非那雄胺和米诺地尔聚合物纳米粒子、其制备方法、含有前述聚合物纳米粒子的水悬液 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于局部施用以治疗脱发的药物组合物，所述组合物包含如本文 定义的含有两种有效成分即非那雄胺和米诺地尔的聚合物纳米粒子、优选地纳米类衣壳 (nanocapsoids)，及药学上可接受的添加物和载体。本发明还包括一种用于制备非那雄胺 和米诺地尔的聚合物纳米粒子、优选地其纳米类衣壳的方法，其中所述聚合物纳米粒子适 于用于治疗脱发的局部施用的组合物，以及所述纳米类衣壳用于制备药物组合物的用途。
【背景技术】
[0002] 掉发，也称作脱发，可以表现出许多形式。它可能是不可逆的，如在划归为存在毛 囊破坏的瘢痕性脱发的病例中；或是可逆的，如在非瘢痕性病例中，非瘢痕性病例具有几种 原因并可能源自药物治疗、膳食、生理或心理应激、真菌性感染、化疗或基因遗传。因为这个 原因，在使用几种药物治疗和非药物治疗（植入和激光应用）以尝试逆转这种情况。
[0003] 在毛细血管疗法中，为了使药物具有所需的作用，药物需要抵达造成引起疾病的 酶所在的（表皮中的）毛囊，而不渗透向毛囊供血的毛细血管（避免全身性作用）。因此， 为了制剂有效，制剂需要能够促进药物的渗透和在其作用部位停留（DRAKE，L.等人；"The effectsoffinasterideonscalpskinandserumandrogenlevelsinmenwith androgeneticalopecia.(非那雄胺对头皮和血清雄激素水平与男性雄激素性脱发的影 响）〃J〇urnaloftheAmericanAcademyofDermatology(美国科学院皮肤学报），1999 年，第41卷，第4期，第550-554页）。
[0004] 雄激素源性脱发是成熟毛囊（末梢）通过一系列毛细血管循环转化成不成熟毛 囊（柔毛），同时生长期时间缩短。因此，归因于生长和毛干形成的时间缩短，毛发变得逐 渐更短、更稀疏并且经常无颜色（INUI，S. ;ITAMI，S.;〃Molecularbasisofandrogenetic alopecia:Fromandrogentoparacrinemediatorsthroughdermalpapilla(雄激素 性脱发的分子基础：通过真皮乳头雄激素以旁分泌调解）."JournalofDermatological Science(皮肤学科学杂志），2011，第61卷，第1-6页）。这是最常见类型的脱发并且它主 要影响男性，连同其它因素一起与性激素的调节相关。对雄激素源性秃顶的更充分理解来 自Hamilton(1942年）的研宄，Hamilton描述了掉发的模式和作为与毛囊遗传倾向相关 的过程的生理学，所述过程在雄激素影响下出现（Trueb,RM;〃Molecularmechanismsof androgeneticalopecia(雄激素性脱发的分子机制）?"ExperimentalGerontology(实验 老年学），2002年，第37卷，第8-9期，第981-990页）。然而，在雄激素源性脱发和睾酮水 平、游离睾酮水平和生物可利用睾酮水平之间不存在相关性。秃顶的致病基础可能通过毛 囊中的细胞内信号传导来介导（INUI，S. ;ITAMI，S.;〃Molecularbasisofandrogenetic alopecia:Fromandrogentoparacrinemediatorsthroughdermalpapilla(雄激素 性脱发的分子基础：通过真皮乳头雄激素以旁分泌调解）."JournalofDermatological Science(皮肤学科学杂志），2011年，第61卷，第1-6页）。
[0005] 通过5a_还原酶的作用，睾酮转化成更强有力的激素二氢睾酮（DHT)。出于两 个主要原因，认为二氢睾酮的作用大于睾酮：（i)DHT不能由芳香酶转化成雌激素，仅维持 其纯粹雄激素的活性，（ii)体外研宄显示DHT以比睾酮更高的亲和力结合至雄激素受体 (LIU,S. ；YAMAUCHI,H./'Differentpatternsof5a-reductaseexpression,cellular distribution,andtestosteronemetabolisminhumanfolliculardermalpapilla ce11s(人卵泡毛乳头细胞中5a-还原酶表达、细胞分布和睾酮代谢的不同的方 式）?"BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications(生物化学和生物物理 研宄通讯），2008, 368第858-864页）。这些雄激素通过它们穿过细胞膜散布而发生作用， 旨在与细胞内雄激素受体结合。作为这种结合的结果，激素_受体复合体经历构象变化， 因此使复合体与DNA中的启动子位点结合，触发产生将转录遗传响应的信使RNA(INUI，S.; ITAMI,S.;〃Molecularbasisofandrogeneticalopecia:Fromandrogentoparacrine mediatorsthroughdermalpapilla(雄激素性脱发的分子基础：通过真皮乳头雄激素以 旁分泌调解）?"JournalofDermatologicalScience(皮肤学科学杂志），2011 年，第 61 卷，第1-6页）。在DHT与毛囊中存在的雄激素受体结合的情况下，该响应是毛发生长周 期的生长阶段减少，因此使毛发进入早休止期（Ellis,JA;Harrap,SB;〃Thegeneticsof androgeneticalopecia(雄激素性脱发的遗传学）?"ClinicsinDermatology(皮肤科临 床），2001 年，第 19 卷，第 149-154 页）。
[0006] 雄激素源性脱发是掉发的一种模式，这促进诊断并且使其与其他类型容易区分。 默认情况下，毛干的丢失初始出现在额部分上或仅出现在头顶上，并且可以扩展至其他区 域。可以通过诺伍德-汉密尔顿（Norwood-Hamilton)量表确定脱发程度。该量表确定 三个类型的掉发模式：头顶模式（其中毛干的丢失始于脑后）、额头模式（其中毛干的丢 失始于额头）和正常模式（在额头和脑后同时开始丢失），全部模式均分成7个掉发阶段 (Sinclair,RD;〃Maleandrogeneticalopecia(男性雄激素性脱发）.''TheJournalof Men'sHealth&Gender(男性健康与性别杂志），2004年，第1卷，第4期，第319-327页）。
[0007] 目前，脱发治疗可以是局部的和全身性的。在巴西卫生监督局（ANVISA)(巴西） 批准的药物当中，可以提到以下：（i)作为全身性药物，由非那雄胺（Img)制成的口服使用 药物，以商标名Propecia?销售，其充当二氢睾酮（DHT)激素的阻滞剂；和（ii)作为局部 用药物：(a)基于米诺地尔的药物，以商标名Regain?/Rogain?.摩丝销售，含2%的米诺 地尔（用于女性）和5%的米诺地尔（用于男性），和（b)基于a-雌二醇的药物，以商标 名Avicis?销售，处于0. 025%的溶液形式。
[0008] 有效成分（非那雄胺和米诺地尔）带来几项稳定性、生物利用度和配制难题，这因 其物理化学和生物学/生理学特性所致。为了解决或减少有效成分的不利特征，研宄替代 物以"保护它们免遭降解"或"增加它们的溶解度"。
[0009] 增强其治疗功效和使用安全性方面的改进目标在于通过改变药代动力学方面和 药效动力学方面来开发新的给药系统。在胶态给药系统当中，存在聚合物纳米粒子和脂质 体(AvneshKumari,SudeshKumarYadav,SubhashC.Yadav,Biodegradablepolymeric nanoparticlebaseddrugdeliverysystems(基于生物降解的聚合物纳米颗粒的药 物递送系统），ColloidsandSurfacesB:Biointerfaces(胶体和表面B:生物界面）， 第 75 卷，第 1 期，2010 年 1 月，第 1-18 页；VladimirP.Torchilin,RECENTADVANCES WITHLIPOSOMESASPHARMACEUTICALCARRIERS(脂质体作为药物载体最近进展），NATURE REVIEWS(自然综述），第4卷，2005年2月，第145页）。因为它们的治疗潜能和在储存期 间和与生物流体接触时增强的稳定性，与脂质体相比，由生物可降解聚合物形成的聚合物 纳米粒子已经吸引研宄者日益增加的注意力（SCHAFFAZICK，SH等人；〃Characterization andphysicochemicalstabilityofnanoparticlepolymericsystemsfordrug delivery(纳米颗粒的聚合物系统的用于药物递送的表征和物理化学稳定性）."New Chemistry(新化学），2003 年，第 26 卷，第 5 期，第 726-737 页）。
[0010] 聚合物纳米粒子是具有IOnm至1000 nm的直径并且根据其超分子构造分成囊泡 或基体的胶态药物载体系统。纳米囊（囊泡）具有聚合物基体包围的油质芯部，这允许 药物分散于该芯部中和/或吸附在聚合物壁内。纳米球（基体）不具有油质芯，仅具有聚 合物结构，从而药物可以吸附或保留在聚合物基体中。优选的是由生物可降解聚合物制 成的纳米粒子，原因在于它们具有更大的治疗潜能，以及在生物流体中和储存期间的高稳 定性（SCHAFFAZICK,SH等人；〃Characterizationandphysicochemicalstabilityof nanoparticlepolymericsystemsfordrugdelivery(纳米颗粒的聚合物系统的用于药 物递送的表征和物理化学稳定性）.〃NewChemistry(新化学），2003年，第26卷，第5期， 第 726-737 页）。
[0011] 不同的物理化学方法可以用于制备这些纳米粒子体系，如：（i)预聚物的界面沉 积、（b)盐析和（c)乳化-扩散。在用于制备纳米囊的主要技术当中，应当强调1989年Fessi 等人提出的预聚物界面沉积法（FESSI,H?等人；〃Nanocapsuleformationbyinterfacial polymerdepositionfollowingsolventdisplacement(通过界面聚合物沉积然后排量溶 剂形成纳米胶囊）?"In