一种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 格拉司琼药物用于放射治疗、细胞毒素类药物化疗引起的恶心和呕吐。本品不会 影响或抑制细胞色素 P-450药物代谢酶系统。目前，还没有一项明确的关于本品与其他药物 之间药理或药代相互作用的研究。因为格拉司琼是经肝脏的细胞色素 P-450药物代谢酶而 代谢，任何影响或抑制这种酶的物质都将影响格拉司琼的代谢和消除半衰期。本品是一种 高选择性的5-HT3受体拮抗剂，对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和 治疗作用。放疗、化疗及外科手术等因素可引起肠嗜铬细胞释放5-HT，5-HT可激活中枢或迷 走神经的5-HT3受体而引起呕吐反射。本品控制恶心和呕吐的机理，是通过诘抗中枢化学感 受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体，抑制恶心、呕吐的发生。本品选择性高，无锥体外系 反应、过度镇静等副作用。本品20或40yg/kg后，平均血浆浓度峰为13.7和42.8yg/L，血浆消 除半衰期约3.1~5.9小时。本品在体内分布广泛，血清蛋白结合率约为65%，大部分迅速代 谢，主要代谢途径为N-去烷基化及芳香环氧化后再被共辄化。1-甲基吲哚-3-羧酸作为格拉 司琼药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要 经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方 法，包括如下步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入丙睛130ml，氯化亚锡0.32mo 1，控制搅拌速度130-170rpm， 加入1H-吲挫-3-甲酸(2)0.053mol，升高溶液温度至50-55°C，回流5-6h，缓慢加入胺甲烷 (3)0.061 -0.063mol，回流8-9h，降低溶液温度至5-9°C，静置30-32h，析出固体，过滤， 将固体溶于150ml溴化钾溶液，过滤后加入草酸溶液调节溶液pH为3-4，析出固体，抽滤，盐 溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体1-甲基吲哚-3-羧酸 (1);其中，步骤（i)所述的溴化钾溶液质量分数为15-20%，步骤(i)所述的草酸溶液质量 分数为30-35%，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的硝 基甲烷质量分数为80-85%，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、五氧化二磷中的任意一 种，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在反应容器中加入丙睛130ml，氯化亚锡0.32mol，控制搅拌速度130rpm，加入1H-吲唑-3-甲酸（2)0.053mol，升高溶液温度至50°C，回流5h，缓慢加入胺甲烷(3)0.061mol，回 流8h，降低溶液温度至5°C，静置30h，析出固体，过滤，将固体溶于150ml质量分数为15 %溴 化钾溶液，过滤后加入质量分数为30 %草酸溶液调节溶液pH为3，析出固体，抽滤，硫酸钠溶 液洗涤，硝基甲烷洗涤，无水硫酸镁脱水，在质量分数为90%乙酸乙酯中重结晶，得晶体1-甲基吲哚-3-羧酸8.02g，收率86%。
[0012] 实例2:
[0013] 在反应容器中加入丙睛130ml，氯化亚锡0.32m〇l，控制搅拌速度150rpm，加入1H- 剛挫-3-甲酸（2)〇.〇53mol，升高溶液温度至53°C，回流5h，缓慢加入胺甲烷(3)0.062mol，回 流8h，降低溶液温度至5°C，静置3 lh，析出固体，过滤，将固体溶于150ml质量分数为17 %溴 化钾溶液，过滤后加入质量分数为32 %草酸溶液调节溶液pH为3，析出固体，抽滤，硝酸钾溶 液洗涤，质量分数为82%硝基甲烷洗涤，五氧化二磷脱水，在质量分数为92%乙酸乙酯中重 结晶，得晶体1-甲基吲哚-3-羧酸8.30g，收率89%。
[0014]实例3:
[0015] 在反应容器中加入丙睛130ml，氯化亚锡0.32m〇l，控制搅拌速度170rpm，加入1H- 吲唑-3-甲酸（2)0 · 053mo 1，升高溶液温度至55°C，回流6h，缓慢加入胺甲烷(3)0 · 063mo 1，回 流9h，降低溶液温度至9°C，静置32h，析出固体，过滤，将固体溶于150ml质量分数为20 %溴 化钾溶液，过滤后加入质量分数为35 %草酸溶液调节溶液pH为4，析出固体，抽滤，硫酸钠溶 液洗涤，质量分数为85%硝基甲烷洗涤，无水硫酸镁脱水，在质量分数为95%乙酸乙酯中重 结晶，得晶体1-甲基吲哚-3-羧酸8.68g，收率93%。
【主权项】
1. 一种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： ⑴在反应容器中加入丙睛130ml，氯化亚锡0.32mol，控制搅拌速度130-170rpm，加入 1H-吲唑-3-甲酸（2)0.053mol，升高溶液温度至50-55°C，回流5-6h，缓慢加入胺甲烷(3) 0.061-0.063mol，回流8-9h，降低溶液温度至5-9°C，静置30-32h，析出固体，过滤，将固 体溶于150ml溴化钾溶液，过滤后加入草酸溶液调节溶液pH为3-4，析出固体，抽滤，盐溶液 洗涤，硝基甲烷洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体1-甲基吲哚-3-羧酸（1);其 中，步骤（i)所述的溴化钾溶液质量分数为15-20%，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为 30-35%，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、硝酸钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为80-85%。3. 根据权利要求1所述一种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、五氧化二磷中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种格拉司琼药物中间体1-甲基吲哚-3-羧酸的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入丙睛130ml,氯化亚锡0.32mol,控制搅拌速度130—170rpm,加入1H-吲唑-3-甲酸0.053mol,升高溶液温度至50--55℃，回流5—6h,缓慢加入胺甲烷0.061—0.063mol,回流8—9h,降低溶液温度至5--9℃，静置30—32h,析出固体，过滤，将固体溶于150ml溴化钾溶液，过滤后加入草酸溶液调节溶液pH为3—4，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体1-甲基吲哚-3-羧酸；其中，步骤所述的溴化钾溶液质量分数为15—20％，步骤所述的草酸溶液质量分数为30—35％，步骤所述的盐溶液为硫酸钠、硝酸钾中的任意一种。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D231/56, C07D209/42
【公开号】CN105503694
【申请号】CN201510999045
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日