专利名称：：伊曲康唑的合成方法和精制方法
技术领域：
：本发明涉及伊曲康唑的合成方法，本发明还涉及伊曲康唑的精制方法。
背景技术：
：伊曲康唑是三唑类抗真菌药物，其英文名称为Itraconazole。传统方法合成伊曲康唑是将磺酸酯、哌嗪唑酮和无机碱加入到溶媒中升温縮合。这样反应的转化率较低，杂质较多，导致反应收率低、产品质量不稳定。在200710056778.4的中国专利申请中，用相转移催化剂在两相溶媒中实现縮合反应，先将磺酸酯溶解在甲苯等溶媒中，再加入无机碱水溶液、抗氧化剂和季铵盐类相转移催化剂，然后加入哌嗪唑酮升温回流反应520小时，然后降温至4(TC，分去水相，继续降温至203(TC，过滤得伊曲康唑粗品。此方法的缺点是，两相体系的溶媒量大、反应速度慢，反应时间长，所需温度高。此外，该方法虽然得到的粗品收率为90%，但颜色较差。为达到药典规定的98%以上的纯度，需要经过多次精制，导致产率较低。因此，需要建立一种新的合成伊曲康唑方法，提高磺酸酯和哌嗪唑酮縮合反应时转化率，并且减少副反应，提高伊曲康唑粗品收率。另外，需要改进伊曲康唑粗品的精制方法，以提高终产物的总收率。
发明内容本发明的目的之一是建立一种新的伊曲康唑合成方法，解决现有工艺中副反应多、收率低、成品质量差以及精制困难等问题。本发明的另一目的是找到一种操作方便、收率高的伊曲康唑精制方法。本发明提供的伊曲康唑合成方法是先将哌嗪唑酮、抗氧剂、无机碱在3060°C反应2040分钟，然后加入磺酸酯，在50ll(TC反应O.53小时，得到伊曲康唑粗品。所述哌嗪唑酮是2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-l-哌嗪基]苯基]-2-(l-甲基丙基)-]-3H-l，2，4-三唑-]-3-酮。见下式。所述磺酸酯是顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1，3-二氧五环-4]-取代磺酸酯，其中取代磺酸酯选自甲基磺酸酯、苯基磺酸酯、对溴苯基磺酸酯、对甲苯基磺酸酯等。见下式，其中R代表甲基、苯基、对溴苯基或对甲苯基等。哌嗪唑酮与磺酸酯的摩尔比为l:1.11.5;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述抗氧剂选自水合肼及其盐、巯基乙醇或BHT，哌嗪唑酮与抗氧剂的摩尔比为i:o.05o.i;所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等，哌嗪唑酮与无机碱的摩尔比为1:1.31.8;第一步反应中可使用DMF、DMA、DMSO、HMPT等溶媒。反应结束后，可将反应液倾入碱水溶液，加入有机溶剂，分出有机层后，过滤，浓縮得粗品。碱水为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液，浓度为510%;本发明还提供了一种伊曲康唑粗品的精制方法，将粗品用两种有机溶剂的混合溶剂重结晶，仅需经一次精制即可得到合格成品，操作简便，收率高。所使用的混合溶剂如下表粗品精制用混合溶剂名称及比例<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>本发明主要解决了现有工艺中副反应多、收率低、成品质量差以及精制困难等问题。和现有技术相比有如下特点①采用均相体系，从而使反应速度大大加快，反应温度也大大降低；②在反应介质中加入抗氧剂，有效的降低了副反应的发生，从而使精制变得容易；③建立了混合溶剂对成品精制方法，使成品一次精制合格，有效解决了质量和收率两大问题。具体实施例方式样品纯度测试条件使用THEREM0BDS(4.6X100mm，5ym)色谱柱，以乙腈+27g/L四丁基硫酸钠溶液(2:85:5，V:V)梯度洗脱，流速1.0ml/min，检测波长225nm，柱温25t:，进样量10ii1。实施例1在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.3g氢氧化钠固体、0.15ml80X水合肼和80mlDMF。搅拌升温至4(TC反应40分钟，然后加入11.6g甲磺酸酯，并加热升温至6(TC，反应1.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。反应结束后，降温至20。C，将反应液倾入100ml10%氢氧化钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml10%氢氧化钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓縮至干，得粗品。然后加入100ml甲苯，升温搅拌溶解，加入50ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率90%，纯度99.2%，质量符合欧洲药典标准。实施例2在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、2.5g氢氧化钾、0.18ml巯基乙醇和80mlDMF。搅拌，油浴加热至6(TC，在该温度下反应20分钟，然后加入18.4g对甲苯磺酸酯，并加热升温至IO(TC，反应1小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。反应结束后，降温至2(TC，将反应液倾入100ml5%氢氧化钾溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml5%氢氧化钾溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓縮至干，得粗品。然后加入100ml四氢呋喃，升温搅拌溶解，加入20ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率87%，纯度99.5%，质量符合欧洲药典标准。实施例3在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.2g65%氢化钠、0.17克盐酸肼和80mlDMSO。搅拌，油浴加热至40°C，在该温度下反应40分钟，然后加入13.5g对甲苯磺酸酯，并加热升温至60°C，反应1.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。反应结束后，降温至2(TC，将反应液倾入100ml10%碳酸钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml10%碳酸钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓縮至干，得粗品。然后加入100ml四氢呋喃，升温搅拌溶解，加入20ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率89%，纯度99.0%，质量符合欧洲药典标准。实施例4在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.7g氢化钠固体、0.08克盐酸肼和80mlDMSO。搅拌，油浴加热至60°C，在该温度下反应20分钟，然后加入18.4g对甲苯磺酸酯，并加热升温至80°C，反应0.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。反应结束后，降温至2(TC，将反应液倾入100ml5%氢氧化钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml5%氢氧化钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓縮至干，得粗品。然后加入40ml二氯甲烷，升温搅拌溶解，加入120ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率91%，纯度99.2%，质量符合欧洲药典标准。实施例5在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑酮、1.3g氢氧化钠固体、0.56克BHT和80mlDMSO。搅拌，油浴加热至60°C，在该温度下反应20分钟，然后加入18.4g对甲苯磺酸酯，并加热升温至80°C，反应0.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。反应结束后，降温至20。C，将反应液倾入100ml10%碳酸钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml10%碳酸钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml二氯甲烷淋洗，将滤液浓縮至干，得粗品。然后加入30ml二氯甲烷，升温搅拌溶解，加入150ml乙醇，慢慢冷却析出固体，收率88%，纯度99.1%，质量符合欧洲药典标准。权利要求伊曲康唑合成方法，将式Ⅱ化合物、抗氧剂、无机碱在30℃～60℃反应20分钟～40分钟后，加入式I化合物在50℃～110℃反应0.5小时～3小时；式II化合物与式I化合物的摩尔比为1∶1.1～1.5；式Ⅰ式Ⅱ式Ⅰ中，R选自甲基、苯基、对溴苯基或对甲苯基。F2009100769395C0000011.tif2.权利要求1所述的合成方法，所述抗氧剂选自水合肼及其盐、巯基乙醇或BHT，式n化合物与抗氧剂的摩尔比为1:0.050.1。3.权利要求1或2所述的合成方法，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾，式II化合物与无机碱的摩尔比为1:1.31.8。4.伊曲康唑的精制方法，用两种有机溶剂的混合溶剂将伊曲康唑粗品重结晶一次，所述两种有机溶剂的名称和用量比选自甲苯和乙酸乙酯体积比为13:1、二氯甲烷和乙酸乙酯体积比为i:15、四氢呋喃和乙酸乙酯体积比为37:i或二氯甲烷和乙醇体积比为i:38。5.权利要求4所述的精制方法，所述两种有机溶剂的名称和用量比选自甲苯和乙酸乙酯体积比为2:1;二氯甲烷和乙酸乙酯体积比为1:3;四氢呋喃和乙酸乙酯体积比为5:i;二氯甲烷和乙醇体积比为i:5。全文摘要本发明涉及伊曲康唑的合成方法，将哌嗪唑酮、抗氧剂、无机碱在30℃～60℃反应20分钟～40分钟后，加入磺酸酯在50℃～110℃反应0.5小时～3小时。本方法反应速度快，反应温度低，并能有效降低副反应的发生。本发明还提供了伊曲康唑的精制方法，将粗品用两种有机溶剂的混合溶剂重结晶，仅需经一次精制即可得到合格成品，操作简便，收率高。文档编号C07D405/14GK101775009SQ200910076939公开日2010年7月14日申请日期2009年1月14日优先权日2009年1月14日发明者兰军,刘德清,李子清,郝光富申请人:重庆胜凯科技有限公司