TRKC受体酪氨酸激酶、ROS受体酪氨酸激酶、CSF1R/FMS受体酪氨酸激酶、BRAF激酶或Raf1激酶。

在另一方面，本公开提供调节蛋白激酶活性的方法，其包括使所述蛋白激酶与任何本公开的化合物接触，其中所述蛋白激酶为Met受体酪氨酸激酶。

在另一方面，本公开提供在需要此种治疗的病人中治疗癌症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的任何本公开的化合物。

在另一方面，本公开提供药用组合物，其含有任何本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本公开提供制备任何本公开的化合物的方法，其通过
a)使化合物A-48在酸性或脱水条件下环化脱水来进行。

在另一方面，本公开提供制备任何本公开的化合物的方法，其通过a)使化合物A-48在酸性或脱水条件下环化脱水来进行，其中所述酸性条件为乙酸、POCl3或三氟甲磺酸。

在另一方面，本公开提供制备任何本公开的化合物的方法，其通过
a)使式A-50化合物与式B-50化合物在溶剂中偶合来制备，其中LG为卤素或三氟甲磺酸酯基。

在另一方面，本公开提供制备任何本公开的化合物的方法，其通过a)使式A-50化合物与式B-50化合物在溶剂中偶合来制备，其中LG为卤素或三氟甲磺酸酯基和其中所述溶剂为醇。

在另一方面，本公开提供制备任何本公开的化合物的方法，其通过
a)使式A-52化合物与式B-52化合物缩合，其中R′为C1-C6烷基。
示例性合成
本公开的化合物通过一般熟知的合成方法的合适的组合方法来制备。用于合成本公开的化合物的技术对于相关领域的技术人员而言是显而易见的并且是可以理解的。提供以下讨论以说明某些用于制备本公开的化合物的可以利用的各种方法。然而，不打算用所述讨论限制用于制备本公开的化合物的反应的范围或反应顺序。本公开的化合物可通过下文实施例部分中公开的步骤和技术，以及通过已知的有机合成技术制备。
保护基团
采用化学合成领域一般已知的一个或多个保护基团，可合成本公开的化合物。术语″保护基团″指这样的化学部分，其屏蔽化合物的某些或所有的反应性部分并防止这样的部分参与化学反应，直至保护基团被除去，例如，在Greene，等，有机合成的保护基团，第三板.JohnWiley & Sons(1999)中列出和描述的那些部分。当使用不同的保护基团时，各个(不同的)保护基团通过不同的方式除去可能是有利的。在总体上完全不同的反应条件下分开的保护基团使得这样的保护基团的除去方式有差异。例如，保护基团可通过酸、碱和氢解除去。基团如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的并可在用Cbz基团保护的氨基存在下用于保护羧基和羟基反应性部分，Cbz基团可通过氢解除去，而Fmoc基团是对碱不稳定的。羧酸和羟基反应性部分可在用酸不稳定的基团如氨基甲酸叔丁基酯或用氨基甲酸酯基(其对酸和碱均稳定，但经水解可除去)保护的胺存在下，用碱不稳定的基团(如，但不限于甲基、乙基和乙酰基)屏蔽。

羧酸和羟基反应性部分也可用水解可除去的保护基团如苄基保护，而能与酸形成氢键的胺基团可用碱不稳定的基团如Fmoc保护。羧酸反应性部分可用氧化-可除去的保护基团如2，4-二甲氧基苄基保护，而共存的氨基可用对氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯保护。

烯丙基保护(blocking)基团在酸-和碱-保护基团的存在下是有用的，因为前者是稳定的并且随后可通过金属或pi-酸催化剂除去。例如，烯丙基-保护的羧酸可在酸不稳定的氨基甲酸叔丁基酯或碱-不稳定的乙酸酯胺保护基团的存在下，用钯(0)催化的反应脱去保护。另一种形式的保护基团是化合物或中间体可附加于其上的树脂。只要基团连接于树脂，则官能团被保护且不进行反应。一旦官能团从树脂上释出，则该官能团可参加反应。

典型的屏蔽或保护基团包括，例如
抑制激酶的方法
在另一方面，本公开涉及采用本公开的三唑并哒嗪激酶调节剂调节蛋白激酶活性的方法。本文所用的术语″调节激酶活性″，意指当蛋白激酶与本公开的三唑并哒嗪激酶调节剂接触时，其活性相对于在无三唑并哒嗪激酶调节剂时的活性的增加或降低。因此，本公开涉及通过使蛋白激酶与本公开的三唑并哒嗪激酶调节剂接触而调节蛋白激酶活性的方法。

在一示例性实施方案中，三唑并哒嗪激酶调节剂抑制激酶活性。本文所用的涉及激酶活性的术语″抑制″，意指当蛋白激酶与本公开的三唑并哒嗪激酶调节剂接触时，其活性相对于在无三唑并哒嗪激酶调节剂时的活性降低。因此，本公开还涉及通过使蛋白激酶与本公开的三唑并哒嗪激酶调节剂接触而抑制蛋白激酶活性的方法。

在某些实施方案中，所述蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。如本文所用的蛋白酪氨酸激酶指催化蛋白中的酪氨酸残基与磷酸盐供体(如核苷酸磷酸盐供体如ATP)的磷酸化作用的酶。蛋白酪氨酸激酶包括，例如，Abelson酪氨酸激酶(″Abl″)(如c-Abl和v-Abl)、Ron受体酪氨酸激酶(″RON″)、Met受体酪氨酸激酶(″MET″)、Fms-样酪氨酸激酶(″FLT″)(如FLT3)、src-家族酪氨酸激酶(如lynCSK)，以及p21-激活的激酶-4(″PAK″)、FLT3、极光(aurora)-A激酶、B-淋巴样酪氨酸激酶(″BIk″)、细胞周期蛋白-依赖性激酶(″CDK″)(如CDK1和CDK5)、src-家族相关蛋白酪氨酸激酶(如Fyn激酶)、糖原合成酶激酶(″GSK″)(如GSK3α和GSK3β)、淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(″Lck″)、核糖体S6激酶(如Rsk1、Rsk2和Rsk3)、精子酪氨酸激酶(如Yes)，及其显示出酪氨酸激酶活性的亚型和同系物。

在某些实施方案中，所述蛋白激酶是Met受体酪氨酸激酶。

在另一个实施方案中，所述激酶是突变体激酶，如突变体MET。有用的突变体MET激酶包括，例如，具有突变的MET激酶，包括细胞内结构域或跨膜结构域中，或胞浆结构域中的插入和缺失，包括一或多个以下的突变Ser1058Pro、Val1110Ile，His1112Tyr、His1124Asp、Met1149Thr、Val1206Leu或Met1268Thr。

MET激酶包括，例如，具有突变的MET激酶，包括细胞内或跨膜结构域中，或胞浆结构域中的插入和缺失，包括一或多个以下的突变Ser1058Pro、Val1110Ile、His1112Tyr、His1124Asp、Met1149Thr、Val1206Leu或Met1268Thr。

在某些实施方案中，所述激酶是与已知激酶同源的(本文也称为″同源激酶″)。用于抑制同源激酶的生物学活性的化合物和组合物可以经例如结合测定法初步筛选。同源酶包含相同长度的氨基酸序列，即至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％与已知全长激酶的氨基酸序列相同，或与已知激酶活性结构域具有70％、80％或90％的同源性。同源性可使用例如，PSI BLAST搜索，例如但不限于在Altschul，等，Nuc.Acids Rec.253389-3402(1997)中描述的那些测定。在某些实施方案中，在该分析中，至少50％或至少70％的所述序列可匹配(aligned)。用于进行序列匹配的其它工具包括，例如，DbClustal和ESPript，其可用于产生序列匹配的PostScript型式(version)。见Thompson等，Nucleic Acids Research，282919-26，2000；Gouet，等，Bioinformatics，15305-08(1999)。同系物可例如，具有与FLT3、Abl，或另一个已知激酶，或FLT3、Abl，或另一个已知激酶的任何功能结构域比较的至少100氨基酸的1x10-6的BLAST E-值(Altschul等，Nucleic Acids Res.，253389-402(1997)。

通过将所述酶的活性位点结合袋(pockets)与已知激酶的活性位点结合袋进行比较，也可测定同源性。例如，在同源酶中，分子或同系物的至少50％、60％、70％、80％或90％氨基酸具有在大小上与具有至多约1.5

约1.25

约1

约0.75

约0.5

和/或约0.25

的α碳原子的均方根偏差的激酶结构域可比较的结构域的氨基酸结构匹配性。

本公开的化合物和组合物用于抑制激酶活性，且还用于抑制结合ATP的其它酶。因此它们用于治疗通过抑制这样的ATP-结合酶活性可缓解的疾病和紊乱。测定这样的ATP结合酶的方法包括本领域技术人员已知的那些方法，本文在涉及筛选同源酶中所讨论的那些方法，以及通过使用数据库PROSITE，其中含有蛋白家族或结构域的标记、序列模式、基序，或分布的酶可被鉴定。

本公开的化合物，及它们的衍生物也可用作激酶-结合剂。作为结合剂，这样的化合物和衍生物可与稳定的树脂结合为用于亲和力层析应用的束缚底物(tethered substrate)。本公开的化合物，及它们的衍生物也可被修饰(如，放射性同位素标记的或亲和标记的等)，以便在酶或多肽的特征鉴定、结构和/或功能的研究中使用它们。

在一示例性实施方案中，本公开的三唑并哒嗪激酶调节剂为激酶抑制剂。在某些实施方案中，激酶抑制剂具有低于1微摩尔的抑制常数(Ki)的IC50。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有低于500微摩尔的IC50或抑制常数(Ki)。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有低于10微摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有低于1微摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有低于500纳摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有低于10纳摩尔IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有低于1纳摩尔IC50或Ki。
治疗方法
在另一方面，本公开涉及在有机体(如哺乳动物，如人)中治疗由激酶活性介导的疾病(激酶-介导的疾病或紊乱)的方法。″激酶-介导的″或″激酶-相关的″疾病意指其中疾病或症状通过抑制激酶活性(如其中激酶参与疾病过程的信号传导、介导、调节或调控)可缓解的疾病。″疾病″意指疾病或疾病的症状。

激酶相关的疾病的实例包括癌(如白血病、肿瘤和肿瘤转移)、变态反应、哮喘、炎症(如炎性气道疾病)、阻塞性气道疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、感染(如细菌、病毒、酵母、真菌感染)、CNS疾病、脑肿瘤、变形性神经性疾病、与血管生成、新血管形成和血管发生有关的心血管疾病和疾病。在一示例性实施方案中，所述化合物用于治疗癌症，包括白血病和其它涉及异常细胞增殖的疾病或紊乱、骨髓增殖性疾病、血液学疾病、哮喘、炎性疾病或糖尿病。

用本公开的化合物治疗的癌症的更具体的实例包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、乳头状肾细胞癌、胃癌、肝癌、头和颈部癌、黑素瘤和白血病(如骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性成淋巴细胞白血病、何杰金氏病和其它白血病以及血液学癌症)。

通过用于治疗或预防的本公开的化合物或组合物治疗的疾病或紊乱的其它具体实例包括，但不限于移植排斥(例如，肾、肝、心、肺、胰岛细胞、胰腺、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植或异种移植和其它移植)、移植抗宿主疾病、谷关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、糖尿病性视网膜病、炎性肠道疾病(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和其它肠道疾病)、肾病、恶病质、脓毒性休克、狼疮、重症肌无力、银屑病、皮炎、湿症、皮脂溢、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、化疗期间的干细胞保护、用于自体或同种异基因骨髓移植的离体选择或离体清洗(purging)、眼科疾病、视网膜病(例如，黄斑变性、糖尿病性视网膜病和其它视网膜病)、角膜疾病、青光眼、感染(例如细菌、病毒或真菌感染)、心脏疾病，包括但不限于再狭窄。
联合疗法
在另一方面，本公开提供在受治疗者中用于治疗或抑制与c-Met相关的细胞增殖性疾病或紊乱的发病的联合疗法。所述联合疗法包括给予受治疗者治疗或预防有效量的式I化合物，以及一种或多种其它抗-细胞增殖疗法，包括化学疗法、放射疗法、基因疗法和免疫疗法。

在另一方面，本公开的化合物可与化学疗法联合给予。如在本文所用的，化学疗法指涉及化疗剂的疗法。各种化疗剂可用于本文公开的联合治疗方法。作为示例而构思的化疗剂包括，但不限于铂化合物(如，顺铂、卡波铂、奥克赛铂)；紫杉烷化合物(如，紫杉醇、多西他赛)；喜树碱化合物(伊立替康、托泊替康)；长春花生物碱(如，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨)；抗-肿瘤核苷衍生物(如，5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、卡培他滨)；烷化剂(如，环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、塞替派)；表鬼臼毒素/鬼臼毒素(如依托泊苷、替尼泊苷)；芳香酶抑制剂(如，阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)；抗-雌激素化合物(如，他莫昔芬、氟维司群)、抗叶酸剂(如，培美曲塞(premetrexed)二钠)；去甲基剂(如，阿扎胞苷)；生物制剂(biologics)(如，吉姆单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、培妥珠单抗、曲妥单抗、贝伐单抗、厄洛替尼)；抗生素/蒽环霉素类(如伊达比星、放线菌素D、博来霉素、柔红霉素、多柔比星、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素)；抗代谢剂(如，氯法齐明、氨基蝶呤、阿糖胞苷、氨基蝶呤)；微管蛋白-结合剂(如考布他汀、秋水仙碱、诺考达唑)；拓扑异构酶抑制剂(如，喜树碱)；分化剂(如，维A酸、维生素D和维A酸)；维A酸代谢保护剂(RAMBA)(如，异维A酸)；激酶抑制剂(如，黄酮类抗肿瘤药(flavoperidol)、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉非尼、坦罗莫司、达沙替尼)；法呢基转移酶抑制剂(如，替匹法尼)；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；泛素蛋白酶体途径抑制剂(如，硼替佐米、曲贝替定)。

其它有用的药物包括维拉帕米、被发现有用于与抗肿瘤剂组合以建立对已接受的化疗剂有抗药性的肿瘤细胞的化学敏感性和增强这样的化合物在药物-敏感的恶性肿瘤中的效果的钙拮抗剂。见Simpson W G，钙通道阻断剂维拉帕米和癌的化学疗法。Cell Calcium.December 1985；6(6)449-67。此外，还有被期望用于与本公开的化合物组合的新出现的化疗剂。

在另一方面，本公开提供可与放射疗法联合给予的化合物。如在本文所用的，″放射疗法″指包括使有需要的患者暴露于放射的疗法。这样的疗法是本领域技术人员已知的。放射疗法的合适的方案将类似于已用于临床疗法的那些方案。其中放射疗法被单独使用或与其它化学疗法联合使用。

在另一方面，本公开提供可与基因疗法联合给予的化合物。如在本文所用的，″基因疗法″指靶向涉及肿瘤发展的特殊基因的疗法。可能的基因疗法策略包括有缺陷的癌-抑制基因的复位，细胞转导或用对应于用于生长因子及其受体基因编码的反义DNA转染，基于RNA的策略如核糖酶、RNA诱杀剂，反义信使RNAs和小干扰RNA(siRNA)分子和所谓的′自杀基因′。

在其它方面，本公开提供可与免疫疗法联合给予的化合物。如在本文所用的，″免疫疗法″指通过对这样的蛋白有特异性的抗体靶向涉及肿瘤发展的特殊蛋白的疗法。例如，针对血管内皮生长因子的单克隆抗体已用于治疗癌症。

当除了本公开的化合物外，还使用第二种药物时，这两种药物可同时(如分开或以单一组合物)以或者大致相同的时间，或者按分开的给药进度表的任一次序序贯地给予。在后一情况下，这两种化合物将在一定时期内给予，且给予的量及给药方式应足以确保达到有利的或协同效果。应该理解，优选的给药方法和顺序以及对组合用药的每一组分的各自剂量将取决于与本发明的化合物联合给予的具体的化疗剂、它们的给药途径、待治疗的具体肿瘤和接受治疗的特殊宿主。

如同本领域普通技术人员应该理解的，化疗剂的合适的剂量将一般类似于或低于在临床疗法中已经使用的剂量，其中化疗剂被单独给予或与其它化疗剂联合给予。

给药的最佳方法和顺序以及剂量和给药方案可由本领域技术人员采用常规方法和参考本文提出信息而容易地确定。

仅作为举例，铂化合物有利地以每疗程1-500mg每平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，例如50-400mg/m2，特别是对于顺铂以约75mg/m2的剂量和对于卡波铂以约300mg/m2的剂量给予。顺铂口服不吸收，因此必须通过静脉内、皮下、肿瘤内(intratumorally)或腹膜内注射传递。

仅作为举例，紫杉烷化合物有利地以50-400mg每平方米(mg/m2)体表面积，例如75-250mg/m2的剂量给予，特别是对于紫杉醇以每疗程约175-250mg/m2的剂量和对于多西他赛以约75-150mg/m2的剂量给予。

仅作为举例，喜树碱化合物有利地以0.1-400mg每平方米(mg/m2)体表面积，例如1-300mg/m2的剂量给予，特别是对于伊立替康以每疗程约100-350mg/m2的剂量和对于托泊替康以约1-2mg/m2的剂量给予。

仅作为举例，长春花生物碱可有利地以2-30mg每平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别是对于长春花碱以每疗程约3-12mg/m2的剂量，对于长春新碱以约1-2mg/m2的剂量，以及对于长春瑞滨约10-30mg/m2的剂量给予。

仅作为举例，抗-肿瘤核苷衍生物可有利地以200-2500mg每平方米(mg/m2)体表面积，例如700-1500mg/m2的剂量给予。5-氟尿嘧啶(5-FU)通常以200-500mg/m2(优选3-15mg/kg/天)的剂量范围经静脉给予而使用。吉西他滨有利地以每疗程约800-1200mg/m2的剂量给予和卡培他滨有利地以约1000-2500mg/m2的剂量给予。

仅作为举例，烷基化剂可有利地以100-500mg每平方米(mg/m2)体表面积，例如120-200mg/m2的剂量给予，特别是对于环磷酰胺以每疗程约100-500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥以约0.1-0.2mg/kg体重的剂量给予，对于卡莫司汀以约150-200mg/m2的剂量给予，和对于洛莫司汀以约100-150mg/m2的剂量给予。

仅作为举例，鬼臼毒素衍生物可有利地以30-300mg每平方米(mg/m2)体表面积，例如50-250mg/m2的剂量给予，特别是对于依托泊苷以每疗程约35-100mg/m2的剂量给予和对于替尼泊苷以约50-250mg/m2的剂量给予。

仅作为举例，蒽环霉素衍生物可有利地以10-75mg每平方米(mg/m2)体表面积，例如15-60mg/m2的剂量给予，特别是对于多柔比星以每疗程约40-75mg/m2的剂量给予，对于柔红霉素以约25-45mg/m2的剂量给予，和对于伊达比星以约10-15mg/m2每疗程的剂量给予。

仅作为举例，根据特定的药物和待治疗的疾病，抗-雌激素化合物可有利地以每日约1-100mg的剂量给予。他莫昔芬有利地以5-50mg的剂量口服给予，优选10-20mg，每日两次，继续该疗法足够的时间，以达到和维持治疗效果。他莫昔芬有利地以约60mg的剂量口服给予，每日一次，继续该疗法足够的时间，以达到和维持治疗效果。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量口服给予，每日一次。屈洛昔芬有利地以约20-100mg的剂量口服给予，每日一次。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量口服给予，每日一次。依西美坦有利地以约25mg的剂量口服给予，每日一次。

仅作为举例，生物制剂可有利地以约1-5mg每平方米(mg/m2)体表面积的剂量，或本领域已知的剂量给予，如果不同的话。例如，曲妥单抗有利地以每疗程1-5mg/m2的剂量给予，特别是2-4mg/m2的剂量给予。

每疗程可以给予一个、两个或更多个剂量，可以例如每7、14、21或28天重复进行。

本公开的化合物可全身给予患者，例如，经静脉内、口服、皮下、肌内、皮内或胃肠外给予。本发明的化合物也可局部给予患者。局部传递系统的非限制性实例包括使用腔内(intraluminal)医学装置，其包括血管内药物传递导管、导线、药用支架(stents)和腔内表面铺垫剂(endoluminal paving)。

本公开的化合物还可与靶向药物联合给予受治疗者，以达到化合物在靶向部位的高的局部浓度。此外，本发明的化合物可被配制为维持药物或药剂与靶组织接触从数小时至数周的时期的快速释放或缓慢释放的制剂。
药用组合物和给药
在另一方面，本公开涉及药用组合物，且包含与药学上可接受的赋形剂混合的三唑并哒嗪激酶调节剂。本领域技术人员将认识到，药用组合物包含如上所述的三唑并哒嗪激酶调节剂的药学上可接受的盐。

在治疗和/或诊断应用上，本公开的化合物可配制为用于各种给药方式，包括全身和表面或局部给药的制剂。技术和制剂一般可在Remington药物科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)(20thed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)中发现。

根据另一个方面，本公开提供药用组合物，其包括式I化合物，和药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。本公开的组合物中的化合物的量为可检测到的有效抑制蛋白激酶的量，特别是抑制生物样品中的或患者中的c-Met的量。

如在本文所用的，术语″c-Met″与″cMet″、″MET″、″Met″或本领域技术人员已知的其它名称同义。在一个方面，本公开的组合物被配制为给予需要这样的组合物的患者的组合物。在另一方面，本公开的组合物被配制为用于口服给予患者。

根据本公开的化合物在广泛的剂量范围内是有效的。例如，在治疗成人时，剂量从每日0.01至10,000mg，从0.5至1000mg，从1至500mg，并且每日从5至100mg是可采用的剂量的实例。精确的剂量将取决于给药途径、给予化合物的剂型、待治疗的患者、接受治疗者的体重，且取决于主治医师的偏爱和经验。

药学上可接受的盐一般为本领域普通技术人员熟知的，且可包括，例如但不限于、乙酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(carnsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、衣托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或-氯茶碱盐。其它药学上可接受的盐可在例如Remington药物科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)(20thed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)中发现。优选的药学上可接受的盐包括，例如，乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。

取决于待治疗的特殊病症，这样的药物可配制为液体或固体剂型并可全身或局部给予。所述药物可例如以本领域技术人员已知的定时-或缓慢-低释放的形式传递。制剂和给药的技术可在Remington药物科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)(20thed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)中发现。合适的给药途径可包括口服、颊下、经吸入的喷雾剂、舌下、直肠、透皮、阴道、经粘膜、鼻腔或肠道给药；胃肠外传递，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑液腔内、肝内、病灶内(intralesional)、颅内、腹膜内、鼻内，或眼内注射或其它传递方式。

对于注射，本公开的药物可在水溶液，如在生理学上可适配的缓冲液如Hank′s溶液、Ringer′s溶液，或生理盐水缓冲液中配制并稀释于其中。对于这样的经粘膜给药，适宜渗透过屏障的渗透剂可用于制剂中。这样的渗透剂一般为本领域已知的。

采用药学上可接受的惰性载体，将本文公开的化合物按照本公开的实践配制为适合全身给药的剂型，这在本公开范围内。正确选择载体和合适的制药实践，本公开的组合物，特别是配制为溶液的那些组合物，可经胃肠外，如静脉内注射给予。采用本领域熟知的药学上可接受的载体，可将所述化合物容易地配制为适合与口服给药的剂型。这样的载体可使本公开的化合物配制为经待治疗的患者口服摄取的片剂、丸剂、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂(slurries)、混悬剂等。

对于经鼻或吸入传递，本公开的药物也可通过本领域技术人员已知的方法配制，并可包括，例如，但不限于溶解、稀释或分散物质的实例如盐水、防腐剂如苄醇、吸收促进剂和氟烃。

适合用于本公开的药用组合物包括其中含有有效量的活性成分，以达到其预定目的的组合物。有效量的测定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文的详细公开时更是如此。

除了活性成分外，这些药用组合物还可含有合适的药学上可接受的载体(包括赋形剂和辅助剂)，其有利于将活性化合物加工成可药用的制剂。配制为口服给药的制剂可为片剂、糖锭剂、胶囊或溶液剂。

通过使活性化合物与固体赋形剂混合，任选磨碎得到的混合物，并加工颗粒混合物，如果需要随后加入合适的辅助剂，得到片剂或糖锭剂核心，可获得口服使用的药用制剂。合适的赋形剂，特别是填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素、羧基甲基-纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP聚烯吡酮)。如果需要，可加入崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。

糖锭剂核可具有合适的包衣。为此目的，可使用浓的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入到片剂或糖锭剂包衣中，以区别或鉴别不同的活性化合物剂量的组合。

可口服使用的药用制剂包括由明胶制得的推入-配合(push-fit)式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制得的密封软胶囊。推入-配合式胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解于或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。此外，可加入稳定剂。

根据要治疗或预防的特定的病症或疾病状态，通常被给予以治疗或预防病症的另外治疗剂可与本公开的抑制剂一起给予。例如，化疗剂或其它抗-增殖剂可与本公开的抑制剂联合治疗增殖性疾病和癌症。已知化疗剂的实例包括，但不限于阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉酚(taxol)、干扰素和铂衍生物。

也可与本公开的抑制剂联合使用的药物的其它实例包括，但不限于抗-炎药如皮质激素类、TNF阻滞剂、IL-I RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素类、皮质激素类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子如乙酰基胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素类、抗-惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗-帕金森氏病药；用于治疗心血管疾病的药物如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类药物；用于治疗肝疾病的药物如皮质激素类、考来烯胺、干扰素类和抗-病毒剂；用于治疗洗液紊乱的药物如皮质激素类、抗-白血病药和生长因子；用于治疗糖尿病的药物如胰岛素、胰岛素类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类和胰岛素增敏剂；和用于治疗免疫缺陷疾病的药物如γ球蛋白。

这些另外的药物可作为多个剂量方案的一部分与含有抑制剂的组合物分开给予。或者，这些药物可以为单一剂型的一部分，与所述抑制剂一起混合在单一组合物中。

本公开不限于所例举的实施方案的范围，其意欲作为本公开的单一方面的示例性说明。确实，除了本文描述的那些实施方案外，本领域技术人员从前述中可明白本公开的各种修饰。这样的修饰意欲落入本公开范围内。此外，本公开的任何实施方案的任何一个或多个特征可与任何其它实施方案的任何一个或多个其它特征结合，而不背离本公开的范围。例如，在三唑并哒嗪激酶调节剂章节描述的三唑并哒嗪激酶调节剂同样适用于本文描述的激酶的治疗方法和抑制方法。本申请全文引用的参考文献为本领域技术水平的范例的并通过全文引用结合到本文中以用于所有的目的，而不论是否在前文特别结合于本文中。
测定
可容易地测定本公开的化合物，以确定它们调节蛋白激酶、结合蛋白激酶和/或预防细胞生长或增殖的能力。有用的测定法的某些实例在下文中提出。
激酶抑制和结合测定
各种激酶的抑制通过本领域普通技术人员已知的方法测定，如在下文中提出的各种方法，以及在最新激酶模拟测定方案(UpstateKinaseProfiler Assay Protocols)(2003年6月出版)中所讨论的那些方法。

例如，当进行体外测定时，通常将激酶稀释至合适的浓度以形成激酶溶液。激酶底物和磷酸盐供体如ATP被加入到激酶溶液中。所述激酶使磷酸盐转移至激酶底物，形成磷酸化底物。磷酸化底物的形成可通过任何合适的方式，如放射性(如[γ-32P-ATP])，或使用可检测的二次抗体(如ELISA)直接检测。或者，磷酸化底物的形成可采用任何合适的技术，如检测ATP浓度(如激酶-Glo

测定系统(Promega))来检测。激酶抑制剂通过在测试化合物(见以下的实施例部分)的存在和不存在下，检测磷酸化底物的形成来鉴定。

所述化合物抑制细胞中激酶的能力也可采用本领域熟知的方法测定。例如，含有激酶的细胞可与激活激酶的激活剂(如生长因子)接触。在测试化合物的存在和不存在下形成的细胞内磷酸化底物的量可通过溶解细胞并通过任何合适的方法(如ELISA)检测磷酸化底物的存在来测定。当在测试化合物的存在下产生的磷酸化底物的量相对于在不存在测试化合物下产生的磷酸化底物的量降低时，表示有激酶抑制作用。更详细的细胞激酶测定法在以下的实施例部分中讨论。

为测定化合物与激酶的结合，可采用本领域普通技术人员任何已知的任何方法。例如，可使用由Discoverx(Fremont，CA)、ED-Staurosporine NSIPTM酶结合测定试剂盒生产商(Enzyme BindingAssay Kit)(见U.S.专利号5,643,734)生产的分析试剂盒。激酶活性也可如同在2003年7月8日授权的U.S.专利6,589,950中所述测定。

通过如在例如Antonysamy等，PCT公布号WO03087816A1(其通过全文引用结合到本文中以用于所有的目的)中所述的蛋白结晶学筛选，合适的激酶抑制剂可选自本公开的化合物。

可经计算机筛选本公开的化合物，以测定和检验它们结合和/或抑制各种激酶的能力。可对本公开的化合物的结构进行计算机筛选，以确定它们在各个位点结合激酶的能力。这样的化合物可在试图以鉴定例如具有潜在治疗意义的抑制剂的药物化学方面用作靶标或引导(Travis，Science，2621374，1993)。这样的化合物的三维结构可叠合在激酶或其活性位点或结合袋的三维表观上，以评价所述化合物是否在空间上符合这样的表观，因而适合所述蛋白。在这样的筛选中，这样的实体或化合物符合结合袋的质量可或者通过形状互补性，或者通过估算的相互作用能进行判断(Meng，等，J.Comp.Chem.13505-24，1992)。

结合和/或调节激酶(如抑制或激活激酶)的根据本公开的化合物的筛选一般包括两个因素的考虑。第一，化合物必须是能够与激酶在物理学上和结构上或者以共价或者以非共价键结合的。例如，共价的相互作用对于设计蛋白的不可逆的或自杀抑制剂可以是重要的。在激酶与所述化合物的结合中，非共价分子的相互作用的重要性包括氢键、离子相互作用、范德华键合(van der Waals)和疏水性相互作用。第二，所述化合物必须能采取与结合袋相关的构型和取向，这使得它与激酶结合。虽然化合物的某些部分不直接参与这种与激酶的结合，这些部分仍可影响分子的整个构型并可显著影响效果。构象的必要条件包括与所有的或部分结合袋有关的化学基团或化合物的整体三维结构和取向，或包含直接与激酶相互作用的几个化学基团的化合物的官能团之间的间距。

本文描述的停靠(Docking)程序，例如，DOCK或GOLD，被用于鉴定结合活性位点和/或结合袋的化合物。可针对蛋白结构的一个以上的结合袋，或对相同的蛋白的一个以上的匹配，考虑蛋白不同的分子动态构型来筛选化合物。然后可用规定的评分鉴定最符合所述蛋白的化合物(Charifson，P.S.等，J.Med.Chem.425100-9(1999))。从一个以上的蛋白分子结构获得的数据也可根据Klingler等于2002年5月3日提交的、题为″用于化合物的有效筛选的计算机系统和方法(Computer Systems and Methods for Virtual Screening of Compounds)″的U.S.发明专利申请中描述的方法评分。具有最佳匹配的化合物则可从化学库的制作者获得或合成，并用于结合测定和生物测定中。

计算机模拟技术可用于评价化学化合物对激酶的潜在的调节或结合效果。如果计算机模拟指明强的相互作用，则可合成分子并测试其结合激酶和影响(通过抑制或激活)它的活性的能力。

调节或其它结合激酶的化合物可通过一系列步骤(其中化学基团或片段被筛选和选择)经计算机评价它们与各个结合袋或激酶的其它区域的结合的能力。该方法可通过例如，在计算机上筛选基于所述激酶坐标的活性位点的目测检查开始。然后选择的片段或化学基团可在激酶的各个结合袋内以各种取向定位或停靠(Blaney，J.M和Dixon，J.S.，药物开发和设计前景(Perspectives in Drug Discovery and Design)，1301，1993)。手工停靠(docking)可采用软件如Insight II(Accelrys，SanDiego，CA)MOE(Chemical Computing Group，Inc.，Montreal，Quebec，Canada)完成；和SYBYL(Tripos，Inc.，St.Louis，MO，1992)，接着是能量最小化和/或具有标准分子机械力场的分子动力学，如CHARMM(Brooks，等，J.Comp.Chem.4187-217，1983)，AMBER(Weiner，等，J.Am.Chem.Soc.106765-84，1984)和C2 MMFF(Merck Molecular ForceField(默克分子力场)；Accelrys，San Diego，CA)。更自动的停靠可通过采用以下程序实现，所述程序有例如DOCK(Kuntz等，J.MoI.Biol，161269-88，1982；DOCK从加州旧金山的加利福尼亚大学获得)；AUTODOCK(Goodsell & Olsen，蛋白结构、功能和遗传学(ProteinsStructure，Function，and Genetics)8195-202，1990；AUTODOCK得自加州La Jolla的Scripps研究所(Scripps Research Institute，La Jolla，CA)；GOLD(Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC)；Jones等，J.MoI.Biol.24543-53，1995)；和FLEXX(Tripos，St.Louis，MO；Rarey，M.，等，J.MoI.Biol.261470-89，1996)。其它合适的程序描述于例如，Halperin等。

在通过以上方法选择化合物期间，化合物可结合激酶的效率可通过计算机评价进行测试和最优化。例如，当自然底物被结合时，被设计或选择作为激酶抑制剂发挥功能的化合物可占据不与被活性位点残基占据的体积重叠的体积，然而，本领域普通技术人员将认识到有一些容许主链和侧链重排的的柔性。此外，普通技术人员可设计可探测基于结合，例如导致诱导契合(induced fit)的蛋白重排的化合物。有效的激酶抑制剂可在其结合和游离态之间的能量上显示相对小的差别{即，其必须具有小的结合变性能量和/或在结合时的低的构象应变)。因此，大多数有效的激酶抑制剂应被设计为，例如不大于10kcal/mol，不大于7kcal/mol，不大于5kcal/mol或不大于2kcal/mol的结合变性能量。激酶抑制剂可以以相同的总结合能量的一种以上的构象与蛋白相互作用。在这些例子中，结合的变性能量开始变为游离化合物的能量和当抑制剂结合于酶时观察到的构象的平均能量之差。

评价化合物变性能量和静电相互作用的特殊计算机软件为本领域可获得的。为此类应用设计的程序的实例包括Gaussian 94，修订版C(Frisch，Gaussian，Inc.，Pittsburgh，PA.

1995)；AMBER，第7版.(Kollman，旧金山加利福尼亚大学(University of California at SanFrancisco)，

2002)；QUANTA/CHARMM(Accelrys，Inc.，加州圣地亚哥(San Diego，CA)，

1995)；Insight II/Discover(Accelrys，Inc.，SanDiego，CA，

1995)；DelPhi(Accelrys，Inc.，加州圣地亚哥(San Diego，CA)，

1995)；和AMSOL(明尼苏达州立大学(University of Minnesota))(量子化学程控交换(Quantum Chemistry Program Exchange)，印第安纳州立大学(Indiana University))。这些程序可例如，使用计算机工作站，如本领域熟知的，例如LINUX、SGI或Sun工作站实施。其它硬件系统和软件包应是本领域技术人员已知的。

本领域普通技术人员可采用本领域已知的方法和本文公开的方法表达激酶蛋白。本文描述的天然和突变的激酶多肽可全部或部分采用本领域熟知的技术而化学地合成(见，如，Creighton，蛋白结构和分子原理(ProteinsStructures and Molecular Principles)，W.H.Freeman & Co.，NY，1983)。

基因表达系统可用于合成天然和突变的多肽。可建造含有天然和突变的多肽编码序列和合适的转录/翻译控制信号的表达载体，其为本领域技术人员已知的。这些方法包括体外重组体DNA技术、合成技术和体内重组/基因重组。见，例如在Sambrook等，分子克隆实验室手册(Molecular CloningA Laboratory Manual)，Cold Spring HarborLaboratory，NY，2001，和Ausubel等，分子生物学通用规程(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Greene Publishing Associates和WileyInterscience，NY，1989中描述的技术。

宿主-表达载体系统可用于表达激酶。这些包括，但不限于微生物如用重组噬菌体DNA、质粒DNA或含有编码序列的粘粒DNA表达载体改造的细菌；用含有编码序列的重组酵母表达载体改造的酵母；用含有编码序列的重组病毒表达载体感染的昆虫细胞系统(如，杆状病毒)；重组病毒表达载体(如，花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)感染的或用含有编码序列的重组体质粒表达载体(如，Ti质粒)转染的植物细胞系统；或动物细胞系统。所述蛋白也可表达于人基因疗法系统中，包括，例如表达所述蛋白以扩增个体中蛋白的量，或表达基因工程改造的治疗蛋白。这些系统的表达元件在它们的强度和特异性方面不同。

特别设计的载体容许宿主如细菌-酵母或细菌-动物细胞之间的DNA往复性(shuttling)。合适的构造表达载体可含有用于宿主细胞中的自主复制的复制源，一个或多个可选择的标记物、少数有用的限切酶位点、用于高复制数的电位和活性启动子。启动子被定义为引导RNA聚合酶结合于DNA并启动RNA合成的DNA序列。强启动子为使mRNAs以高频率启动的启动子。

表达载体也可包含各种影响转录和翻译的元件，包括例如构成型和诱导型启动子。这些元件常常为宿主和/或载体依赖性的。例如，当在细菌系统中克隆时，可使用诱导型启动子如T7启动子、噬菌体λ的pL、plac、ptrp、ptac(ptrp-lac杂交启动子)等；当在昆虫细胞系统中克隆时，可使用启动子如杆状病毒多角体蛋白启动子；当在植物细胞系统中克隆时，可使用衍生自植物细胞的基因组的启动子(如，热休克启动子；用于RUBISCO的小亚单位的启动子；用于叶绿素a/b结合蛋白的启动子)或可使用衍生自植物病毒的启动子(如，CaMV的35SRNA启动子；TMV包被蛋白启动子)；当在哺乳动物细胞系统中克隆时，可使用哺乳动物启动子(如，金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒启动子(如，腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子；SV40启动子；牛乳头状瘤病毒启动子；以及厄泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒启动子)。

各种方法可用于将载体引入宿主细胞中，例如，转化、转染、感染、原生质体融合和电传孔。含有表达载体的细胞经无性系繁殖并分别进行分析，以确定它们是否产生合适的多肽。各种选择方法，包括，例如，抗生素抗性可用于鉴定已经转化的宿主细胞。表达宿主细胞克隆的多肽的鉴定可通过几种方式进行，包括但不限于与抗-激酶抗体的免疫学反应性和宿主细胞-相关活性的存在。

cDNA的表达也可采用体外生产的合成mRNA进行。合成的mRNA可有效地在各种细胞-游离系统中翻译，包括但不限于麦胚提取物和网状细胞提取物，以及有效地在细胞-基系统中翻译，包括但不限于经微注射进入蛙卵母细胞。

为测定产生最佳水平的活性和/或蛋白的cDNA序列，构建修饰的cDNA分子。修饰的cDNA的非限制性实例为宿主细胞(其中cDNA将表达于其中)的cDNA中密码子应用已被最优化的部位。宿主细胞用cDNA分子转化并测定激酶RNA和/或蛋白的水平。

宿主细胞中的激酶蛋白水平通过各种方法如免疫亲和力和/或配体亲和力技术定量，激酶-特异性亲和力珠或特异性抗体被用于分离35S-甲硫氨酸标记的或未标记的蛋白。标记的或未标记的蛋白经SDS-PAGE分析。未标记的蛋白通过蛋白质印迹法、ELISA或采用特异性抗体的RIA检测。

按照重组体宿主细胞中的激酶表达，可回收多肽以提供活性形式的蛋白。几种纯化方法为可利用的并且适合于应用。重组体激酶可通过本领域已知的分馏或层析步骤的各种组合或独立地应用，从细胞溶胞产物或从条件培养基中纯化。

此外，通过采用对全长新生蛋白或其多肽片段特异性的单克隆或单克隆抗体制得的免疫-亲和力柱，可从其它细胞蛋白分离重组体激酶。也可采用本领域已知的其它基于亲和力的纯化技术。

或者，多肽可以以未折叠形式、以活性形式从宿主细胞，如从细菌的包涵体中回收。以这种形式回收的蛋白可使用变性剂(如胍鎓盐酸盐)增溶，然后采用本领域技术人员已知的方法(如透析)再折叠为活性形式。
细胞生长测定
各种细胞生长测定法为领域已知的并用于鉴定三唑并哒嗪化合物(即″测试化合物″)抑制(如减少)细胞生长和/或增殖的能力。

例如，已知各种细胞的生长和/或增殖需要特异性激酶。可评价此类细胞在测试化合物存在下的生长的能力并与无测试化合物时的生长进行比较，由此鉴定测试化合物的抗增殖特性。这种类型的一个常用方法是测量标记的(如氚化的)胸腺嘧啶结合到分裂细胞的DNA中的程度。或者，细胞增殖的抑制可通过测定具有与细胞数相关的替代标记的细胞总代谢活性来评价。细胞可在测试化合物的存在和不存在下用代谢作用指示剂处理。活细胞使代谢作用指示剂发生代谢，由此形成可检测的代谢产物。当可检测的代谢产物水平在测试化合物存在下相对于在测试化合物的不存在下有所降低时，表示细胞生长和/或增殖受到抑制。示例性代谢指示剂包括，例如四唑鎓盐和AlamorBlue

(见以下实施例部分)。

刺激细胞迁移的激酶的测定为划痕测定法(scratch assay)。使用该测定法以通过模拟活动如伤口愈合评价激酶抑制剂。在用于测试MET抑制剂的该测定法的一个变化中，在细胞培养板上形成融合的单层细胞。单层细胞形成后，通过机械擦伤单层细胞在单层细胞上造成线状伤口，由此形成细胞-游离的通道。对于细胞生长来说，在测试化合物的存在和不存在下加入激酶所需的生长因子。在测试化合物的存在下通道的关闭指示测试化合物不能抑制激酶，从而使得细胞迁移和生长而关闭通道。相反地，在加入测试化合物后通道的存在指示测试化合物抑制激酶，由此预防细胞生长。合适的细胞、生长条件和生长因子的选择完全在本领域技术人员的能力范围内(见以下实施例部分)。
实施例
提供以下实施例来说明但不限制要求保护的本发明。本发明实施方案的制备在以下实施例中描述。本领域普通技术人员应该理解，提供的化学反应和合成方法可被修饰以制备本发明的许多其它化合物。当未例举出本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到这些化合物可通过修饰本文提出的合成方法，以及采用本领域已知的合成方法制备。
通用方法A 通用反应流程1

通式(XII)和(XI)化合物，其中Q、R1、X、T和U在本文中描述，可根据通用反应流程1制备。式(I)和(II)化合物或者为可市售获得的，或者采用标准化学反应和本领域技术人员已知的转化由市售的化合物制备。

式(III)化合物可通过过程步骤(i)由通式(I)化合物和通式(II)化合物制备，其包括卤化的物质和金属物质之间的催化的C-C键偶合反应。催化的C-C键偶合反应的阵列(array)为本领域技术人员可采用的，如Suzuki-Miyaura条件(M＝硼；Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)、Stille条件(M＝锡；Stille，J.W.J.Org.Chem.1990，55，3019)，或Negishi条件(M＝锌、铝；Negishi，E.Chem.Rev.1996，96，365)。典型的Suzuki-Miyaura条件包含1当量(I)、1-1.5当量(II)、1-10mol％钯催化剂，如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，以及过量的碱如碳酸钠或碳酸钾在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环中的水溶液。

式(IV)和(V)化合物可通过过程步骤(ii)分别由式(I)和(III)化合物制备，其包括与肼在合适的溶剂中，在加热或微波条件下的取代反应。典型的条件需要使1当量的芳基卤(I)或(III)和10当量的肼在乙醇中于80℃维持数小时。

式(VIII)和(IX)化合物可通过过程步骤(iii)分别由式(IV)和(V)化合物制备，其包括在合适的偶合剂的存在下与羧酸(VI)或酰氯(VII)形成酰胺键，如对羧酸(VI)使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或对于酰氯(VII)则在合适的有机清除碱(scavenging base)，如三乙胺或N-甲基吗啉的存在下进行，且两种转化均发生在合适的溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中。酰胺键形成反应的阵列为本领域技术人员可利用的，如在John Jones的′氨基酸和肽合成(Amino Acid and Peptide Synthesis)′(由牛津科学出版社(OxfordScience Publications)出版并包括其中的参考文献)中描述的那些阵列。

式(X)和(XI)化合物可通过过程步骤(iv)分别由式(VIII)和(IX)化合物制备，其包括在酸性条件或在典型的脱水条件如POCl3或三氟甲磺酸酐的存在下的环化脱水(cyclodehyration)反应以形成三唑并哒嗪环系统。典型的条件需要将式(VIII)或(IX)化合物在乙酸中加热数小时。

式(XI)化合物可通过过程步骤(i)，由通式(X)化合物和通式(II)化合物制备，其包括卤化的物质和金属物质之间的催化的C-C键偶合反应。催化的C-C键偶合反应的阵列为本领域技术人员可采用的，如Suzuki-Miyaura条件(M＝硼；Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)、Stille条件(M＝锡；Stille，J.W.J Org.Chem.1990，55，3019)或Negishi条件(M＝锌、铝；Negishi，E.Chem.Rev.1996，96，365)。典型的Suzuki-Miyaura条件包括1当量(X)、1-1.5当量(II)、1-10mol％的钯催化剂，如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(Ph3)4，以及过量的碱如碳酸钠或碳酸钾在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环中的水溶液。

式(XII)化合物可通过过程步骤(v)由通式(X)化合物制备，其包括在合适的溶剂中，在加热或微波条件下，与亲核试剂如一或二-取代的胺、醇或酚的置换反应。典型的条件需要在DMSO中的过量的胺并加热数小时或在碱如Cs2CO3或K2CO3存在下，将醇或酚在DMSO中加热数小时。
通用方法B 通用反应流程2

通式(VI)和(VII)化合物，其中Q、R1、X、U和T在本文中描述，可根据通用反应流程2制备。式(I)和(II)化合物或者为可市售获得的，或者采用标准化学反应和本领域技术人员已知的转化，由市售的化合物制备
式(III)化合物可根据通用反应流程1，过程步骤(i)中描述的方法制备。

通式(IV)化合物可根据通用反应流程6中描述的方法制备。

式(V)和(VI)化合物可通过过程步骤(ii)，分别由式(IV)和(I)化合物或(III)化合物制备，其包括在合适的溶剂如1-丁醇中加热等摩尔量的2偶合配体(Albright，J.D.等，J Med Chem.，1981，24，592-600)。

式(VII)化合物可根据通用反应流程1，过程步骤(v)中描述的方法制备。

式(VI)化合物可通过过程步骤(ii)，根据在通用反应流程1，过程步骤(i)中描述的方法，由式(V)和(II)化合物制备。
通用方法C 通用反应流程3

通式(V)化合物，其中Q、R1、X、R28′、R28″、A和(R35)z在本文中描述，可根据通用反应流程3制备。式(I)化合物的合成在本文中描述或者为可市售获得的，或者采用标准化学反应和本领域技术人员已知的转化，由市售的化合物制备。

式(V)化合物可通过过程步骤(i)由通式(I)化合物和通式(H)化合物制备，其包括卤化的物质和金属物质之间的催化的C-C键偶合反应。催化的C-C键偶合反应的阵列为本领域技术人员可采用的，如Suzuki-Miyaura条件(M＝硼；Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)，Stille条件(M＝锡；Stille，J.W.J Org.Chem.1990，55，3019)，或Negishi条件(M＝锌、铝；Negishi，E.Chem.Rev.1996，96，365)。典型的Suzuki-Miyaura条件包括1当量(I)、1-1.5当量(II)、1-10mol％的钯催化剂，如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(Ph3)4，以及过量的碱如如碳酸钠或碳酸钾在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环中的水溶液。或者，偶合配体可以是反向的(reversed)，其中通式(I)化合物，例如在强碱，如正丁基锂、叔丁基锂，或二异丙基氨化锂，及所需金属的存在下经历金属-卤素交换反应，提供通式(III)化合物。随后如同上述，与通式(II)化合物进行偶合反应，得到式(V)化合物。
通用方法D 通用反应流程4

通式(VI)化合物，其中Q、R1、X、T、R28′、R28″、A和(R35)z在本文中描述，可根据通用反应流程4制备。式(III)化合物或者为可市售获得的，或者采用标准化学反应和本领域技术人员已知的转化(Pinner合成)，由市售的化合物制备。式(I)化合物和(II)可根据本文概述的方法(通用方法A、通用反应流程1，过程步骤(i)和(ii))制备。

式(IV)和(VI)化合物可通过过程步骤(i)分别由通式(III)和(I)化合物或(II)制备，其包括使亚氨酸酯(imidate)(III)与哒嗪(pyrdiazine)肼(I)或(II)缩合，通过在合适的溶剂中加热数小时形成三唑并哒嗪。

式(VI)化合物可通过过程步骤(ii)，根据在通用反应流程1，过程步骤(i)中描述的方法，由式(V)化合物和(IV)制备。
通用方法E 通用反应流程5

通式(VI)化合物，其中R28′和R28″在本文中描述，可根据通用反应流程5制备。式(I)化合物或者为可市售获得的，或者采用标准化学反应和本领域技术人员已知的转化，由市售的化合物制备。

式(II)化合物可通过过程(i)，由式(I)化合物制备，所述过程在以下参考文献中描述Cohn，Essie White.喹啉的Skraup合成的修饰(Modification of the Skraup synthesis of quinoline)。美国化学协会杂志(Journal of the American Cemical Society)(1930)，52 3685-8；Bradford，L.；Elliott，T.J.；Rowe，F.M.与间取代的苯胺的Skraup反应(Skraupreaction with meta substituted anilines).化学协会杂志(Journal of theCemical Society)(1947)，437-45；Palmer，M.H.Skraup反应(The Skraupreaction)。5-和7-取代的喹啉的形成(形成of 5-和7-substitutedquinolines).化学协会杂志(Journal of the Chemical Society)(1962)，3645-52。

式(IV)化合物可通过过程步骤(ii)由通式(II)化合物和通式(III)化合物制备，其包括卤化的物质和金属物质之间的催化的C-C键偶合反应，在使用锌的情况下，采用Negishi条件(M＝锌、铝；Negishi，E.Chem.Rev.1996，96，365)。然后通过过程步骤(iii)，在碱性或酸性条件下进行后续的酯水解，制备(VII)化合物。

式(VI)化合物可通过过程步骤(iv)由通式(II)化合物和通式(V)化合物制备，其包括在合适的金属如CuBr和合适的碱如氢化钠的存在下，加入丙二酸酯类。
通用方法F 通用反应流程6

通式(V)和通式(VI)化合物，其中T、A、(R35)z，R28′和R28″在本文中描述，可根据通用反应流程6制备。式(I)化合物或者为可市售获得的，或者采用标准化学反应和本领域技术人员已知的转化，由市售的化合物制备，或根据通用方法E、通用反应流程5中描述的方法和本文描述的方法制备。

通式(II)化合物可通过过程步骤(i)，由通式(I)的化合物制备，其包括本领域技术人员已知的酯化程序，如在酸性甲醇中加热数小时或用重氮甲烷处理。

式(III)化合物可通过过程步骤(ii)由通式(II)化合物制备，其包括在卤素源，如溴、碘、N-溴代或N-碘代琥珀酰亚胺，或四丁基三溴化铵的存在下，在合适的溶剂中，在-20℃至200℃的变化的温度下进行溴化反应。典型的条件包括使1当量化合物(I)和1-5当量溴在苯乙酸中于100℃维持数小时。

式(IV)化合物可通过过程步骤(iii)由通式(III)化合物制备，其包括本领域技术人员通常已知的皂化反应。典型的条件包括在氢氧化物水溶液的存在下将化合物(III)搅拌数小时。

式(VI)化合物可通过过程步骤(v)由通式(III)或通式(II)化合物制备，其包括与肼在合适的溶剂中在加热或微波条件下的取代反应。典型的条件需要1当量酯(III)和10当量肼在乙醇中于80℃维持数小时。

式(V)化合物可通过过程步骤(iv)由通式(IV)化合物或通式(III)和(VII)化合物制备，其包括卤化的物质和金属物质之间的催化的C-C键偶合反应。催化的C-C键偶合反应的阵列为本领域技术人员可采用的，如Suzuki-Miyaura条件(M＝硼；Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)、Stille条件(M＝锡；Stille，J.W.J.Org.Chem.1990，55，3019)或Negishi条件(M＝锌、铝；Negishi，E.Chem.Rev.1996，96，365)。典型的Suzuki-Miyaura条件包括1当量(I)、1-1.5当量(II)、1-10mol％的钯催化剂，如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(Ph3)4，以及过量的碱如碳酸钠或碳酸钾在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环中的水溶液。
通用方法G 通用反应流程7

通式(IV)、(V)和(VII)化合物，其中T、A、(R35)z、R28′和R28″在本文中描述，根据通用反应流程7制备。式(I)化合物或者为可市售获得的，或者采用标准化学反应和本领域技术人员已知的转化，由市售的化合物制备。

式(II)化合物可通过过程步骤(i)由通式(I)化合物制备，其包括在卤素源，如溴、碘、N-溴代或N-碘代琥珀酰亚胺，或四丁基三溴化铵和基团引发剂如苯甲酰基过氧化物的存在下，在合适的溶剂中，在从-20℃至100℃的变化温度下的自由基卤化反应。典型的条件包括使1当量化合物(I)和1-5当量N-溴代琥珀酰亚胺在四氯化碳中回流和使3mol％的苯甲酰基过氧化物维持数小时。

式(III)化合物可通过过程步骤(ii)由通式(II)化合物制备，其包括在无机碱存在下，在合适的溶剂中，与氰化物进行亲核取代。典型的条件包括于室温下，在二甲基甲酰胺中的1当量化合物(II)、1当量氰化钠和1当量KHCO3。

式(V)化合物可通过过程步骤(iv)由通式(III)化合物制备，其包括按照Kotoris，Christopher C；Chen，Mei-Jin；Taylor，Scott D.通过亲电氟化作用制备苄型α，α-二氟腈、-四唑和-磺酸酯(Preparation ofBenzylic α，α-Difluoro nitriles、-tetrazoles，and-sulfonates via ElectrophilicFluorination via Electrophilic Fluorination).有机化学杂志(Journal ofOrganic Chemistry(1998)，63(22)，8052-8057中描述的方法(未有重大改变)进行氟化。

式(IV)化合物可通过过程步骤(iii)由通式(III)化合物制备，其包括化合物(III)的阴离子(用合适的强碱形成)和任何烷化剂之间的C-C键形成。典型的条件包括于-78℃在四氢呋喃中的1.5-2.5当量叔丁基锂、1当量化合物(III)和1.2-2.4当量的烷化剂如甲基(metyl)碘。

式(VII)化合物可通过过程步骤(v)由通式(VI)化合物制备，其包括在或者酸性或者碱性条件下，通过加热腈化合物(VI)进行水解。典型的条件包括在微波炉中加热在浓盐酸中的化合物(VI)数分钟。
通用方法H 通用反应流程8

通式(VI)化合物，其中Q、R1、T、(R35)z、R28′和R28″在本文中描述，可根据通用反应流程8制备。式(I)化合物或者根据本文描述的用于合成通式(VI)化合物的方法(通用反应流程6)制，或者为可市售获得的或者采用标准化学反应和本领域技术人员已知的转化由市售的化合物制备。

式(II)化合物可通过过程步骤(i)由通式(I)化合物制备，其包括在溴化氰的存在下，在极性有机溶剂中的合适的碱存在下形成氨基-1，3，4-噁二唑。典型的条件包括于室温下使化合物(I)、稍微过量的溴化氰和过量的溴化氰钾在甲醇中化合。

式(III)化合物可通过过程步骤(ii)由通式(II)化合物制备，其包括于升高的温度下，在肼的存在下，由氨基-1，3，4-噁二唑形成二氨基-1，3，4-三唑。典型的条件包括于170℃和2个大气压(巴)下，在肼水合物和水的混合物中加热化合物(II)1小时。

式(V)化合物可通过过程步骤(iii)由通式(III)化合物制备，其包括通过使化合物(III)和(VI)化合物在乙酸和水的混合物中化合形成三嗪的反应。典型的条件包括于室温下，使1当量化合物(III)与过量的化合物(IV)在乙酸和水中合并。

式(VI)化合物可通过过程步骤(iv)由通式(V)化合物和(VII)化合物制备，其包括卤化的物质和金属物质之间的催化的C-C键偶合反应。催化的C-C键偶合反应的阵列为本领域技术人员可采用的，如Suzuki-Miyaura条件(M＝硼；Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)、Stille条件(M＝锡；Stille，J.W.J.Org.Chem.1990，55，3019)或Negishi条件(M＝锌、铝；Negishi，E.Chem.Rev.1996，96，365)。典型的Suzuki-Miyaura条件包括1当量(V)、1-1.5当量(VII)、1-10mol％的钯催化剂，如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(Ph3)4，以及过量的碱如碳酸钠或碳酸钾在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环中的水溶液。
中间体的合成 中间体1(2-甲基-喹啉-6-基)-乙酸
步骤1(2-甲基-喹啉-6-基)-乙酸乙基酯
在氮气氛下，向玻璃瓶中装入6-溴-喹哪啶(500mg，2.25mmol)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.14g，4.5mmol)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(92mg，0.112mmol)、乙酸钠(547mg，6.75mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)。将该反应混合物于100℃加热18小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层两次，经硫酸钠干燥，过滤，并吸收于硅胶上。在硅胶上纯化，使用0-8％甲醇在二氯甲烷中的梯度液，得到432mg深色油状物。使该油状物溶于四氢呋喃(5mL)并在氮气氛下加入到含有乙酸钯(II)(7mg，0.03mmol)、三-1-萘基膦(37mg，0.09mmol)和磷酸三钾(1g，5mmol)的容器中。然后加入2-溴代乙酸乙酯(167mg，1mmol)，将反应混合物在回流中搅拌18小时。加入水，混合物用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并吸收到硅胶上。在硅胶上纯化，使用0-80％的乙酸乙酯在己烷中的梯度液，得到105mg产物，为黄色油状物。1H NMR 500MHz(DMSO)δ1.19(t，3H)，2.65(s，3H)，3.85(s，2H)，4.10(q，2H)，7.40(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.86(d，1H)，8.20(d，1H)；MS(m/z)230[M+H+]+。
步骤2(2-甲基-喹啉-6-基)-乙酸
向(2-甲基-喹啉-6-基)-乙酸乙基酯(100mg，0.436mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(0.55mL，2.18mmol)。将反应混合物于室温下搅拌14小时，然后真空浓缩之，用水稀释，并用1N盐酸水溶液处理直至pH为5。含水层用乙酸乙酯提取(3x)，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，提供19mg产物，为浅米色固体。1H NMR 500MHz(DMSO)δ2.65(s，3H)，3.76(s，2H)，7.40(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.86(d，1H)，8.20(d，1H)；MS(m/z)202[M+H+]+。
中间体23-喹啉-6-基-丙酸
步骤13-喹啉-6-基-丙烯酸乙基酯
在氮气氛下，向玻璃瓶中装入6-溴-喹啉(1g，4.8mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)，接着加入丙烯酸乙酯(2.1mL，19.2mmol)、三乙胺(6.7mL，48mmol)和乙酸钯(II)(32mg，0.142mmol)。将该反应混合物于100℃搅拌5小时，然后经硅藻土过滤热的混合物并真空浓缩滤液。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。有机层用饱和的氯化铵水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后将有机层吸收于硅胶上。在硅胶上纯化，使用10-80％的乙酸乙酯在己烷中的梯度液，得到952mg产物，为黄色油状物。1H NMR 500MHz(DMSO)δ1.28(t，3H)，4.20(q，2H)，6.82(d，1H)，7.58(d，1H)，7.84(d，1H)，8.01(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.93(dd，1H)；MS(m/z)228[M+H+]+。
步骤23-喹啉-6-基-丙酸乙基酯
将3-喹啉-6-基-丙烯酸乙基酯(200mg，0.881mmol)和10％wtPd/C(93mg，0.088mmol)在甲醇(3mL)中的混合物于室温、氮气氛下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物将滤液吸收于硅胶上。在硅胶上纯化，使用0-65％的乙酸乙酯在己烷中的梯度液，得到100mg产物，为澄清油状物。1H NMR 500MHz(DMSO)δ1.13(t，3H)，2.74(t，2H)，3.05(t，2H)，4.04(q，2H)，7.50(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.94(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.84(dd，1H)；MS(m/z)230[M+H+]+。
步骤33-喹啉-6-基-丙酸
向3-喹啉-6-基-丙酸乙基酯(100mg，0.437mmol)在甲醇(2mL)的溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(0.55mL，2.18mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后真空浓缩之，用水稀释，并用1N盐酸水溶液处理直至pH为5。含水层用乙酸乙酯提取(3x)，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，提供18mg产物，为白色固体。1H NMR 500MHz(DMSO)δ2.67(t，2H)，3.02(t，2H)，7.50(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.94(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.84(dd，1H)；MS(m/z)202[M+H+]+。
中间体3反式2-喹啉-6-基-环丙烷羧酸
步骤1反式2-喹啉-6-基-环丙烷羧酸乙基酯
在氮气氛下，向氢化钠(71mg，1.76mmol)在DMSO(3mL)中的悬浮液中加入三甲基氧化锍氯化物(261mg，2.03mmol)。于室温下搅拌30分钟后，滴加入3-喹啉-6-基-丙烯酸乙基酯(200mg，0.881mmol)的DMSO(2mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌2.5小时并用饱和的氯化铵水溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯提取(2x)，合并的有机层用盐水洗涤(3x)并吸收于硅胶上。在硅胶上纯化，使用0-80％的乙酸乙酯在己烷中的梯度液，得到126mg产物，为白色固体。1H NMR 500MHz(DMSO)δ1.22(t，3H)，1.55(m，2H)，2.10(m，1H)，2.64(m，1H)，4.13(q，2H)，7.50(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.93(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.84(dd，1H)；MS(m/z)242[M+H+]+。
步骤2反式2-喹啉-6-基-环丙烷羧酸
向反式2-喹啉-6-基-环丙烷羧酸乙基酯(125mg，0.523mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(0.65mL，2.62mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后真空浓缩之，用水稀释，并用1N盐酸水溶液处理直至pH为4-5。过滤产生的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，提供102mg产物，为白色固体。1H NMR 500MHz(DMSO)δ1.50(m，2H)，1.96(m，1H)，2.60(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.93(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.83(dd，1H)；MS(m/z)214[M+H+]+。
中间体4喹喔啉-6-基-乙酸
步骤1喹喔啉-6-基-乙酸乙基酯
在氮气氛下，向玻璃瓶中装入苯并吡嗪-6-硼酸盐酸盐(500mg，2.38mmol)、乙酸钯(II)(16mg，0.071mmol)、三-1-萘基膦(88mg，0.214mmol)、磷酸三钾(2.52g，11.9mmol)和四氢呋喃(10mL)。然后加入2-溴代乙酸乙酯(0.315mL，2.85mmol)并将反应混合物在回流中搅拌6小时。加入水，混合物用乙酸乙酯提取(3x).合并的有机层吸收于硅胶上。在硅胶上纯化，使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的梯度液，得到96mg产物，为深黄色油状物。1H NMR 500MHz(DMSO)δ1.20(t，3H)，3.99(s，2H)，4.11(q，2H)，7.79(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.06(d，1H)，8.94(d，2H)；MS(m/z)217[M+H+]+。
步骤2喹喔啉-6-基-乙酸
向喹喔啉-6-基-乙酸乙基酯(95mg，0.44mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入4M氢氧化锂水溶液(0.55mL，2.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌17小时，然后真空浓缩之，用水稀释并用乙醚提取(3x)。含水层用1N盐酸水溶液处理直至pH为2，用乙酸乙酯提取(3x)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，提供64mg产物，为米色固体。1H NMR 500MHz(DMSO)δ3.90(s，2H)，7.78(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.06(d，1H)，8.93(dd，2H)；MS(m/z)189[M+H+]+。
中间体5苯并噻唑-6-基-乙酸
步骤1(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酸
使(4-氨基-苯基)-乙酸(20g，132.5mmol)和NH4SCN(20g，263.2mmol)溶于300ml乙酸并使该混合物冷却至15℃，用Br2(21.2g，6.8ml)在乙酸(10ml)中处理且使温度不超过15℃，然后于室温下搅拌该反应物4小时。过滤该混合物并使滤饼再溶于水中，调节pH＝5。过滤沉淀物并干燥得到2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酸，为淡黄色粉末(24g，87.1％)。
步骤2苯并噻唑-6-基-乙酸
使2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酸(20g，96.2mmol)溶于1，4-二氧六环(750mL)。于室温下滴加入亚硝酸异戊酯(22.4g，192.4mmol)。在氮气氛下，将该混合物回流下搅拌2小时。反应完成后，真空除去溶剂，残留物无须进一步纯化而用于下一步骤。
中间体5和中间体6苯并噻唑-6-基-乙酸和(2-氯-苯并噻唑-6-基)-乙酸

在氮气氛下，向(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酸二盐酸盐(150mg，0.533mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中滴加入亚硝酸叔丁基酯(0.076mL，0.64mmol)。将该反应混合物于50℃搅拌1.5小时，将其浓缩并真空干燥为苯并噻唑-6-基-乙酸和(2-氯-苯并噻唑-6-基)-乙酸的(2∶3)混合物。该混合物可如方法Y中所述原样用于偶合/环化步骤中。
中间体74-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-苯-1，2-二胺
步骤14-氨基-苯基乙酸甲基酯
向4-氨基-苯基乙酸(5g，33mmol)在甲醇(20mL)中的悬浮液中滴加入浓硫酸(2mL)。将反应混合物在回流中搅拌1.5小时，然后真空浓缩。使残留物分配于1M碳酸钾水溶液和乙醚之间。有机层用1M碳酸钾水溶液，水洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并真空干燥得到4.65g产物，为深黄色油状物。1H NMR 500MHz(DMSO)δ3.43(s，2H)，3.57(s，3H)，4.97(s，2H)，6.49(d，2H)，6.88(d，2H)；MS(m/z)166[M+H+]+。
步骤2(4-乙酰基氨基-3-硝基-苯基)-乙酸甲基酯
将4-氨基-苯基乙酸甲基酯(3g，18.2mmol)的乙酐(16mL)溶液于室温下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至0℃温度并滴加入发烟硝酸(2.3mL)。移去冷浴并将反应混合物搅拌另外20分钟，然后倾入冰水中。过滤产生的黄色沉淀，用水洗涤并于50℃真空干燥，得到3.7g产物。1H NMR 500MHz(DMSO)δ2.05(s，3H)，3.63(s，3H)，3.81(s，2H)，7.54(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.87(d，1H)，10.2(s，1H)。
步骤3(4-氨基-3-硝基-苯基)-乙酸盐酸盐
将(4-乙酰基氨基-3-硝基-苯基)-乙酸甲基酯(1.3g，5.15mmol)的6N盐酸水溶液(10mL)溶液在回流中搅拌1.5小时，然后真空浓缩至干。用乙醚研磨残留物，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到978mg产物，为深橙黄色固体。1H NMR 500MHz(DMSO)δ3.49(s，2H)，6.98(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.86(d，1H)；MS(m/z)197[M+H+]+。
步骤42-硝基-4-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-苯基胺
根据方法D中描述的程序可制备标题化合物，为黄色固体(91mg，0.263mmol，23％得率)。1HNMR(DMSO)δ4.50(s，2H)，6.97(d，1H)，7.43(s，2H)，7.45(dd，1H)，7.60(m，3H)，7.95(d，1H)，8.14(m，3H)，8.42(d，1H)；MS(m/z)347(M+H)。
步骤54-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-苯-1，2-二胺
将2-硝基-4-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-苯基胺(89mg，0.257mmol)和10％wt Pd/C(27mg，0.026mmol)在甲醇(4mL)、四氢呋喃(2mL)和二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于室温、氮气氛下搅拌4小时。通过硅藻土过滤催化剂，浓缩滤液并真空干燥，提供81m产物，为米色固体。1HNMR(DMSO)δ4.30(s，2H)，4.32(s，2H)，4.43(s，2H)，6.43(m，2H)，6.50(s，1H)，7.60(m，3H)，7.93(d，1H)，8.11(m，2H)，8.39(d，1H)；MS(m/z)317[M+H+]+。
中间体8喹啉-6-基-乙腈

将6-甲基喹啉(21.48g，150mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(27.6g，155mmol)在CCl4(430mL)中的悬浮液加热至回流。一旦获得回流，一次性加入苯甲酰基过氧化物(1.4g，5.1mmol)。将该混合物在回流中搅拌另外2小时。此时之后，用3小时使该混合物冷却至室温并通过过滤除去形成的沉淀。用5％NaOH水溶液(2x150mL)、水(200mL)洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并经快速柱层析纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯100∶0-35/65)。含有所需溴代化合物的流分用二甲基甲酰胺(400mL)稀释，真空浓缩该混合物以除去己烷和乙酸乙酯。然后向该混合物中加入KHCO3(15g，150mmol)，接着加入氰化钠(7.34g，150mmol)。将该混合物于室温下搅拌2小时并于40℃搅拌另外2小时。此后，真空浓缩该混合物，将残留物倾入5％KHCO3水溶液(600mL)中并用乙酸乙酯提取(3x200mL)。合并的有机提取物用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩于硅胶中。经快速柱层析纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯80/20-30/70)回收标题化合物，为白色固体(4.8g，28.6mmol，20％得率)。1H NMR 500MHz(DMSO-d6)；δ4.28(2H，s)，7.56(1H，dd)，7.11(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.01(1H，d)，8.40(1H，dd)，8.92(1H，dd)；MS(m/z)169[M+H+]+。
中间体92-甲基-2-喹啉-6-基-丙酸盐酸盐
步骤12-甲基-2-喹啉-6-基-丙腈
将喹啉-6-基-乙腈(中间体8)(200mg，1.2mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液冷却至-78℃，向其中加入甲基碘(2.5mmol，157μl)，接着加入叔丁醇钾(2.5mmol，280mg)。使该混合物冷却至室温过夜。此后，真空浓缩该混合物并溶解于NaHCO3水溶液(30mL)，用二氯甲烷(3x30mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物并浓缩于硅胶中。经快速柱层析纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯90/10-50/50)回收标题化合物，为澄清无色油状物(214mg，91％得率)。1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ1.80(6H，s)，7.58(1H，dd)，7.94(1H，dd)，8.08(1H，d)，8.11(1H，d)，8.45(1H，dd)，8.93(1H，dd)；MS(m/z)197[M+H+]+。
步骤22-甲基-2-喹啉-6-基-丙酸盐酸盐
向2-甲基-2-喹啉-6-基-丙腈(760mg，3.88mmol)在水(3mL)中的混合物中加入浓盐酸(7mL)并于160℃微波炉中加热5分钟。此后，真空浓缩该混合物，残留物从甲苯中共沸蒸馏(3x5mL)回收标题化合物，为白色固体(949mg，3.77mmol，97％得率)。1H NMR 500MHz(D2O)δ1.54(6H，s)，7.89(1H，dd)，8.03-7.96(2H，m)，8.11(1H，d)，8.95-8.85(2H，m). 中间体102-喹啉-6-基-丙酸
步骤1喹啉-6-基-乙酸甲基酯
向喹啉-6-基-乙酸(10g，53.0mmol)在100ml甲醇的搅拌溶液中加入2.5ml浓H2SO4，将该混合物加热至回流3小时。浓缩反应混合物得到棕色残留物，将其用100ml二氯甲烷稀释，用sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩回收标题化合物，为棕色油状物(7.9g，73.6％)。
步骤22-喹啉-6-基-丙酸甲基酯
在氮气氛下，将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，50.9ml)加入到二异丙基胺(5.32g，52.6mmol)在无水四氢呋喃(100ml)的于-40℃冷却的搅拌溶液中并将混合物搅拌30分钟。使反应混合物冷却至-78℃，向该溶液中加入喹啉-6-基-乙酸甲基酯(7.9g，39.3mmol)在10ml四氢呋喃和HMPA(10.0g，55.8mmol)中的溶液。将该混合物于-78℃搅拌1小时，然后于-30℃搅拌30分钟。于-78℃，向该反应混合物加入甲基碘(8.0g，56.3mmol)在无水四氢呋喃中的溶液并将混合物于-78℃搅拌1.5小时。使该反应混合物缓慢升温至室温并用饱和NH4Cl水溶液(100ml)和水(80ml)稀释。混合物用叔丁基甲基醚提取，合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状物，其经硅胶柱层析纯化，用石油醚和乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到浅黄色油状物(7.7g，91.1％)。1H NMR和LC-MS分析显示标题化合物混有10％2-甲基-2-喹啉-6-基-丙酸甲基酯。
步骤32-喹啉-6-基-丙酸
将含有10％2-甲基-2-喹啉-6-基-丙酸甲基酯(7.7g，35.8mmol)和2N aq.NaOH(27ml)的2-喹啉-6-基-丙酸甲基酯加热至回流4小时，直至反应混合物变得澄清。冷却至室温后，混合物用二氯甲烷提取和含水层用浓盐酸酸化至pH 4-5。加入乙酸乙酯(30ml)并搅拌10分钟，过滤除去产生的固体得到产物，将其从甲醇中重结晶两次回收标题化合物(5.3g，73.7％)1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，8.86(d，1H)，8.33(d，1H)，7.99-7.86(m，2H)，7.72-7.49(m，2H)，3.92(q，1H)，1.48(d，3H).ES MS m/z200[M-H+]，400(dimer)。
中间体11(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸
步骤16-溴-5，7-二氟-喹啉
将4-溴-3，5-二氟-苯基胺(6.0g，28.8mmole)、硫酸亚铁(1.82g)、甘油(8.6mL)、硝基苯(1.79mL)和5.0ml浓硫酸(5mL)的混合物温和加热。第一次剧烈反应后，将该混合物加热至回流经5小时。真空蒸馏除去硝基苯。水性溶液用冰乙酸酸化，并分离深棕色沉淀物，将其经快速层析纯化(硅胶、石油醚/乙酸乙酯＝12/1)，回收标题化合物，为白色固体(3.5g，49.8％)。
步骤22-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙二酸二乙酯
于60℃，将丙二酸乙酯(9.28g，8.8mL，58.0mmol)滴加入氢化钠(60％在矿物油中，2.32g，58.0mmol)在1，4-二氧六环(29mL)中的混合物中。然后加入CuBr(4.176g，29.0mmol)和6-溴-5，7-二氟-喹啉(7.07g，29.0mmol)并将该混合物加热至回流16小时。此后，在冰冷却下加入浓盐酸，然后加入叔丁基甲基醚和水。分离的有机层用(10％)盐酸和水顺序洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化，得到标题化合物(3.13g，35.4％)。
步骤3(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸
向含有2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙二酸二乙酯(2.48g，7.68mmol)的圆底烧瓶中加入乙醇(77mL)和10％NaOH水溶液(103.2mL)。将该溶液回流3小时。此后，减压除去乙醇形成黄色悬浮液并加入四氢呋喃(50mL)，得到澄清黄色溶液，将其置于冰浴中并搅拌。将6N盐酸(50ml)缓慢加入到该溶液中以达到pH 1。将浅橙色溶液回流另外一小时，此时形成两层。收集顶部四氢呋喃层并用二氯甲烷提取含水溶液。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。然后过滤该溶液，浓缩滤液得到标题化合物(1.20g，70.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，8.98～9.00(m，1H)，8.47～8.50(d，1H)，7.61～7.74(m，2H)，3.86(s，2H)。ES-MS m/z224.2(M++1)。
中间体12(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸
步骤16-溴-7-氟-喹啉
将4-溴-3-氟-苯基胺(2.85g，15m mole)、硫酸亚铁(0.95g)、甘油(5.658g，4.5ml)、硝基苯(1.125g，0.93ml)和浓硫酸(2.61mL)的混合物温和加热。在第一次剧烈反应后，将该混合物加热至回流7小时。真空蒸发硝基苯。水性溶液用冰乙酸酸化并分离深棕色沉淀物，将其经快速层析纯化(硅胶、石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，回收标题化合物，为白色结晶(1.44g，42.5％)。
步骤2(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯
向6-溴-7-氟-喹啉(1.04g，4.6mmole)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入叔丁基溴化锌乙酸盐(tert-butylzincbromide acetate)(20mL，10.4M在四氢呋喃中)溶液，接着加入Pd(PPh3)4(0.58g，0.5mmole)。将该混合物在微波反应器中于120℃加热35分钟。反应混合物用饱和的氯化铵(60mL)猝灭并用乙酸乙酯提取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经柱层析纯化，得到标题化合物(0.75g，63％)。
步骤3(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸
将(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯(3.67g)和4N氢氧化钠水溶液(14.8mL)的混合物于90℃加热3小时。该溶液用乙酸乙酯提取。含水层用乙酸调节至酸性pH，过滤并干燥，得到标题化合物(2.3g，79.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.52(1H，s)，8.88～8.90(d，1H)，8.34～8.38(d，1H)，7.97～7.99(d，1H)，7.73～7.76(d，1H)，7.50～7.54(m，1H)，3.85(s，2H)。ES-MS m/z206.2(M+1)。
中间体13(7-甲基-喹啉-6-基)-乙酸
步骤16-溴-7-甲基-喹啉
将20g的4-溴-3-甲基-苯基胺、6.6g硫酸亚铁、40.8g丙烷-1，2，3-三醇、8.12g硝基苯和23ml浓硫酸的混合物温和加热。在第一次剧烈反应后，将该混合物加热至回流3h，然后蒸发以除去过量的硝基苯。向该溶液中加入饱和的NaHCO3以使pH为8，过滤该溶液并用二氯甲烷提取。合并二氯甲烷层，经Na2SO4干燥并浓缩。固体经快速柱层析纯化，得到黄色固体，将其用石油醚洗涤，回收标题化合物(7.5g，65％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.89(m，1H)，8.04(m，2H)，7.96(s，1H)，7.36(m，1H)，2.60(s，3H)。
步骤2(7-甲基-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯
向1.02g的6-溴-7-甲基-喹啉中加入20ml叔丁基溴化锌乙酸盐和0.58g的Pd(PPh3)4溶液。将该混合物置于微波反应器中30分钟，以达到120℃的温度(重复3次)。经快速柱层析纯化回收标题化合物(3.2g，68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.84(m，1H)，8.07(m，1H)，7.89(s，1H)，7.63(s，1H)，7.31(m，1H)，3.72(s，2H)，2.51(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤3(7-甲基-喹啉-6-基)-乙酸
将3.2g的(7-甲基-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯在25ml NaOH中的水溶液(4N)加热至回流4小时。将该混合物用乙酸乙酯洗涤并加入浓盐酸以使pH为7。形成白色固体，其经过滤并干燥，回收标题化合物(1.5g，71.1％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.46(s，1H)，8.82(m，1H)，8.26(m，1H)，7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，7.44(m，1H)，3.80(s，2H)，2.44(s，3H)ES-MS m/z202(M++H)。
中间体14氟代-喹啉-6-基-乙酸盐酸盐
步骤1氟代-喹啉-6-基-乙腈
将喹啉-6-基-乙腈(1.06g，6.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液冷却至-78℃，用10分钟向其中以滴加的方式加入叔丁基锂(0.8M在戊烷中，7.6mmol，7.9mL)。加入完成后，将该混合物于-78℃搅拌30分钟，然后加入N-氟代二(苯磺酰基)-胺(1.5eq.，9.45mmol，3.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液。于-78℃将反应混合物搅拌2小时，然后加入水，接着加入NaHCO3水溶液。混合物用二氯甲烷提取(3x80mL)，干燥(Na2SO4)并在硅胶上真空浓缩，经快速柱层析纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯100/0-50/50)回收标题化合物，为红色固体(520mg，2.8mmol，44％)。1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ6.05(1H，d)，7.66(1H，dd)，7.95(1H，dd)，8.19(1H，d)，8.32(IH，t)，8.55(1H，d)，9.03(1H，dd)；MS(m/z)187[M+H+]+。
步骤2氟代-喹啉-6-基-乙酸盐酸盐
使氟代-喹啉-6-基-乙腈(370mg，2.0mmol)溶于浓盐酸(4mL)并于145℃微波炉中加热8分钟。此后，真空浓缩该混合物，以定量产率回收标题化合物，为白色固体。1H NMR 500MHz(D2O)δ6.05(1H，d)，7.99-6.93(1H，m)，8.14-8.05(2H，m)，8.26(1H，s)，9.05-8.95(2H，m)。MS(m/z)204[M-H+]″. 中间体15[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪-3-基]-肼
步骤1方法1.13-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪
在氮气下，将3，6-二氯哒嗪(5.37g，33.5mmol)、1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯(5g，24.0mmol)和碳酸铯(23.44g，72mmol)在1，4-二氧六环(150mL)和水(750mL)中的混合物通过鼓泡通入氮气脱气15分钟。然后加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1g，1.37mmol)，向该混合物中鼓泡通入氮气另外10分钟。将该反应混合物于80℃搅拌2.5小时，然后冷却至室温并真空浓缩。使残留物分配于1N碳酸钾水溶液和乙酸乙酯之间。有机层用1N碳酸钾水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在硅胶上吸收以便纯化。经硅胶快速层析纯化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷的梯度液，得到2.8g标题化合物，为白色固体(60％得率)；MS(m/z)195[M+H+]+。
步骤1方法1.23-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪
在氮气下，将3，6-二氯哒嗪(20.1g，135mmol)、1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯(25.46g，122mmol)和碳酸钾(50.7g，367mmol)在1，4-二氧六环(500mL)和水(200mL)中的混合物通过鼓泡通入氮气脱气15分钟。然后加入二氯二(三苯膦)钯(II)(1.2％，1g，1.4mmol)，向该混合物中鼓泡通入氮气另外10分钟。将该反应混合物于90℃搅拌3小时，然后冷却至室温并真空浓缩，以除去大部分1，4-二氧六环。使残留物分配于1N碳酸钾水溶液(400mL)和乙酸乙酯(400mL)之间并分离各相。含水层用乙酸乙酯(2x300mL)和二氯甲烷(300mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在乙醚(150mL)中搅拌，过滤橙色的沉淀物并干燥回收标题化合物(12.76g，65.6mmol，54％得率)。在硅胶上浓缩滤液并经硅胶快速层析纯化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷的洗脱液，回收起始原料3，6-二氯哒嗪，为白色固体(9.9g，66.4mmol，49％得率)。
步骤2[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪-3-基]-肼
向3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪(1.0g，4.81mmol)在乙醇中(20mL)的悬浮液中加入肼一水合物(2.33mL，48mmol)。将该反应混合物于80℃搅拌3.5h，冷却至室温并真空浓缩。残留物用1N碳酸钾水溶液研磨，过滤，用水洗涤并真空干燥，提供2g标题化合物，为米色固体(670mg，73％得率)1H NMR(DMSO-d6)δ3.92(s，3H)，4.28(s，1H)7.02(d，1H)，7.59(d，1H)，7.84(s，1H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)；MS(m/z)191[M+H+]+。
中间体162-苯并噻唑-6-基-丙酸
步骤1苯并噻唑-6-基-乙酸甲基酯
于0℃、N2下，将SOCl2(13.5g，114.0mmol)滴加入苯并噻唑-6-基-乙酸(20.0g，103.6mmol)在150ml甲醇中的搅拌溶液中。于室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯(150ml)研磨。混合物用饱和的碳酸钠溶液(100mlx3)和盐水(100ml)洗涤，然后真空浓缩。残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱，回收标题化合物，为浅黄色油状物(15.0g，71.5％)。
步骤22-苯并噻唑-6-基-丙酸甲基酯
在氮气氛下，将n-BuLi(2.5M在己烷中，27.0ml)溶液加入到二异丙基胺(7.08g，70.0mmol)的无水四氢呋喃(150ml)的冷却至-30℃的搅拌溶液中。将该混合物搅拌30分钟，使该反应混合物冷却至-78℃。向该溶液中加入苯并噻唑-6-基-乙酸甲基酯(10.4g，50.0mmol)在10ml四氢呋喃和六甲基磷酰胺(13.5g，75.0mmol)中的溶液。将该混合物于-78℃搅拌2小时，然后于-78℃加入甲基碘(10.2g，72.0mmol)的无水四氢呋喃溶液。于-78℃将该混合物搅拌另外2小时。使反应混合物缓慢升温至室温并用饱和的NH4Cl水溶液(200ml)稀释。混合物用乙酸乙酯提取(x2)且合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状物。该油状物经快速柱层析纯化，用石油醚和乙酸乙酯(10∶1)洗脱，回收标题化合物，为浅黄色油状物(4.5g，40.5％)。
步骤52-苯并噻唑-6-基-丙酸
将2-苯并噻唑-6-基-丙酸甲基酯(6.6g，30.0mmol)和2N NaOH水溶液(23.0ml)的混合物在回流下加热1小时，直至反应混合物变成暗红色溶液。然后使混合物冷却至室温，混合物用二氯甲烷提取(x2)和含水层用浓盐酸酸化至pH4-5。过滤除去产生的固体，得到粗产物，，将其在乙酸乙酯中搅拌，过滤并真空干燥提供标题化合物(4.3g，69.2％)，为灰白色固体。(300MHz，DMSO-d6)δ12.41(s，1H)，9.35(s，1H)，8.09～8.08(d，J＝1.5Hz，2H)，8.05～8.02(d，J＝8.7Hz 2H)，7.48～7.45(dd，J＝I.5Hz，8.7Hz，1H)，3.89(q，1H)，1.45(d，3H)。MS m/z 208(M++1)。
中间体17(8-甲基-喹啉-6-基)-乙酸
步骤16-溴-8-甲基-喹啉
将10g的4-溴-2-甲基苯胺、3.3g硫酸亚铁、20.4g甘油、4.06g硝基苯和11.5ml浓硫酸的混合物温和加热。在第一次剧烈反应后，将该混合物在回流下沸腾3小时，然后蒸发以除去t硝基苯。将该溶液加入std.aq.NaHCO3中并用二氯甲烷提取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到固体。该固体经快速柱层析纯化，回收标题化合物(9.5g，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.92(m，1H)，8.01(m，1H)，7.81(d，1H)，7.66(m，1H)，7.43(m，1H)，2.79(s，3H)。
步骤2(8-甲基-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯
在N2下，向20ml四氢呋喃和0.5ml(3.9mmol)氯代三甲基硅烷中加入(5.2g，80mmol)锌粉。将该混合物于室温下搅拌20分钟。滴加入(5.9ml，40mmol)2-溴代乙酸叔丁基酯的50ml四氢呋喃溶液。将该混合物于42℃-45℃搅拌20分钟。使其冷却至25℃，得到76ml叔丁基reformatsky试剂的0.52M溶液。向1.039g的6-溴-8-甲基-喹啉中加入先前制备的20ml Reformatsky试剂的溶液，接着加入0.541gPd(PPh3)4。将该混合物置于微波反应器中30分钟，以达到120℃的温度。再重复以上的步骤另外4次。将合并的反应混合物合并并经柱层析纯化，回收标题化合物(3.5g，49％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.92(m，1H)，8.11(m，1H)，7.54(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(s，1H)，3.67(s，2H)，2.81(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤3(8-甲基-喹啉-6-基)-乙酸
将3.5g(8-甲基-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯在18ml NaOH(4N，aq.)中加热至回流3小时。混合物用乙酸乙酯洗涤和水层用1N盐酸酸化至pH 4-5并用二氯甲烷提取。蒸发溶剂，得到的固体用水洗涤并真空干燥，回收标题化合物，为灰白色固体(1.3g，48％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.42(s，1H)，8.90(m，1H)，8.30(m，1H)，7.66(s，1H)，7.54(m，2H)，3.74(s，2H)，2.70(s，3H)。
中间体18(8-氟-喹啉-6-基)-乙酸
步骤16-溴-8-氟-喹啉
将4-溴-2-氟代苯胺(12.825g，67.5mmol)、4.275g硫酸亚铁、25.46g(20.2ml)甘油、5.067g(4.2ml)硝基苯和11.79ml浓硫酸的混合物温和加热。在第一次剧烈反应后，将该混合物沸腾7小时。硝基苯经真空除去。加入水。水性溶液用冰乙酸酸化，分离深棕色沉淀物，将其经快速层析纯化(硅胶、石油醚/乙酸乙酯＝12/1)，回收标题化合物，为固体(9.72g，63.7％)。
步骤2(8-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯
在N2下，向20ml四氢呋喃和0.5ml(3.9mmol)氯代三甲基硅烷中加入到5.2g(80m mole)锌粉。将该混合物于室温下搅拌20分钟。滴加入5.9ml(40mmol)2-溴代乙酸叔丁基酯在50ml四氢呋喃中的溶液。将该混合物于42℃-45℃搅拌20分钟。使其冷却至25℃，得到76ml 0.52M叔丁基reformatsky试剂的溶液。向6-溴-8-氟-喹啉(1.04g，4.6mmol)的1ml四氢呋喃溶液中加入以上锌试剂(20ml，10.4mmol)的溶液，接着加入Pd(PPh3)4(0.58g，0.5m mole)。将该混合物置于微波反应器中35分钟，以达到120℃的温度。然后，用sat.aq.NH4Cl(60ml)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯提取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经柱层析纯化，得到标题化合物(0.78g，65％)。
步骤3(8-氟-喹啉-6-基)-乙酸
将0.5g(8-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯与2.0ml 4N氢氧化钠水溶液于90℃加热3小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯提取。用乙酸使含水层略呈酸性，过滤，得到标题化合物，为灰白色固体(0.24g，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91～8.93(m，1H)，8.37-8.40(m，1H)，7.51～7.69(m，3H)，3.80(s，2H)；ES-MS m/z206.2(M++1)。
中间体19(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯

向喹啉-6-基-乙酸(步骤1，中间体11)(21.6g，107mmol)在150ml四氯化碳的搅拌溶液中加入溴(34.4g，215mmol)并加热至回流4小时。然后将反应混合物用17.0g吡啶稀释，并在回流下再搅拌另外2小时。冷却至室温后，使该混合物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压蒸发得到棕色残留物。残留物经柱层析纯化，使用石油醚(60～90℃)，然后使用石油醚和乙酸乙酯的30/1的混合溶剂，得到标题化合物(13.6g，45.3％)，为白色结晶固体。(300MHz，DMSO-d6)8.89(d，1H)，8.27(d，1H)，8.06(d，1H)，7.67～7.64(m，2H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H)。ES-MS m/z280(M+H+).360(M+H+). 中间体20(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸

将(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(14.8g，52.8mmol)和2N NaOH水溶液(80ml，160mmol)的混合物在回流下加热1.5小时，直至反应混合物变得澄清。冷却至室温后，反应混合物用二氯甲烷洗涤，然后水层用浓盐酸酸化至pH 4。过滤除去在回流的甲醇中搅拌的白色沉淀物，过滤并真空干燥得到产物标题化合物，为白色固体(10.3g，73.5％)。(300MHz，DMSO-d6)12.52(b，1H)，8.91(d，1H)，8.69(d，1H)，7.99(d，1H))，7.82～7.70(m，2H)，3.80(s，2H)。ES-MS m/z266(M+H+)。中间体211-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑

根据在杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)，(2004)，41(6)，931-939中描述的方法制备。
中间体22(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸

根据在美国化学协会杂志(Journal of the American ChemicalSociety)(1956)，78 1247-51中描述的方法制备。
中间体23(6-甲基-哒嗪-3-基)-肼

根据在澳大利亚化学杂志(Australian Journal of Chemistry)(1977)，30(10)，2319-22中描述的方法制备。
中间体243-(6-肼基-哒嗪-3-基)-苄腈
步骤13-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄腈
将氮气鼓泡通入3-氰基苯基硼酸(90.0g，612mmol)、3，6-二氯哒嗪(1.2eq，109.4g，735mmol)、碳酸钾(3.0eq，253.5g，1.836mol)在1，4-二氧六环(900mL)和水(360mL)中的混合物中15分钟。此后，加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.06eq，26.8g，36.7mmol)。在鼓泡通入氮气另外10分钟，然后将该混合物加热至90℃经3小时。冷却反应物并真空除去大部分1，4-二氧六环。使该混合物溶于二氯甲烷并用水洗涤3次。浓缩有机层，残留物经柱层析纯化，回收标题化合物(60g，45.5％得率)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58～8.59(m，1H)，8.44-8.52(m，2H)，8.09-8.12(d，1H)，8.02～8.05(d，1H)，7.76～7.81(m，1H)；MS(m/z)216.1(M++1)。
步骤23-(6-肼基-哒嗪-3-基)-苄腈
将3-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄腈(75.6g，350mmol)的900mL无水吡啶溶液在冰浴中冷却并加入119.2mL肼水合物。继续冷却以维持温度低于30℃，此时分离黄色针状物。然后将该混合物加热至65℃搅拌过夜，然后浓缩该混合物，残留物用水和甲醇洗涤，回收标题化合物(60g，81％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38-8.39(m，1H)，8.32～8.35(m，1H)，8.24(s，1H)，7.97～8.00(d，1H)，7.82～7.85(m，1H)，7.64～7.69(m，1H)，7.09～7.12(d，1H)，4.39(s，2H)；MS(m/z)212.1[M++1]。
中间体251-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶

向5ml微波小瓶中加入2ml二甲基甲酰胺以溶解150mgs(0.773mmols)的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，2，3]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑。加入2eq.(1.546mmols)的1-(2-氯-乙基)-哌啶后，将该反应混合物在微波炉中于190℃加热(Personel Chemistry，Emrys Optimizer)一小时。然后将水(5mL)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取(2x3mL)。合并有机层并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，回收标题化合物，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
中间体262-氟-4-(6-肼基-哒嗪-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺
步骤14-(6-氯-哒嗪-3-基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺
将氮气鼓泡通入4-硼酸-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(50g，254mmol)、3，6-二氯哒嗪(1.02eq，38.6g，259mmol)、碳酸钾(3.0eq，105.2g，761mmol)在1，4-二氧六环(500mL)和水(200mL)中的混合物中15分钟。此后，加入二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.06eq，15.0mmol，11.0g)。再鼓泡通入氮气另外10分钟，然后将该混合物加热至90℃经3小时。冷却并真空除去大部分二氧六环。使该混合物溶于二氯甲烷并用水洗涤3次。浓缩有机层，残留物经柱层析纯化，回收标题化合物(27.1g，40％得率)，为白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)δ8.24～8.30(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，7.83～7.87(m，2H)，7.61～7.64(d，1H)，6.80～6.84(m，1H)3.06～3.08(m，3H)；MS(m/z)266.1[M++1] 步骤22-氟-4-(6-肼基-哒嗪-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺
将4-(6-氯-哒嗪-3-基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺34g(128mmol)在500mL无水吡啶中的溶液在冰浴中冷却并加入43.5mL肼水合物。继续冷却以维持温度低于30℃，此时分离黄色针状物。然后将该混合物加热至65℃并搅拌过夜。过滤该混合物并用水和甲醇洗涤该固体，回收标题化合物(28.8g，84％得率)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.27(s，2H)，7.96～7.99(d，1H)，7.86～7.92(m，2H)，7.69～7.75(m，1H)，7.09～7.12(d，1H)，4.42(s，2H)，2.78～2.80(d，3H)；MS(m/z)262.1[M++1]。
中间体27(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯

向喹啉-6-基-乙酸(21.6g，107mmol)在150ml四氯化碳中的搅拌溶液中加入溴(34.4g，215mmol)并加热至回流4小时。然后用17.0g吡啶稀释反应混合物，并进一步搅拌2小时直至回流。冷却至室温后，使该混合物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。有机层用水和盐水先后洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压蒸发得到棕色残留物。残留物经柱层析纯化，使用石油醚(60～90℃)，然后使用石油醚和乙酸乙酯的30/1的混合溶剂得到标题化合物(13.6g，45％)，为白色结晶固体。(300MHz，DMSO-d6)8.89(d，1H)，8.27(d，1H)，8.06(d，1H)，7.67～7.64(m，2H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H)。ES-MS m/z280(M+H÷). 中间体28(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸酰肼

向(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸(5g，18.9mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中加入浓硫酸(1mL)并将混合物加热至回流16小时。移去热源并加入硫酸钠(20g)，过滤混合物。然后向滤液中加入肼一水合物(3.2mL)，将该混合物加热至回流另外16小时。然后使该混合物冷却至室温，然后加入水(60mL)，形成的沉淀物通过过滤收集并干燥，回收标题化合物，为白色固体(4.72g，16.9mmol，90％得率)。1H-NMR 500MHz(DMSO-d6)3.57(2H，s)，4.26(2H，d)，7.72(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.97(1H，d)，8.69(1H，d)，8.90(1H，d)，9.35(1H，bs)。ES-MS m/z280(M+H+)。
中间体29(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸

将(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(14.8g，52.8mmol)和2N NaOH水溶液(80ml，160mmol)的混合物在回流下加热1.5小时，直至反应混合物变得澄清。冷却至室温后，反应混合物用二氯甲烷洗涤，然后水层用浓盐酸酸化至pH 4。过滤除去白色沉淀物，在回流的甲醇中搅拌，过滤并真空干燥，得到产物标题化合物，为白色固体(10.3g，74％)。(300MHz，DMSO-d6)12.52(b，1H)，8.91(d，1H)，8.69(d，1H)，7.99(d，1H))，7.82～7.70(m，2H)，3.80(s，2H)。ES-MS m/z266(M+H+)。
中间体30[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸

向20mL微波小瓶中加入(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸(1g，3.77mmol)、1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯和1，4-二氧六环(10mL)。向混合物中鼓泡通入氮气10分钟。然后加入碳酸钾(1.56g，11.3mmol)和水(5mL)，再向混合物中鼓泡通入氮气另外3分钟。此后，加入二氯二(三苯膦)钯(138mg，0.19mmol)，密封小瓶并在微波炉中于130℃加热1250秒钟。然后通过硅藻土过滤该混合物，将其用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。真空除去溶液中的1，4-二氧六环，剩下的水性溶液用二氯甲烷洗涤3次。用4M盐酸将水层酸化至pH 6，沉淀物通过过滤收集并干燥，获得标题化合物，为灰白色固体。(500MHz，DMSO-d6)ES-MS m/z268(M+H+)。
中间体31[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸甲基酯

于0℃，向[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸(2.4g，8.6mmols)和甲醇(12mL)的溶液中以滴加方式加入亚硫酰氯(2eq.，17.2mmols)。然后将该反应混合物加热至60℃一小时。真空除去溶剂，无须进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z；282(M+H+)。
中间体32[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸酰肼

将[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸甲基酯(8.6mmols)和肼(80.6mmols)的甲醇(75mL)溶液于55℃加热1小时，然后第二次加入肼(80.6mmol)，将该反应物于55℃加热另外16小时。此后，使该混合物冷却至0℃，得到的沉淀物通过过滤收集，用冷甲醇洗涤并干燥回收标题化合物，为白色固体(1.74g，70％)。1H NMR 500MHz(DMSO-d6)ES-MS m/z282(M+H+)。
中间体33(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯

向(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸(18.6g，83.4mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入浓H2SO4(4.7mL，87.0mmol)。浓缩反应混合物得到棕色残留物，将其用200ml乙酸乙酯稀释，用sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥有机层并浓缩得到(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯，为黄色固体(17.7g，得率89.8％)。
中间体34(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰氯

将(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸(1g，4.48mmol)加入到烘箱干燥的圆底烧瓶中并悬浮于二氯甲烷(18ml)中。将该悬浮液维持于氮气氛下并冷却至0℃。然后缓慢加入草酰氯(470uL，5.38mmol)，接看加入催化量的二甲基甲酰胺。使该溶液升温至室温经2小时。然后真空浓缩该溶液并与甲苯经共沸蒸馏干燥，得到标题化合物，甲基酯的ES-MS m/z238(M+H+)。
中间体35(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸
步骤1制备(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯
向(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(35.3g，148.9mmol)和吡啶(24mL，298mmol)在300mL四氯化碳中的混合物中以滴加方式加入溴(15.3mL，298mmol)。将该混合物加热至回流2小时，然后冷却至环境温度。弃去烧瓶中的液体并用NaHCO3和水洗涤。烧瓶底上的深色固体用NaHCO3和二氯甲烷处理。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。粗产物经快速柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1～3/1)洗脱，回收31.5g(67％得率)标题化合物，为结晶固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.92(d，1H)，8.50(d，1H)，7.57～7.61(m，1H)，3.91(s，2H)，3.75(s，3H)。
步骤2制备(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸
将(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(10.0g，31.6mmol)在48mL的NaOH水溶液(2N)中的悬浮液加热至回流2小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷洗涤(50mLx2)该混合物和水相用5N盐酸酸化至pH 4。通过过滤收集白色沉淀物，用水洗涤并干燥。以100％得率获得9.6g标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，9.05(s，1H)，8.76(s，1H)，7.75-7.79(d，1H)，3.87(s，2H).LC-MS303(M++1)。
中间体36[5，7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸甲基酯

向20mL微波小瓶中加入(3-溴-2，4-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(1g，3.16mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.2eq.3.79mmol，788mg)和1，4-二氧六环(10mL)。向针状物中鼓泡通入氮气，然后加入碳酸钾(3eq.9.49mmol)和水(5mL)并向该混合物中鼓泡通入氮气3分钟。加入二氯二(三苯膦)-钯(138mg，0.19mmol)并将混合物于130℃加热1250秒钟。通过硅藻土过滤该混合物并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。然后真空除去1，4-二氧六环，水层用二氯甲烷提取3次。有机层经硫酸钠干燥并真空除去溶剂。

将粗品装填于硅胶上，然后在isco上纯化，使用二氯甲烷，甲醇梯度液(甲醇0-10％)得到508mg浅黄色物质，50％得率。MSm/z318.0(M+H+)。
中间体37[5，7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸酰肼

向40ml小瓶中加入甲醇(12mL)、[5，7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸甲基酯(508mg，1.6mmol)和无水肼(4eq.，6.4mmols)。于55℃1小时后，加入第二份肼(4eq.，6.4mmol)并将反应物于55℃加热另外1小时。使该反应混合物冷却至室温，过滤，用冷甲醇洗涤。干燥产物，回收标题化合物，为白色固体(425mg，83％得率)。MSm/z 318.0(M+H+)。
中间体38(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯

向(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸(13.4g，65.36mmol)的甲醇(140mL)溶液中加入浓H2SO4(3.5mL，68.63mmol)。浓缩反应混合物得到棕色残留物，将其用100ml乙酸乙酯稀释，用sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯，为黄色固体(14.Og，得率98％)。
中间体39(3-溴-7-氟-喹啉-6-基)-乙酸
步骤1制备(3-溴-7-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯
向(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(14.0g，63.9mmol)和吡啶(10.4mL，127.8mmol)在200mL四氯化碳的混合物中以滴加方式加入溴(6.6mL，127.8mmol)。将该混合物加热至回流2小时，然后冷却至环境温度。弃去烧瓶中的液体并用NaHCO3和水洗涤。烧瓶底上的深色固体用NaHCO3和二氯甲烷处理。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。粗产物经快速柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1～3/1)洗脱，回收13.9g(75％得率)标题化合物，为结晶固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.27(m，1H)，7.66～7.74(m，2H)，3.87(s，2H)，3.74(s，3H)。
步骤2制备(3-溴-7-氟-喹啉-6-基)-乙酸
将(3-溴-7-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(13.9g，46.6mmol)在72mL NaOH水溶液(2N)中的悬浮液加热至回流2小时，然后冷却至室温。混合物用二氯甲烷洗涤(50mLx2)和水相用5N盐酸酸化至pH 4。通过过滤收集白色沉淀物，用水洗涤并干燥。以83.3％得率获得11.0g标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-dó)δ12.64(s，1H)，8.94～8.95(d，1H)，8.72～8.72(m，1H)，7.94～7.97(d，1H)，7.77～7.81(d，1H)，3.85(s，2H).LC-MS283.9(M++1)。
中间体40[7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸

将氮气鼓泡通入(3-溴-7-氟-喹啉-6-基)-乙酸(5g，17.7mmol)、1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯(3.86g，18.6mmol)、碳酸钾(7.3g.53mmol)在1，4-二氧六环(50mL)和水(20mL)中的悬浮液10分钟。此后，加入二氯二(三苯膦)钯(II)(248mg，0.35mmol)并将该混合物加热至回流3小时。含水相通过移液管除去，用2N碳酸钾水溶液(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x30mL)洗涤。然后用浓盐酸将含水相酸化至pH 3。形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，回收标题化合物，为白色固体(4.2g，14.7mmol，83％得率)。1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.84(2H，s)，3.92(3H，s)，7.71(1H，d)，7.90(1H，d)，8.10(1H，s)，8.39(1H，s)，8.47(1H，d)，9.18(1H，d)。ES-MS m/z286(M+H+)。
中间体41[7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸酰肼

向[7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸(4g，14.0mmol)在甲醇(80mL)中的混合物中加入浓硫酸(0.8mL)并将混合物加热至回流16小时。移去热源并加入硫酸钠(20g)，过滤该混合物。然后向滤液中加入肼一水合物(3.2mL)并将混合物加热至回流另外16小时。然后使混合物冷却至室温，然后加入水(60mL)，形成的沉淀物通过过滤收集并干燥，回收标题化合物，为浅灰色固体(3.51g，11.7mmol，84％得率)。1H-NMR 500MHz(DMSO-d6)3.63(2H，s)，3.91(3H，s)，4.28(2H，d)，7.69(1H，d)，7.88(1H，d)，8.09(1H，s)，8.38(1H，s)，8.47(1H，d)，9.16(1H，d)，9.32(1H，bs)。ES-MS m/z300(M+H+). 中间体423-氯-6-碘-哒嗪

向40mL小瓶中加入2.5g 3，6-二氯哒嗪(16.9mmol)，接着加入12.5mL氢碘酸和3.75g碘化钾。将反应混合物加热至40℃经3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入含有10M NaOH的冰中，形成的沉淀物通过过滤收集并干燥，回收标题化合物(2.36g，60％)。MSm/z340.9 中间体433-氯-6-三氟甲基-哒嗪

在氮气下，在200ml圆底烧瓶中，使1克(4.16mmol)3-氯-6-碘-哒嗪与1.5eq碘化铜(6.24mmol)、2eq.(8.32mmol)氟化钾和2eq.(8.32mmol)二氯-氟-乙酸甲基酯在75ml二甲基甲酰胺中合并。将该反应混合物加热至115℃ 16小时。真空除去溶剂和使固体分配于二氯甲烷和水(150ml)之间。形成的乳液通过硅藻土过滤和有机层经硫酸钠干燥。将有机层装填于硅胶上并经硅胶纯化，用0％乙酸乙酯-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，回收标题化合物(150mg，20％)MSm/z 183.1。
中间体444-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑

标题化合物通过由Guzi，Timothy J.；Paruch，Kamil；Dwyer，Michael P.；Labroli，Marc；Keertikar，Kartik M.作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新吡唑并嘧啶的制备(Preparation of novelpyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors).U.S.Pat.Appl.Publ.(2007)，144pp.，US2007072881描述的方法(未作重大改变)制备。
中间体454-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

标题化合物通过由Cui，Jingrong Jean；Funk，Lee Andrew；Jia，Lei；Kung，Pei-Pei；Meng，Jerry Jialun；Nambu，Mitchell David；Pairish，Mason Alan；Shen，Hong；Tran-Dube，Michelle Bich.作为c-Met蛋白激酶抑制剂用于对抗癌症和其它异常细胞生长紊乱的吡唑-取代的氨基杂芳基化合物的制备((Preparation of pyrazole-substitutedaminoheteroaryl compounds as c-Met protein kinase inhibitors for useagainst cancer and other abnormal cell growth disorders).PCT Int.Appl.(2006)，185pp.WO2006021881描述的方法(未作重大改变)制备。
中间体461-(2-甲氧基-乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑

标题化合物通过由Ivachtchenko，Alexandre V.；Kravchenko，Dmitry V.；Zheludeva，Valentina I.；Pershin，Dmitry G.1-烷基-1H-吡唑-5-基-和1-烷基-1H-吡唑-4-基硼酸的合成(Synthesis of pinacol esters of1-alkyl-1H-pyrazol-5-yl-and 1-alkyl-1H-pyrazol-4-ylboronic acids).杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)(2004)，41(6)，931-939描述的方法(未作重大改变)制备。
中间体471-[4-(4，4，5-三甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-吡唑-1-基]-丁-2-酮

使吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1g，1equiv，5.15mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)，接着加入Cs2CO3(0.86g，1.5equiv，7.73mmol)和1-溴-2-丁酮(1.1equiv，5.67mmol，0.86g)。将该混合物于90℃加热过夜。用乙酸乙酯提取反应物并用水(3x)和盐水(3x)洗涤。将滤液真空浓缩至硅胶中并经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-80∶20)，回收标题化合物(0.19g，14％得率)。1H NMR 500MHz(DMSO)δ0.97(3H，t)1.26(12H，s)，2.50(2H，q)，4.71(2H，s)，7.65(1H，s)，8.04(1H，s)。MSm/z 265(M+H+)+。
中间体483-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-吡唑-1-基]-丙腈

使吡唑-4-硼酸频哪醇酯(Ig，1equiv，5.15mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)，接着加入Cs2CO3(0.86g，1.5equiv，7.73mmol)和3-氯代丙腈(1.1equiv，5.67mmol，0.44mL)。将该混合物于90℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应物并用水(3x)和盐水(3x)洗涤。将有机相真空浓缩至硅胶中并经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)，回收标题化合物(0.11g，9％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.26(12H，s)，3.07(2H，t)，4.40(2H，t)，7.65(1H，s)，8.04(1H，s)。MS m/z 248(M+H+)+。
中间体493-(4-溴-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯； 中间体503-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯；和 中间体512-(4-溴-吡唑-1-基)-乙醇

中间体49、50、51通过由Cui，Jingrong Jean；Funk，Lee Andrew；Jia，Lei；Kung，Pei-Pei；Meng，Jerry Jialun；Nambu，Mitchell David；Pairish，Mason Alan；Shen，Hong；Tran-Dube，Michelle Bich.作为c-Met蛋白激酶抑制剂用于对抗癌症和其它异常细胞生长紊乱的吡唑-取代的氨基杂芳基化合物的制备(Preparation of pyrazole-substitutedaminoheteroaryl compounds as c-Met protein kinase inhibitors for useagainst cancer and other abnormal cell growth disorders).PCT Int.Appl.(2006)，185pp.WO2006021881描述的方法(未作重大改变)制备。
中间体531-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑

标题化合物根据Ivachtchenko，Alexandre V.；Kravchenko，Dmitry V.；Zheludeva，Valentina I；Pershin，Dmitry G.1-烷基-1H-吡唑-5-基-和1-烷基-1H-吡唑-4-基硼酸的合成(Synthesis of pinacol esters of1-alkyl-1H-pyrazol-5-yl-and 1-alkyl-1H-pyrazol-4-ylboronic acids).杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)(2004)，41(6)，931-939描述的方法(未作重大改变)制备。
中间体541-(4-碘-吡唑-1-基)-环丁烷羧酸乙基酯

向碘吡唑(2.93g，15.09mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入NaH(60％在油中，724mg，30.18mmol)，同时向该溶液中鼓泡通入氮气并将混合物在氮气下搅拌30分钟。缓慢加入1-溴-环丁烷羧酸乙基酯(1.95mL，12.07mmol)的溶液并将溶液搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应物中以提取产物。乙酸乙酯层用水(3x)和盐水(3x)洗涤并经硫酸钠干燥。将滤液真空浓缩至硅胶中并经快速层析纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯100∶0-75∶25)回收标题化合物(0.71g，15％得率)。1H NMR(DMSO)δ1.15(t，3H)，1.90-2.04(m，2H)，2.69-2.77(m，2H)，4.10(q，2H)，7.59(s，1H)，8.13(s，1H)。MS m/z＝321(M+H+)+。
中间体553-氯-6-乙烯基-哒嗪

将3，6-二氯哒嗪(6g，40.3mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(6.21g，6.83mL，40.3mmol)、碳酸钾(120mmol，16.7g)、1，4-二氧六环(60mL)和水(24mL)的混合物用氮气脱气15分钟。然后加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.4mmol，292mg)并将混合物加热至80℃经4小时。然后通过移液管除去含水相，将有机相浓缩至硅胶中，经快速柱层析纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯100∶0-60∶40)，回收标题化合物，为白色固体(5.2g，92％得率)。1H NMR(CDCl3)δ5.75(1H，d)，6.25(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.59(1H，d)。MSm/z＝141(M+H+)+。
中间体563-氯-6-乙基-哒嗪

于室温、氢气氛下，将3-氯-6-乙烯基-哒嗪(1g，7.09mmol)、披钯碳(10％wt，200mg)在乙酸乙酯(14mL)中的混合物剧烈搅拌4小时。然后通过硅藻土垫过滤该混合物并将滤液浓缩至硅胶中，经快速柱层析纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯90∶10-50∶50)，回收标题化合物，为白色固体(627mg，63％得率)。1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，2.93(2H，q)，7.72(1H，d)，7.83(1H，d)。MS m/z＝143(M+H+)+。
中间体57[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸酰肼
步骤15-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，5.05mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.17g.5.55mmol)和Pd(dppf)2Cl2(37mg，0.045mmol)置于用N2充填的圆底烧瓶中。将DMA(6mL)加入到反应容器中并向溶液中鼓泡通入N210分钟。使K2CO3(978mg，7.07mmol)溶于水(6mL)，鼓泡通入N2并加入到反应容器中，同时用冰/水浴维持温度低于室温。向装配有vigeruex柱和N2管的反应容器中鼓泡通入另外的N2经10分钟并加热至75℃过夜。反应尚未完成；因此，将另外的1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.0g)和Pd(dppf)2Cl2(124mg)加入到反应物中。将该溶液加热另外4小时。该时段过后，将水(12mL)加入到反应容器中并将溶液于60℃加热1小时。将该溶液转移至含二氯甲烷(300mL)的分液漏斗中并与含水层分离。有机层经Na2SO4干燥，在硅胶上浓缩并经快速层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷梯度液)，得到标题化合物(780mg，78％得率)。MS m/z＝199[M+H+]+ 步骤2[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(780mg，3.94mmol)和Eschenmoser′s盐(1.46g，7.88mmol)在乙腈∶乙酸(19∶1，分别为12.3ml和700uL)中合并并于40℃加热5小时。接着加入4N氢氧化钾直至pH＞9。将该溶液转移至分液漏斗并用大量的乙酸乙酯提取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。接着将在乙醇(11mL)中的甲基碘(246uL，3.94mmol)加入到粗制芦竹碱中并将溶液于室温搅拌过夜。真空浓缩该溶液并再溶于二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)中。然后加热至70℃3小时。使反应物回温至室温，转移至含乙酸乙酯(250mL)的分液漏斗中并用水洗涤(2x200mL)。合并含水层并用乙酸乙酯(200mL)回提。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙腈。然后将该物质溶于甲醇(6mL)和4N氢氧化钾(8mL)中并于90℃加热过夜。然后将溶液用1N盐酸(aq)酸化直至沉淀物形成。然后过滤沉淀物并用水洗涤，得到粗产物。该产物经快速层析纯化(0-15％甲醇/二氯甲烷梯度液)，得到标题化合物(284mg，28％)。MS m/z＝257[M+H+]+ 步骤3[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲基酯
将[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(200mg，0.78mmol)悬浮于甲醇(4mL)中。然后，加入硫酸(125uL)并将该溶液加热至回流2小时。真空浓缩该溶液并使粗物质溶于二氯甲烷，转移至分液漏斗并用sat.NaHCO3(aq)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩、粗产物经快速层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷梯度液)，得到标题化合物(148mg，70％得率)。MS m/z＝271[M+H+]+ 步骤4[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸酰肼
使5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲基酯(148mg，0.55mmol)溶于乙醇(3.0mL)和肼水合物(500uL)中。将该溶液加热至回流1小时。停止反应并使溶液回温至室温。结晶产物并过滤除去，得到标题化合物(92mg，63％得率)。MS m/z＝271[M+H+]+；(DMSO-d6)3.88(3H，s)，4.21(2H，bs)，7.27(1H，s)，7.85(1H，s)，8.10(2H，s)，8.42(1H，d)，9.17(1H，s)，11.37(1H，s) 中间体58[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-乙酸酰肼
步骤16-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶(1.58g，7.28mmol)[根据WO2006/103449制备]的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.65mL，12.37mmol)。将该反应混合物于100℃搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。使残留物溶于苯乙酸中(25mL)并加入铁粉(3.25g，58.24mmol)。将反应混合物于100℃搅拌21小时，然后使其冷却至室温。加入甲醇(25mL)，过滤悬浮液并用甲醇洗涤。滤液经真空浓缩。使残留物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并吸收到硅胶上。在硅胶上经快速层析纯化，使用0-70％乙酸乙酯/己烷的梯度液，得到869mg标题化合物，为象牙色固体(60％得率)1H NMR(DMSO-d6)δ6.77(s，1H)，7.68(s，1H)，8.00(s，1H)，8.36(s，1H)，11.46(宽s，1H)；MS(m/z)197，199[M+H+]+。
步骤26-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向N2吹洗的微波小瓶中加入6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(327mg，1.65mmol)并溶于DMA(2mL)。向该溶液鼓泡通入N2经5分钟。接着，将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(516mg，2.48mmol)加入到该溶液中，向其中鼓泡通入N2另外5分钟。使K2CO3(320mg，2.31mmol)溶于水(2ml)并向该溶液中鼓泡通入N2经5分钟。将水性溶液加入到反应容器中并向该溶液中再次鼓泡通入N2。最后将Pd(dppf)2Cl2(81mg，0.10mmol)加入到溶液中，鼓泡通入N2，密封并于130℃微波加热15分钟。然后将反应物转移至含二氯甲烷(75mL)的分液漏斗中并用水洗涤(2x75mL)。含水层用二氯甲烷回提取(75mL)。合并有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质经快速层析纯化(0-80％乙腈/二氯甲烷梯度液)，得到标题化合物(200mg，61％得率)。MS m/z＝199[M+H+]+。
步骤3[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-乙酸乙基酯
在一N2吹洗的圆底烧瓶中，使氢化钠，60％，(41mg，1.01mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(2.5mL)中。将该溶液维持于N2下并冷却至0℃经10分钟。接着，使6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(200mg，1.01mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)并滴加入冷却的溶液中。将该溶液于0℃搅拌另外10分钟。最后，将溴代-乙酸乙基酯(123uL，1.11mmol)缓慢加入到该反应容器中。使该反应物平衡，回温至室温，同时搅拌2小时。最后将溶液转移至含二氯甲烷(75mL)的分液漏斗中并用水洗涤(2x75mL)。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并经快速层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷步骤梯度液)，得到标题化合物(122mg，43％得率)。MS m/z＝285[M+H+]+ 步骤4[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-乙酸酰肼
使[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-乙酸乙基酯(122mg，0.42mmol)溶于乙醇(1mL)和肼水合物(500uL)中。将该溶液加热至回流1小时。接着真空浓缩该溶液并再溶于小量热甲醇中。结晶产物并经过滤收集，得到标题化合物(114.8mg，99％得率)。MSm/z＝271[M+H+]+ 中间体595-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑-3，4-二胺
步骤15-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
于室温下，将(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(根据本文描述的方法制备)(4.12g，14.7mmol)、溴化氰(1.1eq.，16.2mmol，1.7g)和KHCO3(1.25eq.，18.3mmol，1.83g)的混合物在甲醇(30mL)中搅拌18小时。然后用水(40mL)稀释并通过过滤收集该固体，用冷甲醇洗涤并干燥回收标题化合物，为灰白色固体(4.02g，13.2mmol，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.27(2H，s)，6.94(s，2H)，7.71(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.02(d，1H)，8.73(d，1H)；8.93(d，1H)；MS(m/z)305[M+H+]+。
步骤25-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑-3，4-二胺
将5-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺(3.53g，11.6mmol)、肼水合物(30mL)和水(15mL)的混合物在微波小瓶中于170℃和2巴大气压下加热1小时。冷却后，形成的固体通过过滤收集，用冷甲醇洗涤并干燥回收标题化合物，为固体(1.79g，5.6mmol，49％)。
1H NMR(OMSO-d6)δ4.13(2H，s)，5.46(s，2H)，5.56(s，2H)，7.23(d，1H)，7.81(s，1H)，7.98(d，1H)，8.71(d，1H)；8.91(d，1H)；MS(m/z)319[M+H+]+。
中间体60(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼

于0℃、N2下，将SOCl2(394mg，3.31mmol)滴加入(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸(500mg，1.65mmol)在12ml甲醇中的搅拌溶液中。于室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂，粗制(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯直接用于下一步骤。向(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(2.29g，7.22mmol)的甲醇(100mL)的混合物中加入无水肼(2.31g，72.2mmol)。将该混合物于55℃加热4小时。加热另外的无水肼(1.16g，36.1)并将该混合物于55℃搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，得到白色固体。过滤白色固体，用冷甲醇洗涤，得到2.1g标题化合物(92％得率)。MSm/z 318[M+H+]。1H NMR(500MHz.DMSO-d6)δ1.99(2H，s)，4.25(2H，bs)，7.72(1H，d)，8.74(1H，s)，9.03(1H，s)，9.35(1H，s)。
中间体61(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸
步骤16-溴-5-氟-喹啉
将4-溴-3-氟-苯基胺(100g，526mmol)、硫酸亚铁(30g)、甘油(200g)、硝基苯(40g)和浓硫酸(100mL)的混合物温和加热。在第一次剧烈反应后，将该混合物加热至回流5小时。真空蒸发硝基苯。水性溶液用冰乙酸酸化并分离深棕色沉淀物，将其经快速层析纯化(硅胶、石油醚/乙酸乙酯＝12/1)，回收6-溴-5-氟-喹啉和6-溴-7-氟-喹啉的混合物，为白色固体(80g，68％)，将该混合物在石油醚中加热至回流。使该溶液冷却至室温，过滤并干燥，回收6-溴-7-氟-喹啉，为白色固体。向该溶液中加入HCl/MeOH，从该溶液中沉淀白色固体。过滤固体并碱化。过滤收集得到的沉淀物并干燥得到6-溴-5-氟-喹啉，为固体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.0(d，1H)，8.5(d，1H)，8.0(m，1H)，7.8(d，1H)，7.7(m，1H)；MSm/z 228[M+H+]+。
步骤2(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯
向6-溴-5-氟-喹啉(1.0g，4.5mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入叔丁基溴化锌乙酸盐溶液(9mmol，20mL，10.4M在四氢呋喃中)，接着加入Pd(PPh3)4(0.52g，0.45mmol)。将该混合物在微波反应器中120℃加热30分钟。用饱和的氯化铵(60mL)猝灭反应混合物并用乙酸乙酯提取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经柱层析纯化，得到标题化合物(0.83g，71％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.9(d，1H)，8.4(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，3.7(d，2H)，1.4(s，9H)。
步骤3(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯
将(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁基酯(5g，19mmol)在25mlNaOH水溶液(4N)中加热至回流4小时。混合物用乙酸乙酯洗涤和含水层用浓HCl酸化至pH 5。收集得到的沉淀物，用水洗涤并真空干燥以回收(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸。向该固体中加入浓H2SO4(1.2ml)和MeOH(20ml)并将溶液加热至回流6小时。冷却后，真空除去溶剂，残留物经快速柱层析纯化，回收标题化合物(2.0g 48％)。
步骤4(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯
于5℃，向(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(2.0g，9mmol)在CCl4(20ml)和吡啶(1.48ml，18mmol)的溶液中滴加入溴(0.9ml，18mmol)。将该溶液加热至回流20分钟。冷却后，反应用sat.aq.NaHCO3猝灭，混合物用二氯甲烷提取并浓缩。残留物经快速柱层析纯化，回收标题化合物(1.8g，66％).1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.9(d，1H)，8.5(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(m，1H)，3.9(d，2H)，3.7(s，3H)。
步骤5(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸
将3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲基酯(1.2g)在10ml NaOH水溶液(4N)中加热至回流4小时。将该混合物用乙酸乙酯洗涤并用浓HCl将含水层酸化至pH 5。收集得到的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，回收标题化合物(838mg 74％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)12.6(s，1H)，9.0(d，1H)，8.7(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(m，1H)，3.9(d，2H)。MS283，285(M+1)。
中间体62(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼

将(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸(800mg，2.7mmol)和肼水合物(98％，2mL)在甲醇(15mL)中的溶液加热至回流1小时。真空除去溶剂，得到白色固体，将其用甲醇洗涤并干燥，回收标题化合物(750mg，94％)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)9.34(s，1H)，8.996-9.00(d，1H)，8.72-8.73(d，1H)，7.85-7.88(d，1H)，7.73-7.79(m，1H)，4.26-4.27(d，2H)，3.64-3.66(d，2H)；MSm/z 299[M+H+]+。
中间体632-喹啉-6-基-丙酸酰肼

将2-喹啉-6-基-丙酸(5.6g，26.1mmol)、肼水合物(1.6mL)和甲醇(150mL)合并并加热至回流72小时。此后，真空浓缩该混合物并分配于NaHCO3(200mL)和二氯甲烷(150mL)之间。含水相用二氯甲烷提取(2x150mL)，干燥(Na2SO4)合并的有机提取物并真空浓缩，回收标题化合物，为白色固体(4.6g，21.4mmol，82％)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)9.30(1H，bs)，8.85(1H，dd)，8.33(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.86(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.51(1H，dd)，4.22(3H，s)，3.74(IH，q)，1.44(3H；MSm/z 216[M+H+]+。
用于合成实施例的方法 方法A 化合物21(R，S)-3-[3-(1-喹啉-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-苄腈

向水(1mL)和1，4-二氧六环(3mL)的脱气的(鼓泡通入氮气15分钟)混合物中加入(R，5)-6-[1-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b)]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(100mg，0.32mmol，1.0equiv.)、3-氰基苯基硼酸(52mg，0.35mmol，1.1equiv.)、碳酸钾(2equiv.，0.64mmol，89mg)和二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(15mg，0.07equiv)。将微波小管塞紧并在微波反应器中于130℃加热20分钟。此后，将该混合物浓缩至硅胶中，经快速柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0-90∶10洗脱。使残留物溶于二甲基甲酰胺(1mL)并经质量触发的(triggered)反相HPLC(5-95％CH3CN在H2O中)纯化，回收标题化合物，为白色固体(71mg，0.19mmol，59％得率)。表1中示出分析数据。在方法B中描述的对映体的分离。
方法B 化合物99(S)-3-[3-(1-喹啉-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-苄腈和化合物100I-3-[3-(1-喹啉-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-苄腈
实施例99 实施例100
使3-[3-(1-喹啉-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-苄腈(1.2g)溶于异丙基醇(10g/L)并通过在Chiralpak AS 20μM(8cm id x 25cm L)柱上进行手性HPLC，用50％甲醇/乙醇(25℃)，150g/min，325nM洗脱来分离对映体，回收实施例126(0.56g，ee＞99.9％)和实施例127(0.56g，ee 97％)。在AS-H 4.6mm ID x 250mm S/NASHSAEE001-409291柱上进行分析方法，用50％甲醇/乙醇(25℃)，1mL/min，225nM洗脱。化合物99保留时间4.6分钟和化合物100保留时间5.8分钟。表1中示出分析数据。
方法C 化合物1563-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-乙烯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向水(1mL)和1，4-二氧六环(2mL)的脱气的(鼓泡通入氮气15分钟)混合物中加入6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉(117mg，0.31mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(59μl，0.35mmol)、碳酸钾(0.93mmol，128mg)和二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(15mg，0.02mmol)。将微波小管塞紧并在微波反应器(Personel Chemistry，Emrys Optimizer)中于135℃加热1500秒钟。此后，在硅胶上浓缩有机相，经快速柱层析纯化，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱，得到标题化合物(22mgs，19％得率)，为白色固体。表2中示出分析数据。
方法D 化合物156-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

于室温下，向(6-氯-哒嗪-3-基)-肼(1，62g，11.2mmol)和6-喹啉乙酸(2.1g，11.2mmol)在二氯甲烷(150mL)的悬浮液中加入二环己基碳二亚胺(2.3g，11.2mmol)。于室温下搅拌4.5小时后，过滤除去形成的沉淀物，用二氯甲烷洗涤并真空干燥，回收喹啉-6-基-乙酸N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-酰肼，其还含有二环己基脲。然后将该混合物溶于乙酸(250mL)并于50℃加热4小时。此后，将该混合物真空浓缩至硅胶中，经快速柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-97∶3)回收标题化合物，为白色固体(3.35g，11.1mmol，99％得率)。表1中示出分析数据。
方法E 化合物382-甲基-6-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向一小瓶中装入(6-苯基-哒嗪-3-基)-肼二盐酸盐(20mg，0.077mmol)、(2-甲基-喹啉-6-基)-乙酸(17mg，0.085mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg，0.115mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(11mg，0.077mmol)、碳酸钾(32mg，0.231mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.7mL)。将反应混合物于室温下搅拌14小时。此后，真空浓缩该混合物。将乙酸(1mL)加入到残留物中，于55℃将得到的反应混合物搅拌5小时。此后，真空浓缩该混合物并分配于1M碳酸钾水溶液和乙酸乙酯之间。用1M碳酸钾水溶液洗涤有机层，然后用盐水洗涤，并直接吸收于硅胶上。使用甲醇在乙酸乙酯中的0-8％梯度液，在硅胶上纯化，得到标题化合物(8.7mg，0.024mmol，32％得率)，为浅黄色固体。表1中示出分析数据。
方法F 化合物103；(S)-3-[3-(1-苯并噻唑-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-苄腈和化合物104；I-3-[3-(1-苯并噻唑-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-苄腈
实施例103 实施例104
使3-[3-(1-苯并噻唑-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-苄腈(5.27g)溶于二氯甲烷(200mL)并在Berger超临界液体multigram II系统(Berger super critical fluid multigram II system)上分离对映体。在Chiralcel OD-H(2x15cm)柱上进行分离，用40％甲醇/CO2(100巴)，50mL/min，220nM洗脱，回收实施例103(2.1g，保留时间5.31分钟，ee＞99％)和实施例104(2.2g，保留时间6.30，ee＞99％)。
方法G 化合物1086-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

向20ml小瓶中加入52mgs(0.295mmol)的(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸、1.2eq.(0.354mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐、1.5eq.(0.443mmol)[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-哒嗪-3-基]-肼和4eq.(1.18mmol)N，N-二异丙基乙胺并溶于4mls二甲基-甲酰胺。将该反应混合物于室温下搅拌18小时。此后，真空除去二甲基甲酰胺，将乙酸(4mls)加入到残留物中并加热至60℃持续4小时。真空除去溶剂，通过制备型HPLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，回收标题化合物(3mgs，3％得率)，为灰白色固体。表1中示出分析数据。
方法H 化合物76-[6-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]-喹啉

将6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(60mg，0.203mmol，1.0equiv.)、3，4-氟苯酚(0.223mmol，1.1equiv.)、Cs2CO3(86mg，0.264mmol，1.3equiv)和二甲亚砜(1mL)的溶液在微波管中混合并塞紧。将微波管内容物在微波反应器中(Personel Chemistry，EmrysOptimizer)于70℃反应10分钟。经旋转蒸发除去溶剂和粗产物经快速柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-80∶20)，回收标题化合物，为白色固体(27.2mg，0.07mmol，34％得率)。表1中示出分析数据。
方法I 化合物1406-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉

向5ml微波小瓶中加入1ml甲醇，接着加入15mg碳酸钾和25mg(.067mmol)6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉。将该反应混合物于130℃微波炉中加热3800秒钟。然后过滤反应混合物并经制备型HPLC纯化，回收标题化合物(11.6mg，47％)。表2中示出分析数据。
方法J 化合物453-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-6]哒嗪

将4-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-苯-1，2-二胺(20mg，0.063mmol)在甲酸(0.5mL)中的悬浮液于100℃搅拌5小时。使该反应混合物冷却至室温并通过0.45微米滤器过滤。真空浓缩滤液。残留物在Xbridge prep Cl 8柱(5微米，19x150mm)上经制备型HPLC纯化，使用甲酸缓冲的乙腈在水中的梯度液回收标题化合物，为灰白色固体(15mg，0.046mmol，73％得率)。表1中示出分析数据。
方法K 化合物683-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

在氮气氛下，于0℃向氢化钠(60％wt，9mg，0.221mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的悬浮液中滴加入3-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(60mg，0.184mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液。将该反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后加入甲基碘(0.014mL，0.221mmol)。使温度达到室温，同时将该反应物搅拌3.5小时。于0℃用水小心地猝灭反应。混合物用乙酸乙酯提取(3x)，合并有机层并吸收到硅胶上。在硅胶上纯化，使用0-8％甲醇/二氯甲烷的梯度液，得到15mg 3-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的(1∶1)混合物，为灰白色固体(24％得率)1H NMR(DMSO-d6)δd 3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，4.63(s，2H)，4.65(s，2H)，7.19(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H)，7.53(m，6H)，7.56(d，1H)，7.59(d，1H)，7.85(d，1H)，7.87(d，1H)，8.06(m，6H)，8.33(d，1H)，8.35(d，1H)；MS(m/z)341[M+H+]+。
方法L化合物1243-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

将3-溴-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(50mg，0.141mmol，1.0equiv.)在1，4-二氧六环(1mL)中的溶液用氮气脱气并加入到含有1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.177mmol，1.25equiv.，37mg)的微波管中。将碳酸钾(0.282mmol，2equiv.，39mg)在水(0.5mL)中的经脱气的溶液加入到微波管中，接着加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(5mg，0.0071mmol，0.05equiv)。将该微波管塞紧并在微波反应器中于100℃反应30分钟。使该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间，并蒸发机层，将残留物直接吸收于硅胶上。在硅胶上纯化，使用甲醇在二氯甲烷中的0-10％梯度液，接着用甲醇研磨，得到标题化合物(1.8mg，0.005mmol，4％得率)，为白色固体。表2中示出分析数据。
方法M 化合物1116-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-5，7-二氟-喹啉

将(6-氯-哒嗪-3-基)-肼(531mg，3.67mmol)加入到烘箱干燥的圆底烧瓶中并溶于二甲基甲酰胺(7mL)和三乙胺(1.54ml，11.01mmol)中。将该溶液冷却至0℃。使(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰氯(887mg，3.67mmol)溶于二甲基甲酰胺(8mL)并滴加入到反应混合物中。反应完成后即加入酰氯。将该溶液真空浓缩至干，得到(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-酰肼。LCMS[M+H+]＝350.0。使(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-酰肼(1.28g，3.67mmol)悬浮于乙酸(30mL)中并将溶液加热至60℃经16小时。然后真空浓缩混合物，使残留物溶于二氯甲烷(125ml)并用饱和的NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。得到的固体用甲醇研磨，通过过滤定量收集标题化合物并干燥。表1中示出分析数据。
方法N 化合物1526-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-即甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉

于0℃，向[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸(530mg，1.98mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入草酰氯(1.2eq)和1滴二甲基甲酰胺。将该反应混合物搅拌1小时。取少量等分试样并溶于甲醇以制备甲基酯，并在LCMS上核查m/z 382.1。真空除去溶剂，接着加入二氯甲烷，其经真空除去。并加入经真空除去的甲苯，以88％收率回收[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酰氯，为黄色固体。

使(6-氯-哒嗪-3-基)-肼(190mg，1.315mmol)溶于二甲基甲酰胺，接着加入三乙胺(3eq)。将该混合物搅拌5分钟。该混合物变成深绿色，然后冷却至0℃。滴加入[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]乙酰氯(375mg，1.315mmol)的二甲基甲酰胺溶液，该反应混合物变为深黄色，并搅拌1小时。此后，浓缩该混合物至干，然后溶于乙酸(10mL)并于60℃搅拌16小时。真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间并用乙酸乙酯进一步提取含水相。合并的有机物经快速柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2，甲醇梯度液0-10％)，回收标题化合物(217mg，42％得率)。表2中示出分析数据。
方法O 化合物1455，7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向40ml小瓶中加入1-丁醇(10ml)、[2，4-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸酰肼(425mg，1.34mmol)和3-氯-6-甲基哒嗪(172mg，1.34mmol)。将该混合物于120℃加热24小时。真空除去溶剂，将残留物在乙醇中搅拌，然后过滤得到200mgs粗物质。经快速柱层析纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇0-10％)，以35％收率回收182mgs纯物质。表2中示出分析数据。
方法P 化合物1233-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

将1-丁醇(2mL)、3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(0.13mmol，25mg)、[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸酰肼(0.13mmol，40mg)的混合物于120℃加热18小时。然后通过鼓入氮气除去溶剂，使棕色残留物溶于1ml二甲基甲酰胺和1ml甲醇中并经制备型HPLC纯化，回收标题化合物(15.8mg，0.04mmol，29％)。表2中示出分析数据。
方法Q 化合物159二甲基-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}-胺

向5ml微波小瓶中加入1ml二甲基胺40％的水溶液，接着加入300μDMSO，以溶解25mg(0.067mmol)6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉。将该反应物在微波炉中于130℃加热2000秒钟。过滤反应混合物，然后经制备型HPLC纯化，回收标题化合物(7.7mg，30％得率)。表2中示出分析数据。
方法R 化合物1442-{4-[6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉-3-基]-吡唑-1-基}-乙醇

向微波容器中加入3-溴-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(80mg，0.23mmol，1equiv)、二(频哪醇)硼烷(69mg，0.27mmol，1.2equiv)、乙酸钾(66mg，0.67mmol，3.0equiv)，接着加入二甲基乙酰胺(0.8mL)。使该溶液脱气10分钟并加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(7mg，0.01mmol，0.048equiv)。将微波容器塞紧并在微波反应器中于120℃反应1小时。冷却微波容器，然后加入溶于二甲基乙酰胺(0.6mL)中的2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙醇(0.18mmol，0.8equiv)，接着加入2M碳酸钠水溶液(0.6mL)。使该溶液脱气10分钟并加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(7mg，0.01mmol，0.048equiv)。将微波容器塞紧并在微波反应器中于120℃反应2小时。冷却后，加入Na2SO4(3g)并用乙腈稀释该混合物，通过硅藻土垫过滤。在硅胶上浓缩滤液并经或者快速层析(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-80∶20)或者制备型HPLC纯化，回收标题化合物。表2中示出分析数据。
方法S 化合物1106-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉-3-甲腈

标题化合物根据Chobanian，H.R.；Fors，B.P.；Lin，L.S.Tet Lett.47，2006，3303-3305描述的方法(未作重大改变)制备。表1中示出分析数据。
方法T 化合物1576-(6-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉

在N2(g)气氛下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-乙烯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(22mg，0.06mmol)在二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中加入10％披钯碳(20mg)，用H2(g)替换氮气。剧烈搅拌3小时后，通过硅藻土垫过滤该混合物，经快速柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2，甲醇0-10％)，回收标题化合物，为白色固体(17mg，77％)。表2中示出分析数据。
方法U 化合物1423-(1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑(103mg，0.24mmol，1.0equiv)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入乙基溴化镁(3M在乙醚中，0.094mL，0.28mmol，1.2equiv)并将反应搅拌90分钟。然后加入ZnCl2(38mg，0.28mmol，1.2equiv)并将溶液搅拌另外90分钟。加入四(三苯膦)钯(2mg，0.024mmol，0.10equiv)和3-溴-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(100mg，0.28mmol，1.2equiv)并将溶液于70℃加热18小时。真空除去溶剂，使残留物吸收于硅胶中，经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-80∶20)，回收6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(3-三苯甲基-3H-咪唑-4-基)-喹啉。通过将该化合物在甲醇制盐酸(0.5N)中搅拌3小时除去三苯甲基。真空除去挥发物，将残留物在乙醇中搅拌，通过过滤收集并干燥，回收标题化合物(5.6mg，8％得率)。表2中示出分析数据。
方法V 化合物1323-咪唑-1-基-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向反应小瓶中加入3-溴-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(71mg，0.2mmol，1.0equiv)、CuI(7mg，0.04mmol，0.008equiv)、L-脯氨酸(9mg，0.08mmol，0.4equiv)和K2CO3(83mg，0.60mmol，3.0equiv)。将该系统抽空并用氮气(3x)填充。然后加入咪唑(27mg，0.4mmol，2.0equiv)在DMSO(1mL)中的经脱气的溶液。将该反应物于120℃加热18小时。真空除去溶剂，使残留物吸收于硅胶中并经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)回收标题化合物(15mg，22％得率)。表2中示出分析数据。
方法W 化合物1256-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)-喹啉

向微波小瓶中加入3-溴-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(100mg，0.28mmol，1equiv)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑(113mg，0.35mmol，1.25equiv)、K2CO3(78mg，0.566mmol，2.0equiv)，接着加入1，4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)。

将该溶液用氮气脱气10分钟，然后加入二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(10mg，0.014mmol，0.05equiv)。将微波容器塞紧并在微波反应器中于130℃加热30分钟。冷却混合物并分配于二氯甲烷和水之间。使有机相吸收于硅胶中并经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-80∶20)，得到6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-喹啉(106mg，80％得率)。然后将该固体加入到20％乙二胺的二甲基甲酰胺的溶液中并搅拌3小时。除去溶剂，残留物用乙醇研磨，得到标题化合物(65mg，85％得率)。表2中示出分析数据。
方法X 化合物276-[(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-氟-甲基]-喹啉
步骤36-[(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-氟-甲基]-喹啉
于室温下，向(6-氯-哒嗪-3-基)-肼(233mg，1.6mmol)和6-氟-喹啉-6-基-乙酸盐酸盐(3.90mg，1.6mmol)在二氯甲烷(22mL)和吡啶(1.6mmol，126mg)的悬浮液中加入二环己基碳二亚胺(333mg，1.6mmol)。于室温下搅拌18小时后，过滤除去形成的沉淀物，用二氯甲烷洗涤并真空干燥，然后溶于乙酸(15mL)中并于55℃加热6小时。此后，将该混合物真空浓缩至硅胶中，经快速柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)，回收标题化合物，为黄色泡沫状物(138mg，0.44mmol，28％得率)。表1中示出分析数据。
方法Y 化合物173-苯并噻唑-6-基甲基-6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

使苯并噻唑-6-基-乙酸(44g，228mmoles)和(6-氯-哒嗪-3-基)-肼(36.2g，251mmoles)溶于无水二甲基甲酰胺(40mL)和无水二氯甲烷(600ml)的混合物中。使混合物处于氮气下并用冰浴冷却至0℃，然后将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(65.5g，342mmoles)、羟基苯并三唑水合物(38.4g，251mmoles)和碳酸钾(157g，1.14moles)加入该混合物中。将混合物于5℃搅拌4小时并于室温搅拌过夜。TLC显示SM消失。过滤该混合物并用盐水洗涤(400mL x 2)滤液。有机相经无水Na2SO4干燥，浓缩得到棕色油状物。使油状物溶于乙酸(750mL)并于50℃搅拌4小时。此后，真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到粗产物(20g)。使粗产物从乙酸乙酯和石油醚中重结晶，得到标题化合物(15g)。表1中示出分析数据。
方法Z 化合物1492-{4-[6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉-3-基]-吡唑-1-基}-乙酰胺

使6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)-喹啉(65mg，0.19mmol，1equiv)溶于二甲基甲酰胺(0.5mL)，加入NaH(60％在油中，1.2equiv，0.228mmol，9mg)，将该溶液在氮气下搅拌30分钟，然后加入2-溴代乙酰胺(26mg，0.19mmol，1equiv)并将该溶液于90℃加热18小时。将该产物提取到二氯甲烷中并用水洗涤。
将有机相浓缩至干，得到标题化合物(40mg，52％得率)。表2中示出分析数据。
方法AA 化合物1096-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉
步骤1制备环丙基溴化镁
将环丙基溴(192μL)的四氢呋喃(2mL)溶液加入到镁粉(40mg)中，接着加入碘单晶(single iodine crystal)。该混合物变热并搅拌15分钟。
步骤2制备6-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉
将6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(240mg)、乙酰基丙酮酸(acetonate)、铁(III)(12mg)在四氢呋喃(5mL)中的混合物通过鼓泡通入氮气脱气10分钟。然后将在步骤1中制备的环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液加入到反应混合物中并于50℃搅拌18小时。使该混合物冷却至室温，然后通过加入1N盐酸(20mL)使酸化至pH 1。真空除去四氢呋喃并通过加入NaHCO3水溶液中和该含水相，然后用乙酸乙酯(x3)提取，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。使残留物溶于哌啶(1mL)并在微波炉中于120℃加热25分钟以消耗剩余的6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉。然后通过制备型HPLC纯化标题化合物，回收标题化合物(4mg，10％)。表1中示出分析数据。
方法BB 化合物1666-(6-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-5，7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉

向3-溴-6-(6-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-5，7-二氟-喹啉(86mg，0.2mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.21mmol，44mg)和碳酸铯(0.6mmol＜195mg)在1，4-二氧六环(2mL)中的混合物中回流下加入[2-[(D-N)甲基]苯基-c](三环己基膦)三氟乙酸基(acetato)-O-(SP-4-3)-钯(Bedford，R.B.；Cazin，C.S.J.；Coles，S.J.；Gelbrich，T.；Horton，P.N.；Hursthouse，M.B.；Light，M.E.有机金属(Organometallics)2003，22，987)(0.5mol％，0.1μmol，0.1mg)。30分钟后，通过硅胶垫过滤反应混合物(2g)，用二氯甲烷/甲醇(17/3，12mL)洗脱。在硅胶上浓缩滤液，经快速柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)回收标题化合物，为灰白色固体(52mg，60％得率)。表2中示出分析数据。
方法CC 化合物1751-(3-{4-[6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉-3-基]-吡唑-1-基}-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮

向在二氯甲烷(1mL)中的3-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(25mg，0.063mmol)中加入三乙胺(9.7uL，0.069mmol)，接着加入乙酰氯(5.0uL，0.069mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜。用水稀释反应物并将产物提取到二氯甲烷中。用水稀释反应物，将产物提取到二氯甲烷中并用水洗涤。将滤液真空浓缩到硅胶中，经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)，回收标题化合物(4.20mg，15％得率)。表2中示出分析数据。
方法DD 化合物1713-[1-(1-乙基-氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向在二氯甲烷(3mL)中的3-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(50mg，0.126mmol)中加入乙醛(15uL，0.505mmol)。将该溶液于室温下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.136)。1小时后，用二氯甲烷(1.5mL)稀释该溶液并用碳酸氢钠(1.5mL)洗涤。含水层用二氯甲烷(1.5mL)进一步提取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤(3mL)并经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩到硅胶中，经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)，回收标题化合物(4.8mg，9％得率)。表2中示出分析数据。
方法EE 化合物1723-[1-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向(1-氮杂环丁烷-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(22mg，0.054mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(7.5uL，0.054mmol)，接着加入甲烷磺酰氯(4.0uL，0.054mmol)和二甲基氨基吡啶(6.6mg，0.054mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜。用水稀释反应物并将产物提取到二氯甲烷中。用水稀释反应物并提取到二氯甲烷中，用水洗涤。将滤液真空浓缩到硅胶中，经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)，回收标题化合物(5.4mg，21％得率)。表2中示出分析数据。
方法FF 化合物1776-甲基-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

使[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸酰肼(60mg，0.22mmol)和3-氯-6-甲基-哒嗪(35mg，0.27mmol)悬浮于正-丁醇(1mL)中。将该悬浮液在微波炉中于200℃加热1小时。接着，将该溶液转移至含二氯甲烷(20mL)的分液漏斗中。用饱和的NaHCO3(aq)(30ml)洗涤该溶液。分配有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质干燥并填充于硅胶中，经快速层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷梯度液)，得到产物，6-甲基-3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(24.3mg，32％得率)，然后使其在最少量的甲醇中结晶。表2中示出分析数据。
方法GG 化合物1763-{4-[6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉-3-基]-吡唑-1-基甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯

向微波容器中加入3-溴-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(476mg，1.35mmol，1equiv)、3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吡唑-1-基甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(1.2g，3.37mmol，2.5equiv)、K2CO3(393mg，2.84mmol，2.0equiv)，接看加入二氧六环(12mL)和水(6mL)。将该溶液用氮气脱气10分钟，然后加入二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(44mg，0.06mmol，0.05equiv)。将微波容器塞紧并在微波反应器中于130℃反应30分钟。冷却混合物，然后将该混合物提取到二氯甲烷中并用水洗涤。真空除去挥发物，使残留物吸收于硅胶中并经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-80∶20)，得到3-{4-[6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉-3-基]-吡唑-1-基甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(189mg，28％得率)。表2中示出分析数据。
方法HH 化合物1553-(1-氮杂环丁烷-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向3-{4-[6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉-3-基]-吡唑-1-基甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(189mg)中加入6mLTFA二氯甲烷/1∶1溶液。将该混合物搅拌2小时。经旋转蒸发除去挥发物，然后加入甲醇(6mL)和MP-碳酸盐(400mg，3.18mmol/g)。过滤树脂，真空除去挥发物，以定量得率得到3-(1-氮杂环丁烷-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉。表2中示出分析数据。
方法II 化合物1793-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基甲基-喹啉

向3-溴-6-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基甲基-喹啉(69mg，0.204mmol)、1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯(51mg，0.25mmol)、碳酸钾(56mg.0.41mml)，1，4-二氧六环(2mL)和水(ImL)的混合物中鼓泡通入氮气10分钟。此后，加入二氯二(三苯膦)钯(8mg，5mol％)，密封小瓶并在微波炉中于135℃加热1500秒钟。用二氯甲烷和盐水稀释该混合物，然后将有机相浓缩至硅胶中并经快速柱层析(SiO24g，二氯甲烷/CH3OH 0-10％)，回收标题化合物，为白色固体(11mg，16％)。表2中示出分析数据。
方法JJ 化合物1173-溴-6-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基甲基-喹啉

将5-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑-3，4-二胺(977mg，3mmol)、乙二醛(40％的水溶液，5mL)、乙酸(10mL)和水(2mL)的混合物于室温下搅拌18小时。此后，过滤该混合物，在硅胶上浓缩滤液并经快速柱层析(SiO212g，二氯甲烷/CH3OH，0-10％)，回收标题化合物，为白色固体(298mg，29％)。表1中示出分析数据。
方法KK 化合物1186-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-乙烯基-喹啉

向微波容器中加入3-溴-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(500mg，1.41mmol，1equiv)、乙烯基硼酸(299uL，1.76mmol，1.25equiv)、K2CO3(390mg，2.82mmol，2.0equiv)，接着加入1，4-二氧六环(10mL)和水(5mL)。将该溶液用氮气脱气10分钟，然后加入二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(51mg，0.07mmol，0.05equiv)。将微波容器塞紧并在微波反应器中于130℃反应30分钟。冷却微波容器，然后将该混合物提取到二氯甲烷中并用水洗涤。真空除去挥发物，使残留物吸收于硅胶中并经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-80∶20)得到标题化合物，为棕色油状物(35％得率)。表1中示出分析数据。
方法LL 化合物1163-乙基-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

在氮气氛下，将6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-乙烯基-喹啉(20mg，0.0664mmol)和披钯碳(10％wt，20mg)在乙醇中(1.5mL)中的混合物于室温下剧烈搅拌4小时。然后通过硅藻土垫过滤该混合物，浓缩滤液得到标题化合物(15mg，75％得率)。表1中示出分析数据。
方法MM 化合物1193-溴-6-[1-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉

将2-喹啉-6-基-丙酸酰肼(中间体63)(500mg，2.32mmol)加入到3-氯-6-甲基哒嗪(299mg，2.32mmol)在正丁醇中的搅拌溶液中。将该反应混合物于120℃加热过夜。真空除去挥发物，使残留物吸收于硅胶中，经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)，得到6-[1-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(356mg，53％得率)。向6-[1-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(356mg，1.23mmol)中滴加入溴(1.73uL，3.69mmol)的乙酸(3mL)溶液。将该反应物于100℃加热2小时。使反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。加入10％NaSH的水溶液(10mL)，产物用在二氯甲烷中的10％甲醇提取。有机相用5％亚硫酸钠水溶液洗涤。然后将滤液真空浓缩至硅胶中，经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 100∶0-90∶10)，回收标题化合物(168mg，37％得率)。表1中示出分析数据。
方法NN 实施例3-[1-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉

向在二氯甲烷(9mL)中的3-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(194mg，0.4898mmol)中加入甲醛(37％在水中，1.959mmol，147uL)。将该溶液于室温下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(260mg，1.22mmol)。1小时后，用二氯甲烷(6mL)稀释该溶液并用碳酸氢钠(6mL)洗涤。含水层用二氯甲烷(6mL)进一步提取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤(12mL)并经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩到硅胶中，经快速层析纯化(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH，95∶4.995∶0.005-80∶19.98∶0.02)，回收标题化合物(69mg，35％得率)。表2中示出分析数据。

结构、命名、物理和生物学数据及方法以表格形式进一步描述于下表1中。
表1













其中 I c-MET IC50≤100nM； II 100nM＜c-MET IC50≤1μM； III 1μM＜c-MET IC50≤10μM；和 IV 10μM＜c-MET IC50≤50μM。

结构、命名、物理和生物学数据及方法以表格形式进一步描述于下表2中。
表2









其中 I c-MET IC50＜100nM； II 100nM＜c-MET IC50＜1μM； III 1μM＜c-MET IC50＜10μM；和 IV 10μM＜c-MET IC50＜50μM。
生物学测定
本领域技术人员已知的激酶测定法可用于测定本公开的化合物和组合物的抑制活性。激酶测定包括，但不限于以下实施例。

筛选数据采用下面的方程评价Z′＝1-[3*(σ++σ-)/|μ+-μ-|](Zhang，等，1999 J Biomol Screening 4(2)67-73)，其中μ表示均值和σ表示标准误。下标指阳性或阴性对照。对于强力(robust)筛选测定的Z′分值应该≥0.50。典型的阈值＝μ+-3*σ+。任何不低于阈值的值被指定为″击中(hit)″。
MET荧光-基酶测定法
材料Poly Glu-Tyr(4∶1)底物(Sigma Cat#P-0275)、ATP(SigmaCat#A-3377，FW＝551)、HEPES缓冲液，pH 7.5，牛血清白蛋白(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、星形孢菌素(链霉菌(Streptomyces sp.)SigmaCat#85660-1MG)，白色Costar 384-孔平底测定板(VWRCat#29444-088)。MET激酶(见下文)、激酶-GloTM(PromegaCat#V6712)。

储备液在水中的10mg/ml聚Glu-Tyr(贮存于-20℃)；100mMHEPES缓冲液，pH 7.5(5ml 1M储备液+45ml miliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml在dH2O中)贮存于-20℃(将50μl稀释于总共10mlmiliQH2O中，每日＝50μM ATP工作储备液)；1％BSA(1g BSA在100ml 0.1M HEPES中，pH 7.5，贮存于于-20℃)、100mM MgCl2；200μM星形孢菌素、2X激酶-GloTM试剂(新鲜制备或贮存于-20℃)。

对384-孔格式板的标准测定设定(20μl激酶反应，40μl检测反应)10mM MgCl2；0.3mg/ml聚Glu-Tyr；0.1％BSA；1μl测试化合物(在DMSO中)；0.4μg/ml MET激酶；10μM ATP；100mM HEPES缓冲液。阳性对照含有无测试化合物的DMSO。阴性对照含有10μM星形孢菌素。在时间t＝0通过加入ATP启动激酶反应。于21℃温育激酶反应物60分钟，然后将20μl激酶-GloTM试剂加入到各孔中以猝灭激酶反应并启动荧光反应。20分钟后，于21℃温育，在培养板-读出仪光度计上检测荧光。
AurA荧光-基酶测定
材料Kemptide肽底物＝LRRASLG(Biopeptide，San Diego，CA)、ATP(Sigma Cat#A-3377，FW＝551)、HEPES缓冲液，pH 7.5、10％Brij 35(Calbiochem Cat#203728)、MgCl2、星形孢菌素(链霉菌.SigmaCat#85660-1MG)、白色Costar 384-孔平底测定板(VWRCat#29444-088)、自体磷酸化AurA激酶(见下文)、激酶-GloTM(PromegaCat#V6712)。

储备液10mM Kemptide肽(7.72mg/ml在水中)，贮存于于-20℃；100mM HEPES缓冲液+0.015％Brij 35，pH 7.5(5ml 1MHEPES储备液+75μL 10％Brij 35+45ml miliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml在dH2O中)贮存于-20℃(将50μl稀释于总共10mlmiliQH2O中，每日＝50μM ATP工作储备液)；100mM MgCl2；200μM星形孢菌素、2X激酶-GloTM试剂(新鲜制备或贮存于-20℃)。

AurA自体磷酸化反应将ATP和MgCl2加入到1-5mg/ml AurA中，使最终浓度分别为10mM和100mM。将自体磷酸化反应于21℃温育2-3小时。通过加入EDTA至最终浓度50mM以停止反应并将样品用液态N2快速冷冻并贮存于-80℃。

对384-孔格式板的标准测定设定(20μl激酶反应物、40μl检测反应物)10mM MgCl2；0.2mM Kemptide肽；1μl测试化合物(在DMSO中)；0.3μg/ml自体磷酸化AurA激酶；10μM ATP；100mM HEPES+0.015％Brij缓冲液。阳性对照含有无测试化合物的DMSO。阴性对照含有5μM星形孢菌素。在时间t＝0通过加入ATP启动激酶反应。于21℃温育激酶反应物45分钟，然后将20μl激酶-GloTM试剂加入到各孔中以猝灭激酶反应并启动荧光反应。20分钟后，于21℃温育，在培养板-读出仪光度计上检测荧光。
Met的纯化
使由表达人Met的激酶结构域的12L Sf9昆虫细胞培养物中的一半产生的细胞沉淀悬浮于含有50mM Tris-HCl pH 7.7和250mMNaCl，体积约40ml/1L的原始培养物的缓冲液中。将1片RocheComplete的无EDTA-蛋白酶抑制剂合剂(Cat#1873580)加入每1L原始培养物中。于4℃将该悬浮液搅拌1小时。于4℃，通过以39,800xg离心30分钟除去碎屑。将上清液倾入500ml烧杯中并加入10ml 50％的Qiagen Ni-NTA Agarose(琼脂糖)(Cat#30250)的浆状物，该浆状物已经在50mM Tris-HCl pH7.8、50mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中预平衡并于4℃搅拌30分钟。然后于4℃将样品倾入滴柱中并用10个柱体积的50mM Tris-HCl pH 7.8、500mMNaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸洗涤。使用两个柱体积的步骤梯度液洗脱蛋白，每个柱体积含有50mM、200mM和500mM咪唑的连续的相同缓冲液。采用40单位TEV蛋白酶(Invitrogen Cat#10127017)每1mg蛋白裂解6x组胺酸标记物过夜，同时于4℃在50mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中渗析。使样品通过用镍填充并在50mM Tris-HCl pH 7.8，500mM NaCl，10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸平衡的Pharmacia 5ml IMAC柱(Cat#17-0409-01)以除去6x组胺酸标记物。使分离的蛋白以低亲和力结合于镍柱并用步骤梯度液洗脱。步骤梯度液先后用15％和80％的B-侧(A-侧＝50mM Tris-HCl pH 7.8、500mMNaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸；B-侧＝50mM Tris-HClpH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、500mM咪唑和10mM甲硫氨酸)运行，每次4柱体积。Met蛋白在第一步骤洗脱(15％)，而未裂解的Met和裂解的组胺酸标记物在80％流分中洗脱。在SDS-PAGE凝胶分析证实存在裂解的Met后合并15％流分；通过在50mM Tris-HCl pH 8.5、150mM NaCl、10％甘油和5mM DTT中平衡的Amersham BiosciencesHiLoad 16/60 Superdex 200制备级(prep grade)(Cat#17-1069-01)凝胶过滤层析进行进一步的纯化。合并最清洁的流分并通过在AmiconUltra-15 10,000Da MWCO离心滤器单元(Cat#UFC901024)中离心浓缩至～10.4mg/ml。
细胞测定
将HCT116细胞维持在37℃和5％CO2中的McCoy′s的5a培养基中，该培养基补充有10％胎牛血清(FBS)2mM L-谷氨酰胺和100单位青霉素/100μg链霉素。
细胞存活测定
按照以下测定法，以一式两份方式测试化合物。96-孔XTT测定使细胞在于37℃、5％CO2下的96-孔平底培养板中的含有各种浓度化合物(一式两份)的生长培养基中生长72小时。起始细胞数目为5000细胞每孔和体积为120μl。在72-小时培养结束后，将40μl XTT标记的混合物(钠3′-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鎓]-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸水合物和电子-偶合试剂PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐的50∶1溶液)加入到培养板的每孔中。另外的2-6小时后，用分光光度计于650nm进行测定。

组蛋白-H3磷酸化作用测定将HCT116细胞以每60x15mm培养皿(Falcon)1x10Λ6个细胞的密度平铺于3mL生长培养基(McCoy′s5A培养基，10％FBS、1％pen-strep)中并培养过夜(37℃5％CO2)。第二天加入化合物并培养1小时(37℃5％CO2).1小时后，用1X PBS洗涤细胞1次，然后在含有100μL溶胞缓冲液(125mM Tris HCl pH 6.8和2xSDS填充缓冲液)的培养板中直接溶胞并转移至1.7mL eppendorf管中且置于冰上。将样品超声处理约5秒钟并置于95℃加热块上3分钟。加热后，将该样品装载于NuPage 4-12％Bis-Tris Gel(Invitrogen)，接着电泳转移到0.45μm硝基纤维素膜(Invitrogen)上。转移后，于室温、轻轻震摇下，将膜置于含0.1％Tween的Qiagen保护的缓冲液中1小时。将抗-磷酸-组蛋白H3(Ser10)抗体(Upstate#06-570)在保护缓冲液稀释为1∶250并加入到印迹膜(blots)中并于室温下培养1小时。然后用1X PBS+0.1％Tween20(吐温20)洗涤印迹膜3次。在保护缓冲液中按1∶3000稀释羊-抗兔HRP二次抗体(JacksonImmunoResearch Laboratories，Inc.#111-035-003)，然后于室温下用1小时加入。用1X PBS+0.1％Tween20洗涤印迹膜3次，然后目测通过用SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(皮克化学发光底物)(Pierce#34078)的化学发光。
实施例25GTL16肿瘤异种移植模型 材料和方法
开始研究时的雌性无胸腺裸鼠(nu/nu，得自Harlan)为6-8周龄，体重范围在18-22g。所述动物在整个研究期间可自由接近食物和水。将小鼠圈养在维持70-74°F和40-60％湿度的静电微隔离笼(static microisolator caging)中，在α-dri

bed-o-cobs

实验室动物衬垫(LaboratoryAnimal Bedding)上进行照射，保持12-小时光亮循环。按照实验室动物管理和使用的NIH指南(NIH Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals)进行所有的程序，且所有的方案均得到国内动物保护和使用委员会的审定(Internal Animal Care and Use Committee(IACUC)。

蛋白质印迹分析和药效学标记物定量采用Tissuelyser(Qiagen)，将每个约100mg的肿瘤在2X体积的RIPA缓冲液(Upstate)(加蛋白酶抑制剂(Sigma))中匀浆化。将每份80μg的溶胞产物经受SDS-PAGE，接着进行蛋白质印迹分析以检测磷酸-Met(细胞信号传导(Cell Signaling))，然后对其采用Typhoon摄像系统(GE Life Sciences)进行定量。
肿瘤移植
由经国内细胞生物学部门(internal Cell Biology Department)培养和维持的GTL-16肿瘤细胞开始异种移植。每一测试小鼠接受皮下注射悬浮于100μL无血清的RPMI培养基中的4x106个细胞。在第5天当平均肿瘤大小达到约150mm3时，将肿瘤随机分入各治疗组。每个剂量组包括n＝5只小鼠。肿瘤体积采用下式计算肿瘤体积＝(w2xl)/2，其中w＝肿瘤宽度而l＝肿瘤长度(以mm计)。肿瘤重量可按照1mg相当于1mm肿瘤体积的假设来估算。
肿瘤生长抑制(TGI)分析
由溶媒处理和药物治疗的小鼠平均肿瘤体积之差计算TGI，其用百分率表示。


MTV被定义为动物数的平均肿瘤体积(MTV)，n，研究那天的剩余数。
结果
图1显示化合物30经口服给予(PO)3mg/kg，一日两次(BID)和通过静脉注射(IP)以50mg/kg给予，一日两次(BID)，连续给药14天的效果。IP剂量对在无胸腺裸鼠中皮下生长的GTL16肿瘤的生长产生统计学显著意义的抑制作用。在第5天开始治疗。在治疗的最后一天，与溶媒处理组的平均肿瘤体积比较，3mg/kg PO和50mg/kg IP给药分别减少平均肿瘤体积27％(p＜.2743)和89％(p＜.0036)。

图2显示口服和腹膜内给予化合物30对裸鼠的GTL 16肿瘤的肿瘤生长抑制(TGI)的效果。所有的治疗在肿瘤细胞植入后的第5天开始。在14-天给药方案结束时，由溶媒处理的小鼠和药物-治疗的小鼠的平均肿瘤体积之差计算最终的TGI％，表示为溶媒处理的对照组的平均肿瘤体积的百分率。

图3显示口服和腹膜内给予化合物30对GTL16肿瘤的生长的作用。对雌性无胸腺裸鼠右侧皮下接种4x106个GTL 16细胞以传递体积100μL。使肿瘤生长5天。以3.0mg/kg剂量口服和以50.0mg/kg剂量腹膜内给予小鼠，每日两次，连续14天。在研究结束的那天，立即完整切除肿瘤并称重，最终肿瘤湿重(毫克)用作最初的效果终点。

图4显示以1、3、10、30mg/kg作为急性剂量口服(PO)给予化合物124的效果。当在第13天肿瘤达到平均肿瘤体积约650mm3时进行治疗。在剂量给予后，于T＝15分钟、2小时、6小时、12小时杀死小鼠(n＝3)。将肿瘤在RIPA缓冲液中匀化并加入蛋白酶抑制剂。使80μg溶胞产物经历SDS-PAGE，接着经蛋白质印迹分析以检测磷酸-Met并采用Typhoon摄像系统定量。

图5显示以0.3、1、3、10mg/kg作为急性剂量口服(PO)给予化合物87的效果。当在第13天肿瘤达到平均肿瘤体积约650mm3时进行治疗。在剂量给予后，于1小时、2小时、6小时、12小时杀死小鼠(n＝3)。将肿瘤在RIPA缓冲液中匀化并加入蛋白酶抑制剂。使80μg溶胞产物经历SDS-PAGE，接着经蛋白质印迹分析以检测磷酸-Met并采用Typhoon摄像系统定量。

图6显示以1、3、10和30mg/kg(一日两次(Q12H)，连续14.5天)口服(PO)给予化合物124的效果。在第6天开始治疗。在治疗的最后一天，与溶媒处理组的平均肿瘤体积比较，给予1、3、10、30mg/kgPO Q12H的剂量分别减少平均肿瘤体积32％(p＝.0079)、55％(p＜.0001)、72％(p＜.0001)和79％(p＜.0001)。

图7显示口服给予化合物124对裸鼠的GTL 16肿瘤的肿瘤生长抑制(TGI)的效果。所有的治疗在肿瘤细胞植入后的第6天开始。在14.5-天给药方案结束时，由溶媒处理的小鼠和药物-治疗的小鼠的平均肿瘤体积之差计算最终的TGI％，表示为溶媒处理的对照组的平均肿瘤体积的百分率。
缩写 PO 经口服； Q12H每12小时 Q24H每24小时 RPMIRoswell Park Memorial Institute NIH 国家卫生所 IACUC 动物保护和使用委员会 MTV 平均肿瘤体积 PD 药效学
应该理解本文描述的实施例和实施方案仅仅是未来举例说明的目的，其覆盖的各种修饰或改变将对本领域技术人员有启示作用并且应包括在本申请的精神和权项范围和所附权利要求书的范围内。本文引用的所有申请、专利和专利申请通过引用全文结合到本文中。
权利要求
1.一种式(I)化合物
或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
A独立为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Q独立地为氢、卤素、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基，或者取代或未取代的杂芳基烷基，其中Q任选被1-3个R22独立地取代；
T独立地为CH2、CH(卤素)、C(卤素)2、CH((C1-C6)烷基)或C((C1-C6)烷基)2；
X为N或CR2；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5，其中每一个j独立地为0-6的整数；和m独立地为0-2的整数；或
R1和R2形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基，或者取代或未取代的杂芳基烷基，或
R3、R6和R7如上所述，和R4和R5与它们连接的N原子一起，形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25，或-(CH2)jNR26S(O)2R27，其中每一个j独立地为0-6的整数，且各个m独立地为0-2的整数；
R23、R24、R25、R26和R27各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基，或者取代或未取代的杂芳基烷基，或
R23、R26和R27如上所述，和R24和R25与它们连接的N原子一起，形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷氧基、氨基、氨基一烷基或氨基二烷基；
R35独立地为键、氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34，其中每一个j独立地为0-6的整数，和m独立地为0-2的整数；
z独立地为0-3的整数；
R30、R31、R32、R33和R34各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基，或者取代或未取代的杂芳基烷基，或
R30、R33和R34如上所述，和R31和R32与它们连接的N原子一起，形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；和
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28′、R28″、R30、R31、R32、R33、R34和R35各自任选被1-3个基团独立地取代，每个基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基一烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代、烷基、-O-烷基和-S-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
A独立为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基，
取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-6]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的-O-吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基，或者取代或未取代的三唑基；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基，或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。
3.权利要求2的化合物，其中
A独立为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、或者取代或未取代的喹啉基；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基，或者取代或未取代的-O-吡啶基；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基，或全氟烷基；
X为CR2；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、
4.权利要求3的化合物，其中
A独立地为
Q独立地为氢、氯代、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基，或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R1和R2各自独立地为氢；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、-(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、
5.权利要求4的化合物，其中
A独立地为
Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH((C1-C6)烷基(OH)、苯基、
6.权利要求1的化合物，所述化合物具有式II
其中
A独立为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的-O-吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基，或者取代或未取代的三唑基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基，或全氟烷基；和
R独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。
7.权利要求6的化合物，其中
A独立为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、或取代或未取代的喹啉基；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基，或者取代或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mNR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、
8.权利要求7的化合物，其中
A独立地为
Q独立地为氢、氯代、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基，或-N[(C1-C6)烷基]2，
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基，或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、-(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、
9.权利要求8的化合物，其中
A独立地为
Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有式III
其中
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的-O-吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基，或者取代或未取代的三唑基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25，或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。
11.权利要求10的化合物，其中
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基，或者取代或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、
12.权利要求11的化合物，其中
Q独立地为氢、氯代、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基，或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、-(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、
13.权利要求12的化合物，其中
其中
Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基，或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
14.权利要求13的化合物，其中
Q独立地为(C1-C6)烷基；
T为CH2；
R28和R28’各自独立地为氢；和
R35为-(C1-C6)烷基。
15.一种化合物，所述化合物选自
16.一种化合物，所述化合物选自
17.一种调节蛋白激酶活性的方法，该方法包括使所述蛋白激酶与权利要求1的式I化合物接触。
18.权利要求17的方法，其中所述蛋白激酶为Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、ALK受体酪氨酸激酶、MER受体酪氨酸激酶、Tyro3/Sky受体酪氨酸激酶、AXL受体酪氨酸激酶、TRKC受体酪氨酸激酶、ROS受体酪氨酸激酶、CSF1R/FMS受体酪氨酸激酶、BRAF激酶或Raf1激酶。
19.权利要求18的方法，其中所述蛋白激酶为Met受体酪氨酸激酶。
20.一种在需要此种治疗的人类患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述癌症为乳腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、乳头状肾细胞癌、胃癌、肝癌、头和颈部癌、黑素瘤或白血病(如骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性成淋巴细胞白血病、何杰金氏病和其它白血病以及血液学癌症)。
22.一种药用组合物，其包含在药学上可接受的赋形剂中的权利要求1的式I化合物。
23.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤
a)在酸性或脱水条件下使式IV化合物环化脱水。
24.权利要求23的方法，其中所述酸性条件为乙酸、POCl3或三氟甲磺酸。
25.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤
a)使式V化合物与式VI化合物在溶剂中偶合，其中LG为卤素或三氟甲磺酸酯基。
26.权利要求25的方法，其中所述溶剂为醇。
27.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤
a)使式VII与式VIII化合物缩合，其中R′为C1-C6烷基。
28.一种式IX化合物
或其对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
A独立地为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
Q独立地为氢、氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的-O-杂芳基，或者取代或未取代的杂芳基烷基，其中Q任选被1-3个R22独立地取代；
T独立地为CH(卤素)、C(卤素)2；
X为N或CR2；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5，其中每一个j独立地为0-6的整数；和m独立地为0-2的整数；或
R1和R2形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基，或者取代或未取代的杂芳基烷基，或
R3、R6和R7如上所述，及R4和R5与它们连接的N原子一起，形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25，或-(CH2)jNR26S(O)2R27，其中每一个j独立地为0-6的整数，且各个m独立地为0-2的整数；
R23、R24、R25、R26和R27各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基，或者取代或未取代的杂芳基烷基，或
R23、R26和R27如上所述，以及R24和R25与它们连接的N原子一起，形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷氧基、氨基、氨基一烷基，或氨基二烷基；
R35独立地为共价键、氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34，其中每一个j独立地为0-6的整数，和m独立地为0-2的整数；
z独立地为0-3的整数；
R30、R31、R32、R33和R34各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基，或者取代或未取代的杂芳基烷基，或
R30、R33和R34如上所述，以及R31和R32与它们连接的N原子一起，形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；和
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28′、R28″、R30、R31、R32、R33、R34和R35各自任选被1-3个基团独立地取代，每个基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基一烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代、烷基、-O-烷基和-S-烷基。
29.权利要求28的化合物，其中
A独立为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的-O-吡啶基；
R1和R2各自任选独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7、-(CH2)jS(O)2NR4R5；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25，或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基，或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代的或取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。
30.权利要求29的化合物，其中
A独立为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、或取代或未取代的喹啉基；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基，或者取代或未取代的-O-吡啶基；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基，或全氟烷基；
X为CR2；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、
31.权利要求30的化合物，其中
A独立地为
Q独立地为氢、氯代、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R1和R2各自独立地为氢；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基，或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、-(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、
33.权利要求31的化合物，其中
A独立地为
Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
33.一种式X化合物
其中
T独立地为CH(卤素)、C(卤素)2；
A独立为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25，或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基，或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1与][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32，或-(CH2)jNR33S(O)2R34。
34.权利要求33的化合物，其中
A独立为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、或者取代或未取代的喹啉基；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基，或者取代或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25，或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、
35.权利要求34的化合物，其中
A独立地为
Q独立地为氢、氯代、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基，或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中各个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R22独立地为-H、-F、Cl、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基，或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、-(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、-(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、
36.权利要求35的化合物，其中
A独立地为
Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基，或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基(OH)、苯基、
37.一种式XI的化合物
其中
T独立地为CH(卤素)、C(卤素)2；
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-α]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基，或者取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32或-(CH2)jNR33S(O)2R34。
38.权利要求37的化合物，其中
Q独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、全氟烷基、氨基、取代或未取代的氨基一烷基、取代或未取代的氨基二烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基，或者取代或未取代的-O-吡啶基；
R22独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jS(O)2NR24R25或-(CH2)jNR26S(O)2R27；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基或全氟烷基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jN33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jS(O)2NR31R32、-(CH2)jNR33S(O)2R34、
39.权利要求38的化合物，其中
Q独立地为氢、氯代、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2、
其中每个烷基任选被1-3个R22基团独立地取代，和其中w独立地为0-3的整数；和其中两个R22基团与-O(CH2CH2)O-任选形成环状结构；
R22独立地为-H、-F、C1、Br、I、-(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N(C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、环(C3-C10)烷基、全氟(C1-C6)烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jOC(O)NH2、-(CH2)jOC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jOC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHC(O)NH2、-(CH2)jNHC(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jNHC(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jS(O)m(C1-C6)烷基、(CH2)jS(O)2NH2、-(CH2)jS(O)2NH(C1-C6)烷基)、-(CH2)jS(O)2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHS(O)2(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)S(O)2(C1-C6)烷基、
40.权利要求39的化合物，其中
Q独立地为(C1-C6)烷基、全氟烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2；
R28′和R28″各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基或三氟甲基；和
R35独立地为氢、卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基；-(CH2)jCN、-(CH2)jO(C1-C6)烷基、-(CH2)jOH、-(CH2)jC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jC(O)OH、-(CH2)jNH2、-(CH2)jNH(C1-C6)烷基、-(CH2)jN((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jC(O)NH2、-(CH2)jC(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jNHC(O)(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jNHSO2(C1-C6)烷基、-(CH2)jSO2CH3、-(CH2)jSO2NH2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)-烷基、-(CH2)jSO2N((C1-C6)烷基)2、-(CH2)jSO2NH(C1-C6)烷基(OH)、苯基、
41.一种式XII化合物
其中，
Q独立地为(C1-C6)烷基；
T为CHF或CF2；和
R35为-(C1-C6)烷基。
42.一种化合物，其选自以下所列的化合物
43.一种化合物，其选自以下所列的化合物
44.一种化合物，其选自以下所列的化合物
45.一种化合物，其选自以下所列的化合物
46.一种调节蛋白激酶活性的方法，该方法包括使所述蛋白激酶与权利要求27-44中任一项的化合物接触。
47.权利要求46的方法，其中所述蛋白激酶为Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、ALK受体酪氨酸激酶、MER受体酪氨酸激酶、Tyro3/Sky受体酪氨酸激酶、AXL受体酪氨酸激酶、TRKC受体酪氨酸激酶、ROS受体酪氨酸激酶、CSFIR/FMS受体酪氨酸激酶、BRAF激酶或Raf1激酶。
48.权利要求47的方法，其中所述蛋白激酶为Met受体酪氨酸激酶。
49.一种在需要此种治疗的病人中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求28-45中任一项的化合物。
50.一种药用组合物，其包含在药学上可接受的赋形剂中的权利要求28-45中任一项的化合物。
51.一种制备权利要求28-45中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤
a)使化合物A-48在酸性或脱水条件下环化脱水。
52.权利要求51的方法，其中所述酸性条件为乙酸、POCl3或三氟甲磺酸。
53.一种制备权利要求28-45中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤
a)使式A-50化合物与式B-50化合物在溶剂中偶合，其中LG为卤素或三氟甲磺酸酯基。
54.权利要求53的方法，其中所述溶剂为醇。
55.一种制备权利要求28-45中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤
a)使式A-52化合物与式B-52化合物缩合，其中R′为C1-C6烷基。
全文摘要
本公开涉及式(I)的三唑并哒嗪蛋白激酶调节剂、使用这些化合物治疗通过激酶活性介导的疾病的方法。
文档编号A61K31/53GK101558070SQ200780038527
公开日2009年10月14日 申请日期2007年10月18日 优先权日2006年10月23日
发明者C·R·史密斯, P·布诺, E·A·杰斐逊, P·S·李, E·托雷斯 申请人:Sgx药品公司