一种依替米贝的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种依替米贝的合成方法。
【背景技术】
[0002] 依替米贝（Ezetimibe，l)，化学名为(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，是不同于他汀类药物的新型选择性胆 固醇吸收抑制剂。
[0003] 目前国内关于依替米贝的合成研究报道不多，国外关于该化合物的合成研究则比 较活跃，代表性的工艺主要有三类，第一条路线是以戊二酸酐为原料经单酯化、酰氯化后和 (S)-4-苯基-噁唑烷酮(Evans辅基)反应得到(S)-5-氧代-5-(2-氧代-4-苯基噁唑-3-基)戊 酸甲酯，然后在Lewis酸催化下和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺经缩合、环合、水解、酰 氯化后和对氟苯基溴化镁缩合后经CBS不对称还原和Pd/C还原得到依替米贝，这是首次报 道的依替米贝合成工艺，一方面许多中间体常温下是液体，难以纯化，另一方面有几步的反 应过程比较复杂，收率较低，这些都给工业化应用带来难度，后续有许多报道针对和对氟苯 基溴化镁缩合这一步做了改进，主要是将主链酰氯衍生物改为Wenreib酰胺或其类似物； 第二条路线是以4-(4-氟苯甲酰基)丁酸为原料，与特戊酰氯反应成混酐后直接和Evans辅 基反应再经过不对称还原得到手性醇中间体和N-( 4-氟苯基)-4-羟基苯亚甲胺经三甲基硅 烷基(TMS)保护后直接在TiCl 4催化下进行缩合反应，然后经过环合和脱保护得到依替米 贝，总收率达到43%，该路线是Schering-Plough开发的用于生产的工艺，不仅路线较短，中 间体易于纯化，同时各步收率也相对较高；另外，B0di等对这条工艺做了一定的改进，主要 是在缩合前采用缩醛保护酮羰基，在环合后再进行脱保护和不对称还原，这样虽减少了 CBS 试剂的使用但依据CBS不对称还原的机理，这里不对称还原的立体选择性会因为酮羰基两 端取代基空间体积大小相近而有所降低；第三条路线主要是针对前面两条路线中的Evans 辅基所做的修改，通过换用其他新的辅基达到不对称缩合的效果，而此类反应目前最常用 的仍然是Evans辅基，其他辅基价格昂贵且难以获得。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种依替米贝的合成方法，制备的依替米贝纯度高，使用设 备简单，操作方便，适合工业生产。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0006] -种依替米贝的合成方法，包括以下步骤：
[0007] (1)在惰性气体的保护下，N，0-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5加入溶剂中，滴加 DEAC 甲苯溶液进行反应，20 %NH4C1水溶液淬灭反应，静置分层，弃去下层的水层，有机层用 10 % NaOH溶液和水各洗一次，减压浓缩至干，制得EZE-15;
[0008] (2)惰性气体的保护下，加入镁肩至THF中，滴加4-氟溴苯的THF溶液，50°C以下，制 备格氏试剂;格氏试剂用玻璃纤维滤纸过滤;将步骤（1)制得的EZE-15溶于THF溶液，-5~0 °C下滴加至格氏试剂中反应1小时，滴加醋酸水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯静置分层，弃 去水层;有机层分别用0.5% %NaHC03水溶液和1 %NaCl洗涤;洗涤后的有机层加入无水硫 酸钠和活性炭搅拌后过滤，滤液减压浓缩，制得油状EZE-8;
[0009] (3)取制得的EZE-8加入乙基苯，搅拌;滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂，加入催 化剂（S，S)-teth-TsDPEN-RuCl，35-40°C反应24小时，HPLC监控EZE-8残留0.5% 后降温至室 温;滴加纯化水后搅拌30mins后抽滤，滤饼用少量乙基苯和水各洗涤一次得白色固体湿品， 减压干燥得白色结晶性粉末EZE-9;
[0010] (4)向步骤(3)制备的EZE-9加入THF、EtOH，搅拌，加入5 % Pd/c，用高纯氮气置换反 应瓶中的空气后通入高纯氢，反应瓶压力在0.005-0.0 lOMPa之间，反应温度控制在50-55 °C，TLC至反应完全;降温至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，得粗品EZE-10;粗品经异丙醇和 水精制得白色结晶性粉末高纯度EZE-10。
[0011] 优选的，所述步骤(2)制得的油状EZE-8,加入异丙醇，升温至内温60°C，全部溶清 透明；自然降温，当内温度降至45°C时，加入纯的EZE-8晶种;缓慢降温，降温至20-25°C，搅 拌至料液浑浊，开始固化；固化完全后，过滤，20-25°C滤饼用IPAX2浆洗二次，得湿品，45 °C常压鼓风干燥至恒重，得白色固体;得到的固体加入乙酸乙酯升温至50°C溶解，在此温度 下滴加异丙醇至料液开始浑浊，缓慢降温至固体完全析出，再缓慢降温至内温〇_5°C，在此 温度下保温搅拌1小时后抽滤;滤饼用冰的异丙醇洗涤，得湿品，45°C常压鼓风干燥至恒重， 得白色结晶性粉末，制得精品EZE-8。
[0012] 优选的，所述步骤(1)中N，0-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5的质量比为16.3:40。
[0013]优选的，所述步骤(2)中镁肩、4-氟溴苯、EZE-15的质量比为4.2:30:44.1。
[0014]优选的，所述步骤(2)中镁肩是镁块新粉碎的。
[0015] 优选的，所述步骤(2)中三乙胺、甲醇、EZE-8的质量比为11.3:13:40。
[0016]优选的，所述惰性气体为氮气。
[0017]合成路线如下：
[0019] 本发明所用依替米贝的合成方法的优点：
[0020] 1、本方法合成的依替米贝，使用的设备简单，步骤简化，适合工业生产。
[0021 ] 2、本方法合成的依替米贝，收率高，纯度高。
【具体实施方式】
[0022] 以下结合具体实施例对本发明作进一步说明：
[0023] EZE-15 的制备：
[0024]在1000ml干燥洁净的四口瓶中，室温加入260ml甲苯，高纯氮保护下搅拌下加入 16.3g N，0-二甲基羟胺盐酸盐，再加入40g EZE-5 (92.28mmo 1)，搅拌降温。降温至内温至-12°C时，滴加270g 13 %浓度的DEAC甲苯溶液，滴加过程高纯氮保护。滴加时间3-5小时，滴 加结束后，控制反应液温度为不超过_6°C JLC确应反应终点，反应完全后，开始滴加准备好 的100ml20%NH4Cl水溶液水溶液淬灭反应。静置分层，下层水层弃之，有机层用200mll0% NaOH溶液和200ml水各洗一次得到有机层减压浓缩至干，得浅黄色的EZE-15油状物44. lg (95.35mmol);HPLC:96.8%。
[0025] EZE-8 的制备：
[0026] 500ml洁净干燥的四口瓶中，配备冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计及高纯N2全程保 护。加入新粉碎的4.2g镁肩（172.8mmol)和30mlTHF，滴加由lOOmlTHF和30g4-氟溴苯配制的 溶液，控制滴加速度至格氏引发而温度不超过50°C。滴加完毕后，40-50°C保温反应1小时。 将反应好的格氏试剂全程氮气保护下通过lum的玻璃纤维滤纸压入至洁净干燥的1000ml四 口烧瓶中，除去微量未反应的镁肩，搅拌降温至-5~0°C;
[0027] 将浓缩好的EZE-15取44. lg(95.35mmol)用lOOmlTHF溶解，氮气全程保护下，加入 到洁净干燥的500ml恒压漏斗中；
[0028] -5~0°C下滴加 EZE-15/THF溶液，滴加完毕后保温反应1小时反应完全；
[0029] -5~0°C下滴加25ml醋酸/150ml水配制的醋酸水溶液淬灭反应，完后加入乙酸乙 酯100ml静置分层；
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