专利名称：一种拉唑类杂环化合物及其盐的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物及其盐的生产方法。特别是一种拉唑类杂环化合物及其盐的生产方法。
背景技术：
在欧洲专利申请EP268956中公开了拉唑类杂环化合物雷贝拉唑的合成路线，但本合成方法具有许多缺点首先该方法中氧化反应温度达-45℃，工业化操作困难；且产品总收率只有7.5％；其次和高价格试剂如3-甲氧基丙醇反应在开始步骤就进行，这增加了合成成本；另外，在最后一步将硫醚氧化成亚砜会导致N-氧化合物和砜等副产物的产生，而这些副产物通过传统的方法如重结晶很难除去。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提出了一种通过改变合成工艺提高收率、降低成本的拉唑类杂环化合物及其盐的生产方法。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明是一种制备通式为(I)的化合物的方法，
R’指烷基链，它可以被氧原子所间断，如甲基或3-甲氧基丙基；R”指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R指氢或烷氧残基，它可以被卤素所取代，如甲氧基或二氟甲氧基；其特点是在于在碱存在下、在质子溶剂内醇盐和通式为(II)的化合物中“4”位卤素发生取代反应； X指卤素原子，如氟、氯、溴、碘，优选氯。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是所用质子极性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丁酮、四氢呋喃等，优选N，N-二甲基甲酰胺；所用碱包括钠氢、叔丁醇钾、金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾或二异丙基乙胺。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所用的碱为钠氢。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是醇盐所用物质量为通式为(II)化合物所用量的2-4倍。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是反应温度选自室温到120℃，优选40-70℃。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是反应时间为1-24小时。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是所产生的水相的PH始终控制在＞8；
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是用单乙醇胺或三乙胺作为所述产物溶液的稳定剂。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)的化合物的方法，其特点是通式为(VI)的中间体是在相转移催化剂存在下进行相转移催化反应得到的，相转移催化剂优选三乙基苄基氯化铵。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，在上述制备通式为(I)的化合物的方法中，其特点是通式为(VII)的中间体是将通式为(VI)的中间体用过氧乙酸氧化得到的，反应所用溶剂优选二氯甲烷和异丙醇组成的混合溶剂。
本发明的另一目的是由以下技术方案达到的，本发明是一种制备通式为(I)的化合物的盐的方法，其特点是所成的盐包括和金属(如Li、Na、K、Mg、Ca、Ti等)或季铵(如NR4，其中R指碳原子为1-4的烷基)所成的盐，按前述方法制备得到的通式为(I)的化合物，在水相或水-乙醇媒介中，和相应阳离子的氢氧化物或盐给体反应制备其金属或季铵盐。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)化合物的盐的方法，其特点是在水相中，通式为(I)化合物和相应阳离子的氢氧化物或盐给体反应，所得反应液冻干制备其金属或季铵盐。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备通式为(I)化合物的盐的方法，其特点是向冻干所得到的金属或季铵盐中加入乙醚，搅拌，过滤干燥得合格盐。
本发明涉及通式为(I)的化合物及其盐新的制备方法，其合成路线如下 其盐包括金属或季铵盐，如Li、Na、K、Mg、Ca、Ti、NR4(其中R指碳原子数为1-4的烷基)等形成的盐。
R’指烷基链，它可以被氧原子所间断，如甲基或3-甲氧基丙基R”指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R指氢或烷氧残基，它可以被卤素所取代，如甲氧基或二氟甲氧基；X卤素指F、Cl、Br、I等卤素原子本发明的制备过程包括A、B、C三个阶段。
阶段A本阶段包括从化合物(III)制备化合物(VI)。
化合物(III-1)由化合物(III)和酸酐或酰氯如乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酰氯反应得到，优选乙酸酐；反应在质子溶剂中进行，如苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、甲苯、四氢呋喃等，优选甲苯；反应温度控制在室温到150℃，优选90-110℃。反应时间控制在1-10小时；反应结束后减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下步反应。
中间体(III-2)通过水解中间体(III-1)得到。反应在质子溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行，优选甲醇；所用的碱可以是无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氨水；或有机碱，如叔丁醇钾，优选氢氧化钾；反应温度控制在-20℃到80℃，优选-5℃到30℃；反应时间控制在1-14小时；反应结束后减压浓缩除去溶剂，产物用有机溶剂提取，选用的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲苯等，优选二氯甲烷；化合物(IV)由中间体(III-2)和卤化试剂如卤化亚砜或三卤化磷反应得到，优选氯化亚砜；反应在质子溶剂如苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、丁酮、四氢呋喃、甲苯、四氯化碳等中进行，优选二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；反应温度控制在-10℃到所用溶剂的回流温度，优选-15到30℃；反应时间控制在2-12小时；反应结束后用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或氨水将反应液调至中性或弱碱性，用和水不能混合的溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯或甲苯等萃取，优选二氯甲烷；所得产物的溶液用于下步合成。
阶段A中最后一个化合物(VI)由化合物(IV)和化合物(V)缩合反应得到；其中化合物(V)可以通过购买或已知的方法合成得到；反应优选在液液相转移条件下进行，所用无机碱包括氢氧化钠或氢氧化钾，反应所用相转移催化剂种类有季铵盐类、膦盐类、冠醚类、聚乙二醇醚类等，优选季铵盐类，如三乙基苄基铵、四乙基铵、四丁基铵等，所带X-阴离子包括氯、溴、碘等，优选三乙基苄基氯化铵；有机相由溶解化合物(IV)的有机溶剂组成；反应温度控制在0-100℃，优选15-30℃；反应时间控制在1-10小时；反应结束后，产物通过浓缩和结晶来分离、提纯。
本反应也可以在均相条件下用通常的方法进行；所用极性溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丁酮等；在反应中首先生成中间体(V)的盐，然后和中间体(IV)反应。
阶段B包括阶段A中所得化合物(VI)氧化得到化合物(VII)；本方法最大的优点在于氧化反应发生在倒数第二步，从而减少了N-氧化物和砜等杂质的比例，提高了最终产品的纯度。
本氧化反应所用氧化剂有许多，如间氯过氧苯甲酸、偏过碘酸钠、过氧乙酸等，优选过氧乙酸；反应所用媒介由卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳和醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等混合组成，优选二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂；反应温度控制在0-70℃，优选10-25℃；反应时间控制在5min-8小时；反应结束后卤化溶剂减压浓缩，产物通过加入水来结晶提纯。
阶段C包括阶段B中所得到化合物(VII)和相应的醇在一定的条件下发生亲核取代反应来得到通式为(I)的化合物；本反应所用醇盐是由所述醇在质子极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、丁酮、四氢呋喃等中，优选N，N-二甲基甲酰胺和碱如氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、钠氢反应得到，优选钠氢；取代反应温度控制在室温到150℃，优选60-80℃；在反应过程中反应液PH应控制在12.5-13.5，为保证PH的稳定，可以加入氢氧化钠或碳酸氢钠；反应时间控制在1-12小时；反应结束后通过加入乙酸或盐酸，优选乙酸将反应液PH调至10.5-11.0，有机相通过加入单乙醇胺使其稳定；已加入一定的三乙胺使其稳定的水相用有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯等提取，优选乙酸乙酯；合并有机层，干燥，于＜40℃下减压浓缩，残余物用乙腈、乙酸乙酯、丁酮、甲苯、水-醇混合溶剂、二氯甲烷-乙醚混合溶剂等重结晶，优选二氯甲烷-乙醚。
本发明与现有技术相比，本方法中氧化反应温度10-25℃，利于工业化操作；且产品总收率达到30％；其次和高价格试剂如3-甲氧基丙醇反应在最后一步进行，这降低了合成成本；另外，在倒数第二步将硫醚氧化成亚砜，降低了N-氧化合物和砜等副产物产生的比例，提高了最终产品的纯度。
具体实施例方式
下面为本发明的实施例，进一步描述本发明的发明内容。
本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例一2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备 A)2-乙酰甲基-4-氯-3-甲基吡啶的制备将95克4-氯-2，3-二甲基吡啶的N-氧化物和600毫升甲苯投入到反应瓶中，加热至90℃，向反应液中滴加180克乙酸酐，控制滴加速度使反应温度在90-105℃；滴完后保温105-110℃反应2小时。反应结束后减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下步投料。
B)4-氯-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备将阶段A)所制备中间体和250毫升甲醇投入到反应瓶中，冷却至0-5℃，向反应液中滴加由140克氢氧化钾和595毫升水组成的混合液，控制滴加速度，保内温＜10℃，滴完后自然升至室温反应4小时。反应结束后减压浓缩除去有机溶剂，向残余液中加入二氯甲烷(4*200毫升)提取，合并有机层，干燥，过滤浓缩干，残余物直接用于下步投料。
C)4-氯-2-氯甲基-3-甲基吡啶的制备将阶段B)所制备中间体和300毫升氯仿投入到反应瓶中，加入52克氯化亚砜，室温反应5小时。反应结束后减压浓缩干，向残余物中加入水400毫升，用碳酸钠溶液调PH＝8，用二氯甲烷(2*200毫升)提取，合并有机层，直接用于下步投料。
D)2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备将40克氢氧化钠和400毫升水投入到反应瓶中，冷却至5℃，加入60克2-巯基苯并咪唑和12克三乙基苄基氯化铵，保温反应1小时，将此反应液加入到阶段C)所得到的反应液中，室温搅拌反应3小时。反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷，残余液0-5℃搅拌放置析晶，过滤，水洗，干燥得150克固体。Mp157-159℃实施例二2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备 将40克2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑、600毫升二氯甲烷和400毫升异丙醇投入到反应瓶中，冷却至10℃，向反应液中滴加42克过氧乙酸(25％溶液)，控制滴加速度保内温＜15℃，滴完保温反应半小时。减压浓缩除去二氯甲烷，向残余液中加入300毫升水，于0-5℃搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥得39克浅黄色固体。Mp150℃(降解)。
实施例三2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将钠氢(60％)3.9克和10毫升N，N-二甲基甲酰胺投入到反应瓶中，氮气保护下冷却至0℃，加入12克3-甲氧基丙醇，升温至40-45℃反应1小时；将此反应液冷却至5-10℃，分次加入10克2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，加完升温至65℃左右反应2小时。反应结束后将反应液冷却至5-10℃，缓慢加入150毫升水，保持溶液PH在12.5-13.5之间(若PH偏低，可用50％氢氧化钠溶液调整)，用二氯甲烷(2*50毫升)提取，水层用活性碳脱色，过滤，向其中加入5毫升三乙胺和75毫升乙酸乙酯，用10％乙酸调PH至10.8，分层，水层用乙酸乙酯(2*75毫升)反提，合并有机层，加入单乙醇胺0.1克，干燥，减压浓缩至25毫升，放冷析晶，过滤，干燥，粗品用二氯甲烷和乙醚的混合溶剂重结晶得9克白色固体。Mp99-101℃。
实施例四2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备。
向0.412克氢氧化钠和100毫升水组成的溶液中加入3.7克2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，溶清后过滤，滤液冻干。向冻干品中加入乙醚搅拌过滤，干燥得2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐。
权利要求
1.一种制备通式为(I)的化合物的方法， R’指烷基链，它可以被氧原子所间断，如甲基或3-甲氧基丙基；R”烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R指氢或烷氧残基，它可以被卤素所取代，如甲氧基或二氟甲氧基；其特征在于在碱存在下、在质子溶剂内醇盐和通式为(II)的化合物中“4”位卤素发生取代反应； X指卤素原子，如氟、氯、溴、碘，优选氯。
2.根据权利要求1所述制备通式为(I)的化合物的方法，其特征在于所用质子极性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丁酮、四氢呋喃等，优选N，N-二甲基甲酰胺；所用碱包括钠氢、叔丁醇钾、金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾或二异丙基乙胺，所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所用的碱为钠氢。
3.根据权利要求1至3所述制备通式为(I)的化合物的方法，其特征在于醇盐所用物质量为通式为(II)化合物所用量的2-4倍。
4.根据权利要求1至4所述制备通式为(I)的化合物的方法，其特征在于反应温度选自室温到120℃，优选40-70℃，反应时间为1-24小时，所产生的水相的PH始终控制在＞8。
5.根据权利要求1至7所述制备通式为(I)的化合物的方法，其特征在于用单乙醇胺或三乙胺作为所述产物溶液的稳定剂。
6.根据权利要求1至8所述制备通式为(I)的化合物的方法，其特征在于通式为(VI)的中间体是在相转移催化剂存在下进行相转移催化反应得到的，相转移催化剂优选三乙基苄基氯化铵。
7.根据权利要求1至9所述制备通式为(I)的化合物的方法，其特征在于通式为(VII)的中间体是将通式为(VI)的中间体用过氧乙酸氧化得到的，反应所用溶剂优选二氯甲烷和异丙醇组成的混合溶剂。
8.一种制备通式为(I)的化合物的盐的方法，其特征在于所成的盐包括和金属(如Li、Na、K、Mg、Ca、Ti等)或季铵(如NR4，其中R指碳原子为1-4的烷基)所成的盐，按前述方法制备得到的通式为(I)的化合物，在水相或水-乙醇媒介中，和相应阳离子的氢氧化物或盐给体反应制备其金属或季铵盐。
9.根据权利要求11所述制备通式为(I)化合物的盐的方法，其特征在于在水相中，通式为(I)化合物和相应阳离子的氢氧化物或盐给体反应，所得反应液冻干制备其金属或季铵盐。
10.根据权利要求11和12所述制备通式为(I)化合物的盐的方法，其特征在于向冻干所得到的金属或季铵盐中加入乙醚，搅拌，过滤干燥得合格盐。
全文摘要
本发明涉及通式为(I)的化合物的制备方法，其中R′指烷基链，它可以被氧原子所间断；R″指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R′″指氢或烷氧残基，它可以被卤素所取代，X指卤素原子；反应的特征在于在碱存在下、在质子溶剂内醇盐和通式为(II)的化合物中“4”位卤素发生取代反应；本发明所得通式为(I)的化合物及其盐对胃溃疡有很好的治疗作用。
文档编号A61P1/00GK1789251SQ20041006606
公开日2006年6月21日 申请日期2004年12月16日 优先权日2004年12月16日
发明者钟慧娟 申请人:江苏豪森药业股份有限公司