专利名称：伊曲康唑乳膏剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种伊曲康唑乳膏剂及其制备方法。
背景技术：
伊曲康唑(Itraconazole)为第二代三唑类合成广谱抗真菌药，对于治疗由真菌感染引起的疾病具有很好的疗效。其抗菌谱广，耐受性好，主要代谢产物羟基伊曲康唑也有较高的抗真菌活性，该药在治疗曲霉菌、全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染上取得了较好疗效。主要适用症有(1)浅表真菌感染，如体癣、股癣、脚癣、手癣、头癣、甲癣、花斑糠疹、阴道念珠菌病、真菌性角膜炎。(2)全身性真菌病如隐球菌脑膜炎的维持治疗。
目前上市的伊曲康唑剂型有注射剂，口服液和胶囊剂，还未见外用制剂上市。本发明的目的是提供一种生产工艺简便，主药(伊曲康唑)分散均匀，膏体细腻，粘度适中，易涂布，粒度符合《中国药典》要求，适于患者使用的乳膏剂以及适于工业化生产的乳膏制备方法。
然而，伊曲康唑既不溶于油相，又不溶于水相，其理化性质大大限制了制剂的发展。PCTWO85/02767和美国专利4,764,604报道了一种通过将伊曲康唑与环糊精包合来增加伊曲康唑溶解度的方法。但是，由伊曲康唑的环糊精包合物制备的注射液，制备工艺复杂，且由于其大量使用羟丙基倍他环糊精作为增溶剂，不仅加剧了不良反应和毒副作用，同时也增大了制剂成本。
发明内容
本发明目的是提供一种伊曲康唑乳膏剂及其制备方法。其生产工艺简便，主药(伊曲康唑)分散均匀，膏体细腻，粘度适中，易涂布，粒度符合《中国药典》要求的乳膏剂以及适于工业化生产的乳膏制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种伊曲康唑与载体材料配比为1∶50～20∶1的固体复合物的制备方法。
本发明的乳膏剂采用如下技术方案在每1000g乳膏剂中含有伊曲康唑固体复合物2～20％乳膏基质 10～25％乳化剂1.5～2.5％辅助乳化剂4～10％保湿剂10～12％防腐剂0.1～0.2％
水适量伊曲康唑固体复合物为配比为1∶50～20∶1的伊曲康唑与载体材料的复合物。
载体材料选自泊洛沙姆及其衍生物，聚维酮及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，环糊精及其衍生物、聚丙烯酸树脂Eudragit及其衍生物，磷脂中的一种或一种以上混合物。
伊曲康唑固体复合物，其特征在于将配比为1∶50～20∶1的伊曲康唑与载体材料混合均匀后加热至熔化，迅速冷却后得到的复合物。
伊曲康唑固体复合物，其特征在于将配比为1∶50～20∶1的伊曲康唑与载体材料一起溶于溶剂中，减压蒸发掉溶剂得到的固体复合物。
伊曲康唑固体复合物，其特征在于将药物用适当的溶剂溶解后，将相应配比为1∶50～20∶1的载体材料熔融，两者混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。
溶剂选自下列乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇中的一种或一种以上的混合物。
乳膏基质选自凡士林，固体石蜡，蜂蜡，液体石蜡，角鲨烷，棕榈酸及其衍生物，混合植物油，二甲基硅油，羊毛脂及其衍生物酯类及相关化合物，十六醇，十八醇，高、低分子量聚乙二醇混合物中的一种或一种以上的混合物。
乳化剂选自磷脂，十二烷基硫酸钠，司盘类，吐温类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，泊洛沙姆，三乙醇胺中的一种或一种以上的混合物。
辅助乳化剂选自鲸蜡醇，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，硬脂醇中的一种或一种以上的混合物。
保湿剂选自甘油。
防腐剂选自苯酚，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯类，山梨酸，苯甲酸，季铵类化合物中的一种或一种以上混合物。
本发明伊曲康唑乳膏剂的制备方法，其步骤如下(1)取处方量的乳膏基质，乳化剂，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～80℃，作为油相；(2)伊曲康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的保湿剂，防腐剂和水混溶，加热至60～80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1000～1100r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏。
本发明伊曲康唑乳膏剂的制备方法，其步骤如下(1)取处方量的乳膏基质，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～80℃，作为油相；(2)伊曲康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的乳化剂，保湿剂，防腐剂和水混溶，加热至60～80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1000～1300r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏。
本发明伊曲康唑乳膏剂，其特征在于主药分散均匀，膏体细腻，粘度适中，易于涂布的白色或类白色乳膏剂。
本发明的优点在于先将配比为1∶50～20∶1的难溶性药物伊曲康唑与载体材料形成固体复合物，再溶于油相中，解决了药物在油水两相中均不易分散的问题；其制备工艺简单，成本较低，提供了一种新的给药途径，提高了生物利用度，降低毒副作用，方便患者使用。
具体实施例方式下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。
实施例1(1)伊曲康唑20g与泊洛沙姆80g混匀置于研钵中，加热至熔融，迅速冷却后，得伊曲康唑固体复合物。(2)取伊曲康唑固体分散物100g，凡士林20g，羊毛脂15g，液体石蜡80g，硬脂酸65g，置于水浴中加热熔融，搅拌，温度保持75℃，作为油相。(3)取甘油100g，三乙醇胺5g，对羟基苯甲酸甲酯2g，水适量，置于水浴中加热搅拌，温度保持75℃，作为水相。(4)将(3)加入到(2)中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质(均质速率1100r/min，均质时间5min)，抽真空脱气，成膏，灌装，得伊曲康唑乳膏1000g。
实施例2(1)伊曲康唑10g与聚乙烯吡咯烷酮40g以适量乙醇和三氯甲烷溶解，然后减压蒸发掉溶剂，得伊曲康唑固体复合物。(2)取伊曲康唑固体分散物50g，白凡士林120g，单硬脂酸甘油酯85g，硬脂酸150g，置水浴中加热熔化，搅拌，并保持80℃，作为油相。(3)取吐温8030g，甘油80g，对羟基苯甲酸乙酯2g，纯水适量，置于水浴中加热搅拌，温度保持80℃，作为水相。(4)将(3)加入(2)中，按同一方向边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质(均质速率1000r/min，均质时间5min)，抽真空脱气，成膏，灌装，得伊曲康唑乳膏1000g。
实施例3(1)伊曲康唑15g与聚乙二醇6000 70g混匀置于研钵中，加热至熔融，迅速冷却后，得伊曲康唑固体复合物。(2)取伊曲康唑固体分散物85g，蜂蜡150g，液体石蜡500g，羊毛脂30g，硬脂酸120g，置于水浴中加热熔融，搅拌，温度保持75℃，作为油相。(3)取甘油120g，十二烷基硫酸钠10g，对羟基苯甲酸乙酯1g，纯水适量，置于水浴中加热搅拌，温度保持75℃，作为水相。(4)将(3)加入(2)中，按同一方向边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质(均质速率1000r/min，均质时间5min)，抽真空脱气，成膏，灌装，得伊曲康唑乳膏1000g。
本发明经沈阳药科大学提供的小鼠试验，与对照组相比，对多种真菌均有疗效，对皮肤无刺激。
权利要求
1.伊曲康唑乳膏剂，其特征在于以伊曲康唑为有效药物成分，在每1000g乳膏剂中含有伊曲康唑固体复合物2～20％乳膏基质 10～25％乳化剂1.5～2.5％辅助乳化剂4～10％保湿剂10～12％防腐剂0.1～0.2％水适量。
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑乳膏剂，其特征在于所述的伊曲康唑固体复合物为伊曲康唑与载体材料配比为1∶50～20∶1的复合物。
3.根据权利要求1或2所述的伊曲康唑乳膏剂，其特征在于所述载体材料选自泊洛沙姆及其衍生物，聚维酮及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，环糊精及其衍生物，聚丙烯酸树脂Eudragit及其衍生物，磷脂中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的伊曲康唑乳膏剂，其特征在于所述的固体复合物是将配比为1∶50～20∶1的伊曲康唑与载体材料混合均匀后，加热至融化，迅速冷却后得到的复合物；或将配比为1∶50～20∶1的伊曲康唑与载体材料一起溶于溶剂中，减压蒸发掉溶剂得到的复合物；或将药物用适当的溶剂溶解后，将相应配比为1∶50～20∶1的载体材料熔融，两者混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得到的复合物。
5.根据权利要求4所述的伊曲康唑乳膏剂，其特征在于溶剂选自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇中的一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的伊曲康唑乳膏剂，其特征在于乳膏基质选自凡士林，固体石蜡，蜂蜡，液体石蜡，角鲨烷，棕榈酸及其衍生物，混合植物油，二甲基硅油，羊毛脂及其衍生物酯类及相关化合物，十六醇，十八醇，高、低分子量聚乙二醇混合物中的一种或一种以上的混合物；乳化剂选自磷脂，十二烷基硫酸钠，司盘类，吐温类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，泊洛沙姆，三乙醇胺中的一种或一种以上的混合物；辅助乳化剂选自鲸蜡醇，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，硬脂醇中的一种或一种以上的混合物；保湿剂为甘油；防腐剂选自苯酚，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯类，山梨酸，苯甲酸，季铵类化合物中的一种或一种以上混合物。
7.根据权利要求6所述的伊曲康唑乳膏剂，其特征在于所述的混合植物油选自杏仁油，玉米油，花生油，棉子油，橄榄油，大豆油，芝麻油，桃仁油中的一种或一种以上的混合物。
8.一种伊曲康唑乳膏剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤(1)取处方量的乳膏基质，乳化剂，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～80℃，作为油相；(2)伊曲康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的保湿剂，防腐剂和水混溶，加热至60～80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1000～1100r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏。
9.伊曲康唑乳膏剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤(1)取处方量的乳膏基质，辅助乳化剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～80℃，作为油相；(2)伊曲康唑固体复合物分散到油相中；(3)取处方量的乳化剂，保湿剂，防腐剂和水混溶，加热至60～80℃，作为水相；(4)将(3)液加入到(2)液中，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质，均质转速在1000～1100r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种伊曲康唑乳膏剂及其制备方法。其组分如下伊曲康唑固体复合物2～20％，乳膏基质10～25％，乳化剂1.5～2.5％，辅助乳化剂4～10％，保湿剂10～12％，防腐剂0.1～0.2％，其余为水。本发明采用固体分散技术，解决了由于伊曲康唑水中难溶，油中亦难溶而导致的在乳膏剂两相中不易分散的问题，而且生产工艺简便，产品中伊曲康唑分散均匀，膏体细腻，粘度适中，易涂布，粒度符合《中国药典》要求。与静脉输注的注射液和口服的胶囊剂相比较，其不良反应降低，毒副作用减小，生物利用度提高，而且制剂的成本降低，为患者提供了一种新的给药途径，提高患者顺应性。
文档编号A61K47/34GK101040837SQ200710100580
公开日2007年9月26日 申请日期2007年4月11日 优先权日2006年8月21日
发明者王思玲, 苏德森, 刘丹 申请人:沈阳药科大学