专利名称：扑尔敏缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于皮肤过敏症荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、 神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎；也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏的药物 制剂，特别涉及以扑尔敏为原料制备而成的一种口服缓释药物制剂。
背景技术：
扑尔敏作为组织胺H1受体拮抗剂，本品能对抗过敏反应(组胺)所致的毛细血 管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收縮所致的喘息，本品抗组胺 作用较持久，也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻药的作用。本品主要在肝脏代谢。本品适用于皮肤过敏症荨麻疹、湿疹、皮炎、 药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎，药 物及食物过敏。目前，扑尔敏上市的口服制剂中有片剂、胶囊等，而片剂、胶囊等口服制剂存 在着吸收缓慢、首过效应强、生物利用度低、不便于老年人等特殊病症时的减量服 用等缺点。并无任何缓释制剂见诸报道。固体分散体(soliddispersion, SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分 散体系，通常采用速释性固体分散体载体材料如水溶性高分子载体获得的SD，能大 幅度减小难溶性药物的粒度，增大其扩散面积，显著增加其溶解度和溶出速度，从 而提高药物的生物利用度。SD可进一步制成滴丸剂、片剂等。近年来，为满足长效 目的，出现了采用缓释性固体分散体载体材料即难溶性载体制得的SD，能延缓或控 制药物释放，从而使SD的研究应用进入了新的发展阶段，同时为制备缓释制剂开辟 了一条新途径。利用固体分散体技术，采用易溶性和/或难溶性材料为载体，以熔融法或溶剂熔 融法等技术制备的固体分散体，即缓释滴丸，实为一种固态的液体制剂。从制备过 程和成本角度考虑，缓释滴丸与目前市场上使用的缓释片剂或缓释胶囊等比较滴 丸仅需混合、溶料，滴制过程；无需制软材、制粒、干燥、整粒、压片或装囊等过程，因此，缓释滴丸的工艺更简单，工序更少，由于滴丸是在液体的状态下制备的, 所以在生产中无污染、无粉尘，自动化程度更高，成本明显低于片剂和胶囊剂。以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高， 成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合 理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而 成的扑尔敏缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物 本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使扑尔敏本身的结构以及形成滴 丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药时间失控，生物利 用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种扑尔敏缓释滴丸制剂。本发 明所涉及的扑尔敏缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素C， 有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量 的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临 床和家庭使用。采用下述制备方法即可制得本发明所涉及的扑尔敏缓释滴丸。主要成分原料扑尔敏别名马来酸氯苯那敏化学名2-(p-chloro-alpha-(2-(dimethylamino)ethyl)benzyl)-pyridin maleate 英文名Chlorphenamine 分子式C16H19C1N2-C4H404 分子量3卯.88结构式<formula>formula see original document page 4</formula>制备方法1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的扑尔敏缓释滴丸由10-40% 扑尔敏和60-90%的基质和0.5-5%稳定剂组成，基质包括40-80%亲水性骨架材料和 10-30%疏水骨架材料。2. 上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合 物组成。3. 上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙 甲基纤维素或它们的混合物组成。4. 上述组分中，所述的稳定剂由维生素C组成。5. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内 加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的扑尔敏，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀 后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后 取出，即得。6. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55'C 85'C。7. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。8. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20'C 3(TC，底部的温度为-4'C 10°C。有益效果扑尔敏作为组织胺H1受体拮抗剂，本品能对抗过敏反应(组胺)所致的毛细血 管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收縮所致的喘息，本品抗组胺 作用较持久，也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻 药的作用。本品主要在肝脏代谢。本品适用于皮肤过敏症荨麻疹、湿疹、皮炎、 药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎，药 物及食物过敏。与解热镇痛药物配伍，可增强其镇痛和缓解感冒症状的作用。与中 枢镇静药、催眠药、安定药或乙醇并用，可增加对中枢神经的抑制作用。本品可增 强抗抑郁药的作用。目前国内外还尚无扑尔敏的缓释制剂问世。以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高， 成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合 理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而 成的扑尔敏缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物 本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使扑尔敏本身的结构以及形成滴 丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多、色泽变化，使得释药时间失 控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种扑尔敏缓释滴丸制剂。本发明所涉及的扑尔敏缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了维生素c，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的 明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床 和家庭使用。具体实施方法第一组以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X， PEG6000 10%， PEG10000 10%，硬脂酸11°/。，单硬脂酸甘油酯17%，稳定剂维生素02%，原料扑尔敏10%;将基 质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的扑尔敏，充分搅拌，再 加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55°C，冷凝液上部的温度为2(TC， 底部的温度为-4'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为31 55%， 6小时累积释放百分率为63 82%， 10小时累积释放百分率为75 94%，连续3个月的有关物质考核无明显变化， 圆整度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG4000 10% ， PEG6000 20% ， PEG10000 30% ， 硬脂酸11%,单硬脂酸甘油酯8.5%,稳定剂维生素C0.5X，原料扑尔敏20%;将 基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的扑尔敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有 二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65°C ，冷凝液上部的温度为30°C ， 底部的温度为0"C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为47% 65%， 6小时累积释放百分率为71 92%, 10小时累积释放百分率为80 93%，连续3个月的有关物质考核无明显变化， 圆整度较好。第三组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 10%， PEG10000 20%，硬脂酸10%，羟丙甲基纤维素7%，稳定剂维生素C3X，原 料扑尔敏40%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的扑 尔敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混 融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75°C，冷凝 液上部的温度为2(TC，底部的温度为0'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为33% 56%， 6小时累积释放百分率为61 84%, 10小时累积释放百分率为74 95%，连续3个月的有关物质考核无明显变化， 圆整度较好。第四组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%，单硬脂酸甘油酯2%，羟丙甲基纤维素8%，稳定剂维生素C 5 %，原料扑尔敏30%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比 例的扑尔敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔 融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85°C， 冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为5i:;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为32% 55%， 6h累积释放百分率为62 85W， 10h累积释放百分率为71 94X,，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度 较好。第五组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 10%， PEG6000 30%，硬脂酸5%，单硬脂酸甘油酯3%，羟丙甲基纤维素10%，稳 定剂维生素C2X,原料扑尔敏30%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶 融，加入相应比例的扑尔敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保 温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融 时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为2(TC，底部的温度为4。C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为44% 65%， 6h累积释放百分率为60 85X， 10h累积释放百分率为73 95%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度 较好。第六组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG10000 20%,硬脂酸11%，单硬脂酸甘油酯7%，稳定剂 维生素C2X，原料扑尔敏10%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融， 加入相应比例的扑尔敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条 件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的 温度为70。C，冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为0。C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为43% 51%， 6h累积释放百分率为73 82X， 10h累积释放百分率为84 96%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度 较好。
权利要求
1. 一种用于一种用于皮肤过敏症荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎；也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏的扑尔敏缓释滴丸，按照重量百分比计算，本发明所涉及的扑尔敏缓释滴丸由扑尔敏和基质组成；组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的扑尔敏缓释滴丸由10～40％扑尔敏和60～90％的基质和0.5～5％稳定剂组成，基质包括40～80％亲水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2. 如权利要求1所述的扑尔敏缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙 二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。
3. 如权利要求1所述的扑尔敏缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂 酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。
4. 如权利要求1所述的扑尔敏缓释滴丸，其特征在于，所述的稳定剂由维生素C组成。
5. 如权利要求1所述的扑尔敏缓释滴丸，其特征在于制备方法如下先称取所述的亲水性骨 架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的扑尔敏，充 分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅 油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
6. 如权利要求5所述扑尔敏缓释滴丸的制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为 55。C 85。C。
7. 如权利要求5所述扑尔敏缓释滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于150弁的 二甲基硅油。
8. 如权利要求5所述扑尔敏滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为20'C 30°C，底部的温度为-4。C 10'C。
全文摘要
本发明公开了一种用于皮肤过敏症荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎；也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏的药物制剂，特别涉及以扑尔敏为原料制备而成的一种口服缓释制剂。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种扑尔敏缓释滴丸。本发明所涉及的扑尔敏缓释滴丸，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。
文档编号A61P11/02GK101269038SQ20081011183
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者强振君, 彭晓云, 曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司