专利名称：伊曲康唑缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗真菌作用的药物组合物，特别涉及以伊曲康唑为原料制备而成的 一种三唑类抗真菌药物缓释口服制剂。
背景技术：
伊曲康唑为三唑类口服抗真菌药，其抗菌谱与酮康唑相似，对深部真菌与浅表真菌均有 抗菌作用，作用机理与它高度选择性地作用于真菌细胞色素P — 450 ，使细胞色素P — 450依赖酶失活，造成14甾醇的聚积，抑制麦角甾醇的合成，从而起到抑制和杀死真菌的 效果.本品在低浓度下较酮康唑有效，对一些霉菌感染(如曲霉菌和短尾帚霉苗)也有效， 而酮康唑对霉菌无效。本品口服吸收良好，服药后1 .5 — 4h达血药浓度峰值，14d后达 稳态血药浓度。体内分布广泛，在皮肤、脂肪组织和指(趾)甲中的浓度高于血浆浓度10倍 以上，停药后4d角质层中仍可检出本品.消除半衰期约20h 。蛋白结合率95% .在肝脏 代谢后随尿及胆汁排泄。适用于浅表真菌感染，造成14甾醇的聚积，抑制例如体癣、股癣、 脚癣、手癣、头癣.
伊曲康唑适用于治疗以下疾病
1. 妇科外阴阴道念珠菌病。
2. 皮肤科/眼科花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。
3. 由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。
4. 系统性真菌感染系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜
炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少 见的系统性或热带真菌病。
以伊曲康唑为主要有效成分的"伊曲康唑注射液"、"伊曲康唑片"及"伊曲康唑胶囊"
己由卫生行政部门批准生产，但注射液携带，给药均不方便，易引起不良反应等；片剂、胶 囊存在有效成分溶出慢，吸收较差，患者服药次数多，奏效时间不长，不能及时起效等缺陷。 由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在 着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、患者日服药次数多，血药浓度不平稳，肝肠首过效应 和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口 服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较 大的粉尘污染， 一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。 注射剂虽然克服了常规口服制剂生物利用度低的缺点，但又存在着易发生过敏反应，使用不方便，患者痛苦大的缺点。再者，常规口服制剂和注射剂的生产工艺复杂，生产成本较高， 从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的 总体健康水平。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于抗真菌类药物口服制剂之不足，提供一种生物利用度 高，并具有释药可控，药物含量高，服药次数少，奏效时间长，血药浓度平稳，服用方便， 价格低廉，且在生产中无污染的伊曲康唑缓释滴丸。本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸，以 伊曲康唑为原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而 成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸-甲氧基]苯基]-l-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氢-2-(-l-甲基丙 基)-3H-l。<formula>formula see original document page 4</formula> 分子式: 分于量
705.64
2基质亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成
2.1亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、 上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇上述可药用载体 中的一种或两种以上的混合物；
3组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸由20-40%伊曲康 唑和60—80%的基质，基质包括40-70%亲水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料。
4.制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并 搅拌使之溶融，加入相应比例的伊曲康唑，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为50'C 8(TC。 上述制备方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液体石蜡。 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30。C 5(TC，底部的温度为-2。C 10。C。
有益效果J
伊曲康唑是三唑类抗真菌药，抗菌谱广，耐受性好。其主要代谢产物羟基伊曲康唑也有 较高的抗真菌活性。伊曲康唑胶囊剂己在临床应用多年，主要用于治疗浅表真菌感染，在治 疗较严重的全身性真菌感染时，需要较高的稳定血药浓度，而伊曲康唑胶囊剂吸收不规则， 血药浓度波动大，使其应用受到了限制。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在 着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、患者日服药次数多，血药浓度不平稳，肝肠首过效应 和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口 服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较 大的粉尘污染， 一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。 注射剂虽然克服了常规口服制剂生物利用度低的缺点，但又存在着易发生过敏反应，使用不 方便，患者痛苦大的缺点。再者，常规口服制剂和注射剂的生产工艺复杂，生产成本较高， 从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的 总体健康水平。
本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸与其它口服制剂相比具有以下有益效果
1. 利用本发明所提供的制备方法制备而成的伊曲康唑缓释滴丸，所制得的产品圆整率 高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得 临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了真正的工业实用性。
2. 本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基 质，与伊曲康唑一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物 的总表面积增大，因有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或 溶液，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用。又因有疏水性骨架材料，使药物具 有释药可控，达到长效功能。
3. 本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，
不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留 的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
4. 本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混 合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在 液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
5. 制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效 率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述伊曲康唑缓释滴丸的制备方法作进一步说明。 第一组
以总重量100g计，称取基质PEG4000 30X, PEG6000 20%，硬脂酸20%,单硬脂酸甘 油酯10%，原料伊曲康唑20%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应 比例的伊曲康唑，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷 凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55'C，冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为-2'C; 成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为35 55%， 6小时累积释放百分率为62 82%， 10 小时累积释放百分率为75 95%，，圆整度较好。
第二组
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40%, PEG6000 15%， PEG1500 5%，硬脂酸10 %，单硬脂酸甘油酯5%，原料伊曲康唑25%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶 融，加入相应比例的伊曲康唑，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二 甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65t:，冷凝液上部的温度为35'C，底部的 温度为O'C;成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为47% 65%, 6小时累积释放百分率为75~95%， 10小时累积释放百分率为80 100%，圆整度较好。
第三组
以总重量100g计，称取基质PEG4000 30X， PEG6000 20%，聚乙烯吡咯烷酮10%，硬 脂酸10%,巴西棕桐酸10%，原料伊曲康唑20%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使 之溶融，加入相应比例的伊曲康唑，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛 有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75°C，冷凝液上部的温度为4(TC,底部 的温度为6'C;成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为41% 53%， 6小时累积释放百分率为60 83%， IO小时累积释放百分率为70 91%，圆整度较好。
第四组-
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X，聚乙烯吡咯烷酮10%，单硬脂酸甘油酯10 %，巴西棕桐酸7%，十八烷醇3%，原料伊曲康唑30%;将基质于置于加热容器内加热并 搅拌使之溶融，加入相应比例的伊曲康唑，充分搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融 的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80'C，冷凝液上部的温 度为3(TC，底部的温度为5'C;成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为40% 59%， 6h累积释放百分率为65 85%， 10h累 积释放百分率为76 97%，，圆整度较好。
第五组
以总重量100g计，称取基质PEG6000 30%， 棕桐酸8%，十八烷醇2%，原料伊曲康唑40%; 融，加入相应比例的伊曲康唑，充分搅拌均匀后,
聚乙烯吡咯烷酮5%，硬脂酸15%，巴西 将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶 在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为3(TC， 底部的温度为4"C;成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为42% 63%， 6h累积释放百分率为69 88%， 10h累 积释放百分率为76 94%，圆整度较好。
第六组
以总重量100g计，称取基质PEG4000 30X， PEG1500 15%，硬脂酸13%，单硬脂酸甘 油酯7%，原料伊曲康唑35%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例 的右旋布洛芬，充分搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的 冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70。C,冷凝液上部的温度为35'C，底部的温度为0。C; 成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为41% 62%， 6h累积释放百分率为70 88%， 10h累 积释放百分率为83 95%，圆整度较好。
权利要求
1. 一种具有抗真菌作用的伊曲康唑缓释滴丸，以伊曲康唑为原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体按一定组分构成一起制备而成，其中1.1所述亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2所述疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.3所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸由20-40％伊曲康唑和60-80％的基质，基质包括40-70％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。
2. 根据权利要求1所述伊曲康唑缓释滴丸，其制备方法如下先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融， 加入相应比例的伊曲康唑，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液 的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为50'C 8(TC。
4. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液 体石蜡。
5. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为3(rC 5(TC，底 部的温度为-2'C l(TC。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗真菌作用的药物组合物口服制剂——伊曲康唑缓释滴丸及其制备方法。本发明的目的在于补充现有用于抗真菌类药物口服制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速显效，药物含量高，服药次数少，奏效时间长，血药浓度平稳，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的伊曲康唑缓释滴丸及其制备方法。本发明所涉及的伊曲康唑缓释滴丸，以伊曲康唑为原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61K31/496GK101288655SQ20081011183
公开日2008年10月22日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司