专利名称：用于口服给药的包含伊曲康唑的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于口服给药的包含伊曲康唑的组合物，更精确地说，一种用于口服给药的组合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1-0.5重量份的柠檬酸和0.1-0.5重量份的羟丙基甲基纤维素。
背景技术：
伊曲康唑[(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮]是一种三环吡咯化合物，其显示对真菌病优良的治疗效果。它的分子式为C35H30C12N8O4，分子量为705.649g/mol。伊曲康唑是具有白色或浅黄色的粉末。它几乎不溶于水(小于1μg/ml)，极微溶于乙醇(300μg/ml)但自由溶于二氯甲烷(239mg/ml)。由于伊曲康唑是一种弱碱性药物(pKa＝3.7)，它是离子化的并可完全溶于低pH溶液，诸如胃液中。在个体之间伊曲康唑的生物利用度显示大的变化，可能是因为食物的作用。
在药物制剂方面，由于伊曲康唑是不溶于水的化合物并具有依赖pH的溶解性，难于将伊曲康唑制成有效的剂型。因此，伊曲康唑的制剂研究已经集中到提高其在水中的溶解度从而提供药物的生物利用度上。
利用环糊精及其衍生物的复合物配剂在WO No.85/02767和美国专利号4,764,604中进行了描述。但是，伊曲康唑的溶解性和生物利用度不能通过已有方法进行提高。并且它在实际的生产线上需要复杂的多步处理。
在WO No.94/05263中描述了利用水溶性聚合物将伊曲康唑生产成珠形。Janssen Pharmaceutica Co.已经发展了珠形的三层结构并进入市场(产品名称Sporanox胶囊)。它通过包被核心的步骤而进行生产，所述核心由药学惰性糖、环糊精和淀粉组成，具有伊曲康唑和亲水性聚合物，并还用另一种聚合物诸如聚乙二醇进一步包被。不过，该方法仍然在生产过程中存在问题。即，因为核心小到600-700μm，核心趋于聚集一起。此外，该方法需要特定的机器和高度复杂的操作方法。
在WO No.97/44014中介绍了利用水溶性聚合物制备固体分散体以及利用熔体挤出法制备药物。这种方法有利于提高伊曲康唑的生物利用度，而不会受摄取食物的影响，而这一直是市场上传统产品的一个问题。不过，伊曲康唑的熔体挤出在245-265℃的极高温度上进行，难以将药物均匀地分散于聚合物中。此外，一部分伊曲康唑可能不会完全融化，因而可能会影响其溶解或吸收，表明难以生产均一特性的伊曲康唑产品。
在韩国专利公开号10-1999-1565中介绍了利用有机酸和伊曲康唑制备低共熔混合物而在韩国专利公开号10-1999-51527中介绍了利用糖和药物制备熔融混合物。不过，那些方法也有一个问题，即，它们只有用至少等量的添加剂才能够通过制备固体分散体来提高溶解性。
在韩国专利公开号10-2001-2590中介绍了利用磷酸和伊曲康唑制备熔融分散体。在这种情况中，将强酸磷酸用于提高溶解度和溶出速率，从而使它们在口服给药时可能会损伤胃。
根据上面提及的以前记述，以前的方法在将伊曲康唑发展成剂型中具有限制，因为它们需要大量的添加剂，这使得病人难以吞咽并导致低的可重复性。
在本发明人进行了所有努力以克服以上问题后，本发明人通过确定伊曲康唑、柠檬酸和羟丙基甲基纤维素的最佳混合比例而完成了本发明，其中将伊曲康唑制剂成易于吞咽和可重复生产的水溶性制剂。
发明概述本发明的目的是提供一种包含伊曲康唑、柠檬酸和羟丙基甲基纤维素的用于口服给药的组合物。
优选实施方案的详述本发明提供一种包含伊曲康唑、柠檬酸和羟丙基甲基纤维素的用于口服给药的组合物。
下文中，对本发明进行详细介绍。
本发明提供一种用于口服给药的组合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1-0.5重量份的柠檬酸和0.1-0.5重量份的羟丙基甲基纤维素。
当本发明组合物中柠檬酸和羟丙基甲基纤维素的含量小于0.1重量份时，伊曲康唑的溶解度没有令人满意地得到提高，导致仍然低的溶出速率和低的生物利用度。当它们的含量超过0.5重量份时，吸湿性提高得太快以致于不能无颜色变化的稳定地贮存所述组合物，即使伊曲康唑的溶解度令人满意地得到提高。
当本发明的组合物包括1重量份的伊曲康唑，0.25重量份的柠檬酸和0.25重量份的羟丙基甲基纤维素时，溶解度、溶出速率和稳定性都十分优良，表示它是最佳的条件。
按照本发明的固体分散体可以通过如下的喷雾干燥法进行制备。
首先，通过将伊曲康唑、柠檬酸和羟丙基甲基纤维素溶解于有机溶剂中制备一种溶液(8％(W/W))。将溶液在喷雾干燥器或在流化床成粒机中进行干燥，产生固体分散体。
可将多种有机溶剂用作本发明的有机溶剂。优选二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，并且特别地，更加优选6∶4比例(重量对重量比)的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。
利用喷雾干燥器进行喷雾干燥的操作条件如下进口温度为50～60℃，吸气器为-25mbar，气流速度为600～800N1/h。利用流化床成粒机进行喷雾干燥的操作条件如下进口温度是50～60℃，出口温度为30～40℃，和颗粒温度为25～35℃。
通过与药学等级的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等混合可以将本发明的固体分散体制成口服的剂型。
可以将淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙等用作本发明中的稀释剂。
可以将淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、纤维素衍生物诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等用作本发明中的粘合剂。
可以将淀粉、淀粉衍生物如淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等用作本发明中的崩解剂。
可以将硬脂酸及其碱金属盐或胺盐、胶体二氧化硅、硅酸盐、滑石等用作本发明中的润滑剂。
利用常规方法可以将按照本发明的固体分散体制剂成各种口服的剂型，诸如片剂、粉末、颗粒和胶囊。
无论剂型如何，本发明的组合物的重量为包含100mg伊曲康唑的大约300mg。所以，本发明提供一种方便给药的剂型，克服了常规大尺寸产品在给药中的不适并特别有助于难以吞咽该制剂的患者或其他人。
实施例如在下列实施例中所示对本发明的实际的和当前优选的实施方案进行举例说明。
不过，应当理解的是本领域那些技术人员，参考本说明书，可以在本发明的精神和范围内进行修改和改善。
实施例1～3利用喷雾干燥法制备固体分散体实施例1将10g伊曲康唑、1g柠檬酸和1g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液。将该溶液在喷雾干燥机(Model；B-191，Buchi)中进行干燥，形成固体分散体。
所述喷雾干燥的条件如下；进口温度55℃，吸气器-25mbar，气流速度650N1/h。
实施例2将10g伊曲康唑、2.5g柠檬酸和2.5g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液。随后，利用与实施例1中所述的相同方法制备固体分散体。
实施例3将10g伊曲康唑、5g柠檬酸和5g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液。随后，利用与实施例1中所述的相同方法制备固体分散体。
实施例4利用流化床成粒机制备固体分散体颗粒将239g乳糖、18g聚乙烯吡咯烷酮(pirrolidone)和60g淀粉羟乙酸钠置于流化床成粒机(Model；GPCG-1，Glatt)中。同时，将200g伊曲康唑、40g柠檬酸和40g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液。将溶液喷入流化床成粒机中，得到固体分散体颗粒。
所述喷雾干燥的条件如下；进口温度55℃，出品温度是35℃，颗粒温度是30℃。
实施例5～6片剂的制备实施例5将150重量份的上面实施例2中制备的固体分散体、118.5重量份的乳糖和30重量份的sodium crosschamelose混合在一起，向其加入纯水以制备颗粒。将混合物于50℃干燥并筛成合适的大小。随后向其中加入1.5重量份的硬脂酸镁。包含伊曲康唑的片剂的总重量为300mg(100mg为伊曲康唑)。
实施例6将1.5重量份的硬脂酸镁加入到298.5重量份的如上面实施例4中制备的固体分散体中并进行片剂化。包含伊曲康唑的片剂的总重量为300mg(100mg为伊曲康唑)。
比较例1将10g伊曲康唑、0.5g柠檬酸和0.5g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液，并利用与实施例1中所述的相同方法制备固体分散体。
比较例2将10g伊曲康唑、10g柠檬酸和10g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液，并利用与实施例1中所述的相同方法制备固体分散体。
比较例3
将10g伊曲康唑、30g柠檬酸和30g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液，并利用与实施例1中所述的相同方法制备固体分散体。
比较例4将10g伊曲康唑和2.5g柠檬酸溶解于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液，并利用与实施例1中所述的相同方法制备固体分散体。
比较例5将10g伊曲康唑和2.5g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液，并利用与实施例1中所述的相同方法制备固体分散体。
比较例6将10g伊曲康唑溶解二氯甲烷与乙醇的混合溶剂(6∶4重量对重量比率)中，产生8％(w/w)溶液，并利用与实施例1中所述的相同方法制备固体分散体。
比较例7将110重量份的上面实施例1中制备的固体分散体、158.5重量份的乳糖和30重量份的sodium crosschamelose混合在一起，向其加入纯水以制备颗粒。将混合物于50℃干燥并筛成合适的大小。随后向其中加入1.5重量份的硬脂酸镁。包含伊曲康唑的片剂的总重量为300mg(100mg为伊曲康唑)。
实验性实施例1溶解性测试将等同于30mg伊曲康唑的样品加至10ml的测试溶液中。所述的测试溶液为韩国药典的溶出测试用溶出介质(pH 1.2)。在将样品超声波处理30分钟后，将它们于25℃摇动24小时。随后，将它们于3000rpm离心20分钟。利用0.45μm的薄膜滤器过滤获得的上清液，随后用甲醇稀释10倍。通过HPLC测量伊曲康唑的含量。
结果显示于表1中。
表1
如表1中所示，当按照本发明的组合物包括1重量份的伊曲康唑，0.25重量份的柠檬酸和0.25重量份的羟丙基甲基纤维素时，它显示最佳的溶解度(实施例2)。相反，当包括的柠檬酸和羟丙基甲基纤维素小于0.1重量份时，即使有1重量份的伊曲康唑，溶解度也小得多(比较例1)。当对于1重量份的伊曲康唑，包括的柠檬酸和羟丙基甲基纤维素各自多于1重量份时，组合物显示高溶解度但是伴随着颜色变化而显示低稳定性(比较例2，比较例3)。
总之，只有当以1∶0.1～0.5∶0.1～0.5重量对重量比例包括伊曲康唑，柠檬酸和羟丙基甲基纤维素时，按照本发明的组合物才能够具有最佳的条件，例如，最好的溶解度和最高的稳定性。
实验性实施例2溶出度测试(dissolution test)选择六种片剂进行韩国药典的溶出度测试(Paddle法)。所用的介质为溶出介质(pH 1.2)。介质的温度和搅拌器的旋转速度分别为37℃和100rpm。在45分钟时，取出介质并利用0.45μm的薄膜滤器进行过滤。通过HPLC测量介质中的伊曲康唑含量。
结果显示于表2中。
表2
(平均值±SD，n＝6)如表2中所示，当本发明的组合物包括1重量份的伊曲康唑，0.25重量份的柠檬酸和0.25重量份的羟丙基甲基纤维素时，它显示最高的溶解百分比。因而，以上伊曲康唑，柠檬酸和羟丙基甲基纤维素的比例被证明是本发明有效组合物的最佳比例。
工业应用性本发明的组合物通过减少用于使得伊曲康唑可以溶于水的添加剂的量，通过缩短喷雾干燥处理时间降低生产价格，提高溶解度和溶出速率，以及提供优良的可重复性和保存稳定性而提供了药物方便施用的极大益处。
权利要求
1.一种用于口服给药的组合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1-0.5重量份的柠檬酸和0.1-0.5重量份的羟丙基甲基纤维素。
2.如权利要求1中所述的用于口服给药的组合物，其中所述组合物包含1重量份的伊曲康唑，0.25重量份的柠檬酸和0.25重量份的羟丙基甲基纤维素。
3.一种权利要求1的用于口服给药的组合物的制备方法，其包括下列步骤在有机溶剂中溶解1重量份的伊曲康唑，0.1～0.5重量份的柠檬酸和0.1～0.5重量份的羟丙基甲基纤维素；并通过对其进行喷雾干燥而制备固体分散体。
4.如权利要求3中所述的制备方法，其中利用一种喷雾干燥器或流化床成粒机对所述溶液进行干燥。
全文摘要
本发明涉及一种用于口服给药的包含伊曲康唑的组合物，更精确地说，一种用于口服给药的组合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1－0.5重量份的柠檬酸和0.1－0.5重量份的羟丙基甲基纤维素。本发明的组合物具有通过减少用于使得伊曲康唑可以溶于水的添加剂的量而减轻给药不适，缩短喷雾干燥处理时间降低生产价格，高溶解度和溶出速率，优良的可重复性和稳定性的优点。
文档编号A61K9/14GK1798562SQ200480014877
公开日2006年7月5日 申请日期2004年7月15日 优先权日2004年4月13日
发明者李圭贤, 朴银锡, 池相哲 申请人:Fdl株式会社