有机层分别用50ml0.5%%NaHC03水溶液和50ml l%NaCl洗涤；
[0031] 得到的有机层加入无水硫酸钠20g和活性炭2g搅拌2小时后过滤，滤液减压浓缩至 干得浅黄色油状物50.8g(HPLC: 87.2 %，折纯收率96.5 % );
[0032] 得到的油状物加入760ml异丙醇，水浴升温至内温60°C时全部溶清透明；
[0033]关水浴自然降温，当内温度降至45°C时，加入纯的EZE-8晶种；
[0034]缓慢降温，降温至20_25°C，维持此温度范围继续搅拌至料液浑浊
[0035] 16小时后，开始固化，大量白色固体出现；
[0036] 20-25°C继续搅拌6h，使其固化完全;过滤，20-25°C滤饼用50ml IPA X 2浆洗二次， 得湿品61.0g。
[0037] 45°C常压鼓风干燥至恒重（约16h)，得白色固体38. lg，液相纯度:96.2 %。水分： 0.05%。得到的固体加19ml乙酸乙酯升温至50°C溶解，在此温度下滴加异丙醇76ml至料液 开始浑浊，缓慢降温固体完全析出，再缓慢降温至内温〇_5°C，在此温度下保温搅拌1小时后 抽滤。滤饼用冰的异丙醇洗涤，可得湿品36.8g
[0038] 45°C常压鼓风干燥至恒重，得白色结晶性粉末34.5g(69.34mm〇l)，
[0039] 液相纯度:99 · 87 %。水分:0 · 05%。熔点82 · 5°C_83 · 0°C。
[0040] EZE-9 的制备：
[0041 ] 高纯氮保护下，取上述精品40g EZE-8(80.4mmol)加入至500ml配有冷凝管，温度 计四口反应瓶中，加入l〇〇ml乙基苯，搅拌。
[0042]滴加制备好的由11.3g三乙胺和13g甲酸制备的试剂，加入15mg催化剂（S，S)- teth-TsDPEN-RuCl(0.02mmol)；
[0043] 高纯氮保护下，反应温度控制在35-40°C反应24小时，HPLC监控EZE-8残留0.5%后 降温至室温；
[0044] 滴加150ml纯化水后搅拌30mins后抽滤；
[0045] 滤饼用少量乙基苯和水各洗涤一次得白色固体湿品49.6g; (45°C，-0.09MPa)减压 干燥得白色结晶性粉末40. lg(80.3mmol)，收率99.8%，液相纯度99.5 %，3R羟基异构体小 于2%。
[0046] EZE-10 的制备：
[0047] 在250ml三口反应瓶中，配有直型冷凝管，温度计，无泄漏，加入上述30g EZE-9 (60.05mmol)，60ml THF，90ml EtOH，，开启磁力搅拌；
[0048] 反应液溶清后，加入0.29g 5%Pd/c，用高纯氮气置换反应瓶中的空气3次后通过 高纯氢，确保反应瓶压力在0 · 005-0 · OlOMPa之间，升温至内温达到50°C ·反应瓶内的氢压力 维持在使气球正常体积的膨胀状态；
[0049] 反应温度控制在50°C搅拌反应，最高温度为55°C; TLC至反应完全；
[0050]降温至室温，抽滤，滤除Pd/c，滤液减压浓缩至干，得粗品35. lg，半固状固体;粗品 摩尔收率115.8%。（液相含量:99.0%，异构体:2.0%)
[0051 ]粗品经异丙醇和水精制二次得到2 2.2 g白色结晶性粉末（5 4.2 2 mm ο 1 )，收率 90 · 3 %。（液相纯度:99 · 9 %，异构体:0 · 10 % )。
【主权项】
1. 一种依替米贝的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤： (1) 在惰性气体的保护下，N，0-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5加入溶剂中，滴加 DEAC甲苯 溶液进行反应，20 % NH4C1水溶液淬灭反应，静置分层，弃去下层的水层，有机层用10 % NaOH 溶液和水各洗一次，减压浓缩至干，制得EZE-15; (2) 惰性气体的保护下，加入镁肩至THF中，滴加4-氟溴苯的THF溶液，50°C以下，制备格 氏试剂;格氏试剂用玻璃纤维滤纸过滤;将步骤（1)制得的EZE-15溶于THF溶液，-5~0°C下 滴加至格氏试剂中反应1小时，滴加醋酸水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯静置分层，弃去水 层;有机层分别用0.5 % %NaHC03水溶液和1 %NaCl洗涤;洗涤后的有机层加入无水硫酸钠 和活性炭搅拌后过滤，滤液减压浓缩，制得油状EZE-8; (3) 取制得的EZE-8加入乙基苯，搅拌;滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂，加入催化剂 (S，S)-teth-TsDPEN-RuCl，35-40°C反应24小时，HPLC监控EZE-8残留0.5% 后降温至室温； 滴加纯化水后搅拌30mins后抽滤，滤饼用少量乙基苯和水各洗涤一次得白色固体湿品，减 压干燥得白色结晶性粉末EZE-9; (4) 向步骤(3)制备的EZE-9加入THF、EtOH，搅拌，加入5%Pd/c，用高纯氮气置换反应瓶 中的空气后通入高纯氢，反应瓶压力在0.005-0.0 lOMPa之间，反应温度控制在50-55°C，TLC 至反应完全;降温至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，得粗品EZE-10;粗品经异丙醇和水精制 得白色结晶性粉末高纯度EZE-10。2. 根据权利要求1所述的依替米贝的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)制得的油状 EZE-8,加入异丙醇，升温至内温60°C，全部溶清透明；自然降温，当内温度降至45°C时，加入 纯的EZE-8晶种;缓慢降温，降温至20-25°C，搅拌至料液浑浊，开始固化；固化完全后，过滤， 20-25°C滤饼用IPAX2浆洗二次，得湿品，45°C常压鼓风干燥至恒重，得白色固体;得到的固 体加入乙酸乙酯升温至50°C溶解，在此温度下滴加异丙醇至料液开始浑浊，缓慢降温至固 体完全析出，再缓慢降温至内温〇-5°C，在此温度下保温搅拌1小时后抽滤;滤饼用冰的异丙 醇洗涤，得湿品，45°C常压鼓风干燥至恒重，得白色结晶性粉末，制得精品EZE-8。3. 根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)中N，0-二 甲基羟胺盐酸盐和EZE-5的质量比为16.3:40。4. 根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中镁肩、 4_氟溴苯、EZE-15的质量比为4.2:30:44.1。5. 根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中镁肩是 镁块新粉碎的。6. 根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法，其特征在于，所述步骤（2)中三乙 胺、甲醇、EZE-8的质量比为11.3:13:40。7. 根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
【专利摘要】本发明公开了一种依替米贝的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体的保护下，N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5加入溶剂中，滴加DEAC甲苯溶液进行反应，制得EZE-15；加入镁屑、THF，滴加4-氟溴苯的THF溶液，制得油状EZE-8；加入乙基苯，搅拌；滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂，加入催化剂反应制得EZE-9；加入THF、EtOH，搅拌，加入5％Pd/c，用高纯氮气置换反应瓶中的空气后通入高纯氢，LC至反应完全；得粗品EZE-10；粗品经异丙醇和水精制得白色结晶性粉末高纯度EZE-10；本方法合成的依替米贝纯度高，使用的设备简单，步骤简化，生产成本低，适合工业生产。
【IPC分类】C07D205/08
【公开号】CN105503686
【申请号】CN201511030652
【发明人】邹清华, 石建祥, 熊世武
【申请人】安徽美诺华药物化学有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月31日