] 将38. 6g 89. 3mmol的实施例1方法制备得到的2- (3-羟基金刚烷）-N-(叔丁氧基 幾基）_1_ {(IS, 3S, 5S) _2_氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲酰胺}-S-甘氨酰胺加入到160mL 乙二醇二乙醚中，在室温下向其中缓慢加入50w/w% 300mL的179mmol丙基磷酸酐的乙二醇 二乙醚溶液，然后将34. 9g 270mmol的二异丙基乙基胺缓慢滴加入混合溶液中。将混合物 加热到l〇〇-ll〇°C反应30分钟，然后升温至120°C，保温反应3. 5小时。冷却至室温后，加 入400mL去离子水，继续搅拌5分钟，加入500mL乙酸乙酯继续搅拌，静置分层后分液，收集 有机层，向有机层加入100mL去离子水，另加入300mL乙酸乙酯到上述混合溶液中，搅拌30 分钟。静置分层后分液收集乙酸乙酯层，所得乙酸乙酯溶液用200mL水、200mL饱和氯化 钠溶液各洗涤一次，然后用20g无水硫酸钠干燥1小时后，进行减压过滤，收集滤液，将滤液 减压旋转蒸发浓缩至干，残余物用80mL异丙醇溶解，完全溶解后往上述异丙醇溶液中滴入 200mL水，静置过夜，过滤后得到白色晶体（33. lg，收率80. 1 %，HPLC纯度96. 7%，ESI (m/ z，％ ) :416(M++H)，100% ) 〇
[0077] 实施例3
[0078] 2- (3-羟基金刚烷）-Ν-(叔丁氧基羰基）-1- {(1S，3S，5S) -2-氮杂双环[3. 1. 0]己 烧_3_甲腈} -S-甘氨酰胺的合成
[0079] 将19. 4g 44. 7mmol的实施例1方法制备得到的2- (3-羟基金刚烷）-N-(叔丁氧基 羰基）-1-{(13,33,53)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺}-3-甘氨酰胺加入到30011^ 乙酸乙酯中，在室温下向其中缓慢加入50w/w% 100mL丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液，然后将 14. 5g 135mmol的二异丙基乙基胺缓慢滴加入混合溶液中。将混合物加热到78°C反应30分 钟，保温反应12小时。冷却至室温后，加入200mL去离子水，继续搅拌30分钟，过滤，保留滤 饼。静置分层后分液，收集乙酸乙酯层，向乙酸乙酯层加入200mL去离子水，搅拌30分钟。 静置分层后分液收集乙酸乙酯层，所得乙酸乙酯溶液用l〇〇mL水、100mL饱和氯化钠溶液各 洗涤一次，然后用20g无水硫酸钠干燥1小时后，进行减压过滤，收集滤液，将滤液减压旋转 蒸发浓缩至干，残余物用40mL异丙醇溶解，完全溶解后往上述异丙醇溶液中滴入100mL水， 静置过夜，过滤后得到白色晶体（15. 7g，收率70. 3%，HPLC纯度96. 5% )。
[0080] 实施例4
[0081] 2-(3-羟基金刚烷）4-(叔丁氧基羰基）-1-{(15,35,55)-2-氮杂双环[3.1.0]己 烧 _3_甲腈} -S-甘氨酰胺的合成
[0082] 将38. 6g 89. 3mmol的实施例1方法制备得到的2- (3-羟基金刚烷）-N-(叔丁氧 基羰基）_1_{ (IS, 3S, 5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲酰胺}-S-甘氨酰胺加入到装有 160mL乙二醇二乙醚的玻璃封管中，在室温下向其中缓慢加入50w/w% 300mL的179mmol丙 基磷酸酐的乙二醇二乙醚溶液，然后将2. 80g 270mmol的三乙胺缓慢滴加入混合溶液中， 混合溶液室温搅拌10分钟，拧紧封管塞，密闭体系。将混合物加热到100-110°C反应30分 钟，然后升温至120°C，保温反应3. 5小时。冷却至室温后，混合溶液加入800mL去离子水 中，继续搅拌10分钟，加入500mL乙酸乙酯。静置分层后分液，收集有机层，向有机层加入 100mL去离子水，另加入300mL乙酸乙酯到上述混合溶液中，搅拌30分钟。静置分层后分液 收集乙酸乙酯层，所得乙酸乙酯溶液用200mL水、200mL饱和氯化钠溶液各洗涤一次，然后 用20g无水硫酸钠干燥1小时后，进行减压过滤，收集滤液，将滤液减压旋转蒸发浓缩至干， 残余物用80mL异丙醇溶解，完全溶解后往上述异丙醇溶液中滴入200mL去离子水，静置过 夜，过滤后得到白色晶体（23. lg，收率55. 8%，HPLC纯度96. 7% )。
[0083] 实施例5
[0084] 沙格列汀以及水合沙格列汀的合成
[0085] 室温条件下将33. lg 79. 7mmol的实施例2得到的2-(3-羟基金刚烷）-~-(叔丁氧 基幾基）_1_ {(IS, 3S, 5S) _2_氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲臆} -S-甘氨酰胺加入到600mL 二氯甲烷中，搅拌30分钟，固体充分溶解后，将100mL三氟乙酸缓慢加入到上述二氯甲烷溶 液中，得到的溶液继续室温搅拌1小时，反应溶液减压蒸馏浓缩至100mL。向残留的溶液中 缓慢加入500mL乙酸乙酯，混合溶液搅拌30分钟，加入3mL去离子水，继续搅拌1小时，再 加入3mL去离子水，继续搅拌2小时。所得混合体系在45°C减压蒸馏去除剩余的二氯甲烷， 体积缩小至500mL后悬浮液继续搅拌12小时。减压过滤，所得白色固体用50mL乙酸乙酯 洗涤，重复三次，滤饼在35°C下真空干燥5小时，得到白色固体（18. 6g，HPLC纯度99. 8%， ESI (m/z，％ ) :316 (M++H)，100%，总收率 55.85% )。
【主权项】
1. 一种合成沙格列汀及其中间体的方法，该方法包括以下步骤： A. 在有机碱和丙基磷酸酐的作用下，3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与 (1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酰胺进行肽偶联反应得到2-(3-羟基金刚 烧）-N_(叔丁氧基羰基）_1_{ (IS, 3S, 5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲酰胺}-S-甘氨 酰胺； B. 将步骤A中得到的2_ (3_羟基金刚烧）-N-(叔丁氧基幾基）-1- {(IS, 3S, 5S) _2_氣杂 双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酰胺}-S-甘氨酰胺在丙基磷酸酐的作用下脱水，得到2-(3-羟基 金刚烧）_N_ (叔丁氧基幾基）-1- {(IS, 3S, 5S) _2_氣杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲臆} -S-甘 氨酰胺； C. 脱除步骤B中得到的2_ (3_羟基金刚烧）-N-(叔丁氧基幾基）-1- {(IS, 3S, 5S) _2_氣 杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲腈}-S-甘氨酰胺中氮上的Boc保护基，得到沙格列汀。2. 权利要求1的方法，其中在步骤A中，所述丙基磷酸酐的用量为以3-羟基金刚 烷-Boc-S-甘氨酸的摩尔量计0. 5-20. 0当量，优选1. 0-10. 0当量，更优选1. 0-3. 0当量。3. 权利要求1的方法，其中在步骤A中，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基 胺、咪唑、吡啶、哌嗪、哌啶、三丙胺、三丁胺，优选为三乙胺、二异丙基乙基胺，更优选为二异 丙基乙基胺。4. 权利要求1的方法，其中步骤A在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙酸乙酯、 1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、乙二醇二乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚，优选为乙酸乙 酯、乙二醇二乙醚。5. 权利要求1的方法，其中在步骤B中，所述丙基磷酸酐的用量为以2-(3-羟基金刚 烧）-N_(叔丁氧基羰基）-l_{lS, 3S, 5S)_2_氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲酰胺}_S_甘氨 酰胺的摩尔量计〇. 5-20. 0当量，优选1. 0-10. 0当量，更优选1. 0-3. 0当量。6. 权利要求1的方法，其中步骤B在有机碱的作用下进行，所述有机碱为三乙胺、三甲 胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、哌嗪、哌啶、三丙胺、三丁胺，优选为三乙胺、二异丙基乙基 胺，更优选为二异丙基乙基胺。7. 权利要求1的方法，其中步骤B在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙 二醇二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、乙酸异丙酯、 乙酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯，优选为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇二乙醚、 1，4-二氧六环、甲苯，更优选为乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、甲苯、1，4-二氧六环，最优选为乙 二醇二乙醚。8. 权利要求1的方法，其中步骤B在80-130°C的反应温度下进行，优选在100_130°C的 反应温度下进行，更优选110_130°C，最优选120°C。9. 权利要求1的方法，其中步骤C在裂解液的存在下进行，所述裂解液为TFA/DCM 的混合溶液，TFA/DCM的体积比为1:1-1:10,优选TFA/DCM的体积比为1:3-1:8,更优选 TFA/DCM的体积比为1:5-1:7,裂解液的用量为每克2-(3-羟基金刚烷）-N-(叔丁氧基羰 基）-1-{lS，3S，5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲腈}-S-甘氨酰胺使用5-40mL裂解液， 优选 10-30mL，更优选 18-25mL。10. 权利要求1-9任一项的方法，还包括步骤D :将步骤C中得到的沙格列汀水合制成 水合沙格列汀。
【专利摘要】一种合成沙格列汀及其中间体的方法，该方法将丙基磷酸酐用于肽偶联反应以及甲酰胺的脱水反应中，可以减少消旋化副反应的发生，并降低后处理的毒性；并且在甲酰胺脱水反应中优选使用乙二醇二乙醚作为溶剂，可以提高丙基磷酸酐脱水步骤的反应温度，缩短反应时间，从而减少消旋化副反应的发生。
【IPC分类】C07D209/52
【公开号】CN105503698
【申请号】CN201410504832
【发明人】刘飞孟, 陶志强, 刘建, 马亚平, 袁建成
【申请人】深圳翰宇药业股份有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月26日