制备贝前列素及其盐的中间体的制作方法

专利名称：制备贝前列素及其盐的中间体的制作方法
技术领域：
本发明是申请日为2002年7月25日的中国专利申请02815021.X分案申请，原申请的发明名称为“制备贝前列素及其盐的方法”。
本发明涉及新的式(I)贝前列素(beraprost)及其盐的合成，和该合成中所用的通式(IV)、(V)和(VI)新中间体，其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
式(I)贝前列素的盐尤其是钠盐，是可经口施用的前列腺环素衍生物，它可用于有效地治疗慢性周围血管疾病、动脉血栓形成和肺动脉高压。市售药物组合物中所用的式(I)及其盐活性药物组分是包含4种立体异构体的外消旋化合物。式(I)化合物及其盐的合成参见欧洲专利申请084856A、公开的日本专利申请59-134787A和Tetrahedron，55，2449-2474页(1999)的描述，合成示意图如路线1所示。在路线1中，TBDMS代表叔丁基-二甲基甲硅烷基，Ac代表乙酰基，W-H-E反应代表Wittig-Horner-Emmon氏反应。由路线1和现有技术可知，现有技术水平下的合成路线较长并且收率中等。
本发明的目的是提供简短且收率较高的合成方法。我们出人意料地发现，采用特别选定的单一保护基团(其使得同时进行选择性氧化成为可能)，可避免使用酸敏感保护基团保护伯醇羟基和采用碱敏感保护基团保护仲羟基，同时无需随后从伯羟基上除去保护基团。在15位上氧代基团的还原反应之前除去上述保护基团以及仔细选择还原剂可提高还原反应的立体选择性和整个合成的收率。
本发明通式(VII)化合物-其中R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基与通式(VIII)化合物反应-其中R1代表甲基或乙基，X代表氯或溴或碘原子，CF3SO2-O-基团，叠氮基-，氰基-，或基团
或下述文献中描述的其它基团甲硅烷基化剂(Fluka Chemie AG，第二版，Dr.Gert.Van Look编辑(1995)ISBN 3-905617-08-0)，所得通式化合物(VI)，其中R1和R2的定义如上，氧化成通式(V)的醛，其中R1和R2的定义如上，得到的上述醛分离或不经分离与通式(IX)的膦酸盐反应，其中R3代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基，所得通式(IV)化合物，其中R1和R2的定义如上，脱去11位的保护基团进行脱保护，并且所得通式(III)化合物被还原，其中R2的定义如上，所得通式(II)化合物被水解，其中R2的定义如上，和分离式(I)的酸并与碱反应而转化成其盐，然后分离所得的盐，或者所得式(I)的酸不经分离而转化为其盐，然后对所得的盐进行分离。
在上述方法中，通式(VII)化合物与适于引入三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基的通式(VIII)化合物反应，其中R1代表甲基或乙基，X代表氯、溴、碘原子，CF3-SO2-O-，叠氮基-，氰基-，或基团 或下述文献中描述的其它基团甲硅烷基化剂(Fluka Chemie AG，第二版，Dr.Gert.Van Look编辑(1995)ISBN 3-905617-08-0)，优选三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基卤化物，尤其是上述物质的氯化物或特定衍生物。最有利地，所得通式(VI)的二甲硅烷化二醇被二甲亚砜、草酰氯和三乙胺的混合物氧化醛通式(V)。
在Wittig-Horner-Emmon反应条件下，通式(V)的醛与通式(IX)的膦酸盐反应(Chem.Rev.89，863-927页(1989)，得到通式(IV)化合物。
于酸性介质中，脱去通式(IV)化合物中仲羟基-基团的三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基保护基团后，得到烯酮型(enon)通式(III)化合物。
优选采用二异丁基铝-2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚盐进行通式(III)化合物的立体选择性还原反应，得到式(II)化合物，然后在碱性介质中水解产生式(1)贝前列素。与碱反应，可制得式(I)化合物的盐。可在对经分离或未经分离的式(I)贝前列素进行分离之后，进行盐形成反应。
对于制备贝前列素的钠盐而言，最优选采用氢氧化钠作为碱。
可以按照例如Tetrahedron55，2449-2474页(1999)中的描述，制备本发明方法所用的通式(VII)化合物和通式(IX)的膦酸盐。通式(VIII)化合物为市售化合物。
附

图1、2、3、4、5、6、7、8和9表示通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)。
以下实施例旨在进一步详细描述本发明，对本发明范畴没有限定。
实施例1通式(VI)化合物-其中R1代表乙基和R2代表甲基1.84g(6mmol)通式(VII)的二醇，其中R2代表甲基，溶于10ml吡啶中。搅拌溶液，加入2.35ml(14mmol)氯化三乙基甲硅烷。继续搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入50ml水和20ml己烷的混合物中。水相用己烷(2×10ml)萃取，合并的己烷溶液用1M NaHSO4水溶液30ml、30ml水、1M NaHCO3溶液30ml、2×30ml水洗涤，接着用饱和NaCl溶液洗涤。己烷溶液经Na2SO4干燥1小时，然后蒸发。得到无色油状的上述标题化合物。
收率3.08g(96％)。
TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.60，(TLC＝薄层色谱)TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯10∶1)＝0.32。
1H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)0.54q，0.63q[12H；J＝7.9Hz；Si(CH2CH3)3]；0.95t，1.02t[18H；J＝7.9Hz；Si(CH2CH3)3]；2.05m，2.06m[3H；10-H，3-H2]；2.16m，2.22m，2.25m[4H；12-H，2-H2，10-H]；2.70m[2H；4-H2]；3.32s[3H；OCH3]；3.51dd[1H；J＝8.8，7.0Hz；8-H]；3.63m[2H；13-H2]；4.01td[1H；J＝7.4，5.8Hz；11-H]；4.85ddd[1H；J＝9.1，7.2，5.4Hz；9-H]；6.85t[1H；J＝7.3Hz；2’-H]；6.93d[1H；J＝7.3Hz；1’-H]；7.19d[1H；J＝7.3Hz；3’-H]；13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)；5.5，5.9[Si(CH2CH3)3]；7.7，7.8 Si(CH2CH3)3]；26.1[C-3]；30.5[C-4]；34.3[C-2]；43.6[C-10]；47.9[C-8]；51.5[OCH3]；59.0[C-12]；63.0[C-13]；73.6[C-11]；85.9[C-9]；121.4[C-2’]；123.3[C-3’]；124.3[C-5]；129.6[C-1’]；132.0[C-7]；158.8[C-6]；173.9[C-1]。
实施例2通式(V)化合物-其中R1代表乙基、R2代表甲基0.27ml(3mmol)草酰氯溶于3ml二氯甲烷，所得混合物冷却至-60℃。于-60℃，向该溶液中滴加溶于3ml二氯甲烷中的0.44ml(6.2mmol)二甲亚砜。
搅拌5分钟后，将溶于2ml二氯甲烷中的1.07g(2mmol)实施例1制得的通式(VI)化合物加至混合物中。混合物加温至-35℃，并于该温度搅拌30分钟。
反应混合物冷却至-60℃，并加入1.42ml(10mmol)三乙胺。混合物于室温搅拌15分钟，并加入10ml水和10MNaHSO4水溶液7ml。水相用5ml二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用1M NaHCO3水溶液10ml、10ml水和10ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到黄色油状的上述标题化合物，经纯化或不经纯化即可用于下一步反应。
收率0.83g(99％)TLC-Rf(己烷-二异丙醚1∶1)＝0.44，TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.521H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)0.41q[6H；J＝8.0Hz；Si(CH2CH3)3]；0.84t[9H；J＝8.0Hz；Si(CH2CH3)3]；1.94m，2.02m[3H；10-H，3-H2]；2.17m，2.20t[3H；J＝7.4Hz；10H，2-H2]；2.64m[2H；4-H2]；2.73t[1H；J＝6.0Hz；12-H]；3.32s[3H；OCH3]；3.73dd[1H；J＝8.7，6.4Hz；8-H]；4.04q[1H；J＝6.0Hz；11-H]；4.69m[1H；9-H]；6.75t[1H；J＝7.4Hz；2’-H]；6.88d，6.91d[2H；J＝7.4Hz；1’-H，3’-H]；9.46d[1H；J≈1Hz；13-H]；13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)5.6[Si(CH2CH3)3]；7.5Si(CH2CH3)3]；26.0[C-3]；30.4[C-4]；34.2[C-2]；43.7[C-10]；45.9[C-8]；51.6[OCH3]；68.8[C-12]；73.9[C-11]；85.7[C-9]；121.6[C-2’]；123.2[C-3’]；124.3[C-5]；129.9[C-1’]；130.4[C-7]；158.7[C6]；173.9[C-1]；200.6[C-13]。
实施例3通式(IV)化合物-其中R1代表乙基、R2代表甲基于15℃、氮气氛下，将92mg氢化钠(60％)(2.3mmol)的油性分散体悬浮于2ml甲苯中，向该混合物中加入溶于1ml甲苯的0.51ml(2.2mmol)通式(IX)膦酸盐-其中R3代表甲基。混合物于15℃搅拌20分钟，然后于-10℃，向0.83g(2mmol)实施例2制得的通式(V)的醛粗品(溶于2ml甲苯)中，滴加包含膦酸钠盐的溶液。搅拌2小时后，将10ml水和1M NaHSO4水溶液2ml加至反应混合物中并搅拌2分钟。水相用5ml甲苯萃取2次，合并的甲苯溶液用10ml水、1M NaHCO3水溶液10ml、10ml水和10ml饱和NaCl溶液萃取。溶液经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到黄色油状的上述标题化合物，其经纯化或不经纯化即可用于下一步反应。
收率1.2g(＞99％)TLC-Rf(己烷-二异丙醚1∶1)＝0.49TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.541H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)0.47q，0.48q[6H；J＝7.8Hz；Si(CH2CH3)3]；0.90t，0.91t[9H；J＝7.8Hz；Si(CH2CH3)3]；1.16d[3H；J＝6.9Hz；21-H3]；1.54m[3H；20-H3]；2.02m[2H，3-H2]；2.21t[J＝7.5Hz；2-H2]；2.67m[2H；4-H2]；3.04m[1H；8-H]；3.32s[3H；OCH3]；3.59m[1H；11-H]；4.67m[1H；9-H]；6.08dd[1H；J＝15.3，2.3Hz；14-H]；6.78m[2H；13-H，2’-H]；6.91m[2H；1’-H，3’-H]13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)4.0[C-20]；5.7[Si(CH2CH3)3]；7.6Si(CH2CH3)3]；17.0[C-21]；23.2，23.3[C-17]；26.0[C-3]；30.4[C-4]；34.2[C-2]；43.7[C-10]；45.2，45.3[C-16]；50.3[C-8]；51.6[OCH3]；59.6[C-12]；77.1[C-11]；77.8，77.9，78.0[C-18，C-19]；84.9[C-9]；121.6[C-2’]；122.8[C-3’]；124.5[C-5]；130.1[C-1’]；130.4[C-7]；130.7[C14]；146.8，146.9[C-13]；158.6[C-6]；173.8[C-1]；200.5[C-15]。
实施例4通式(III)化合物-其中R2代表甲基将1.2g(2mmol)实施例3制得的通式(IV)的甲硅烷基-烯酮粗品溶于20ml甲醇中，向其中加入0.15ml(1.8mmol)浓盐酸。混合物于25℃搅拌5分钟，向其中加入0.16g(1.9mmol)固体NaHCO3。该混合物于25℃搅拌10分钟，然后真空蒸发。将残渣溶于甲苯中，滤出无机盐并蒸发滤液。所得粗品用经柱色谱纯化，得到灰黄色油状的上述标题化合物。
收率0.46g(56％)TLC-Rf(二异丙醚-乙酸乙酯-乙酸50∶50∶1.5)＝0.50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)1.21d[1H，J＝7.0Hz；21-H3]；1.77t[3H；J＝2.0Hz；20-H3]；1.94m[2H；3-H2]；2.08ddd[1H，J＝13.6，8.4，5.0Hz；10-Hb]；2.27m[1H，17Hb]；2.33t[2H，J＝7.5，Hz；2-H2]；2.46m[1H，17-Ha]；2.62m[2H，4-H2]；2.68m[2H，10-Ha，12-H]；2.90sx[1H，J＝7.0Hz；16-H]；3.58t[1H，J＝8.5；8-H]；3.65s[3H；OCH3]；4.11m[1H；11-H]；5.16ddd[1H；J＝8.5，7.2，5.0Hz；9-H]；6.34d[1H，J＝15.6；14-H]；6.78m[1H；2’-H]；6.89dd[1H；J＝15.6，8.8Hz；13-H]；6.94m，[2H；1’-H，3’-H]；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δC(ppm)3.5[C-20]；16.4[C-21]；22.3[C-17]；24.7[C-2]；29.1[C-4]；33.4[C-3]；41.8[C-10]；44.1[C-16]；50.3[C-8]；51.5[OCH3]；58.6[C-12]；76.4[C-11]；76.6，77.2[C-18，C-19]；84.6[C-9]；120.7[C-2’]；121.9[C-3’]；123.5[C-5]；129.1，129.2[C-14，C-1’]；129.7[C-7]；146.0[C-13]；157.2[C-6]；174.1[C-1]；201.7[C-15]。
实施例5通式(II)化合物-其中R2代表甲基氮气氛下，将5.14g(22mmol)2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚溶于50ml蒸馏的甲苯中。将溶于8ml蒸馏的甲苯中的1.55g(11mmol)二异丁基-氢化铝滴至上述溶液中。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃。于-78℃，向该二异丁基铝-2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚试剂中，缓慢滴加溶于4ml蒸馏的甲苯中的0.45g(1.1mmol)实施例4制得的通式(III)化合物。反应混合物于50℃搅拌过夜，然后用2M盐酸水溶液27ml淬灭反应。搅拌30分钟后，进行相分离，水相用15ml甲苯洗涤2次，合并的有机相用20ml饱和NaCl溶液、1MNaHCO3水溶液15ml和2×20ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发。采用色谱法，从残渣中纯化出无色油状的上述标题化合物。
收率0.25g(55％)TLC-Rf(二异丙基醚∶乙酸乙酯∶乙酸50∶50∶1.5)＝0.24TLC-Rf(甲苯∶二噁烷∶乙酸20∶10∶1)＝0.501H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)1.02t[3H；J＝6.8Hz；21-H3]；1.79m[1H；16-H]；1.80t，1.81t[3H；J＝2.6Hz 20-H3]；1.88-2.18m[6H；3-H2，10-Hb，17-Hb，OH]；2.25m[1H；17-Ha]；2.33m[1H；2-H2]；2.48m[1H；12-H]；2.61m，[2H；4-H2]；2.66m[1H；10-Ha]；3.46t，3.47t[1H；J＝8.2Hz，8-H]；3.66s[3H；OCH3]；3.95m[1H；11-H]；4.07t，4.21dd[1H；J＝7.0，J＝5.8，4.9；15-H]；5.12m[1H；9-H]；5.63dd[1H；J＝15.5，J＝5.8，7.0；14-H]；5.70dd，5.71dd[1H；J＝15.5，8.4，J＝15.5，8.0；13-H]；6.77m[1H；2’-H]；6.97m[2H；1’-H，3’-H]。
实施例6式(I)贝前列素将0.246g(0.6mmol)实施例5制得的通式(II)化合物溶于1ml甲醇中，向其中缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液1ml。搅拌1小时后，从反应混合物中真空蒸馏掉甲醇。水性残渣用10ml水稀释，用甲基-叔丁基-醚萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发。蒸发后的残渣用乙酸乙酯-己烷混合物结晶，得到无色结晶状的纯的上述标题化合物。
收率0.21g(87％)TLC-Rf(甲苯-二噁烷-乙酸20∶10∶1)＝0.41熔点98-112℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)1.00d，1.03d[3H；J＝6.8Hz；21-H3]；1.79m[1H；16-H]；1.80t，1.81t[3H，J＝2.5，2.4Hz；20-H3]；2.3-1.9m[5H，3-H2，10Hb，17-H2]；2.34t[1H；J＝7.4Hz；2-H2]；2.43m[1H；12-H]；2.64m[3H；10-Ha，4-H2]；3.43t，3.44t[1H，J＝8.7，8.5Hz；8-H]；3.92m[1H；11-H]；4.07t，4.17t[1H，J＝7.3，5.6Hz；15-H]；4.3b[2H；OH]；5.09m[1H，9-H]；5.58dd，5.61dd[1H；J＝15.3，6，5Hz；14-H]；5.67dd，5.68dd[1H；J＝15.3，8.0Hz；13-H]；6.77m[1H；2’-H]；6.95m[2H；1’-H，3’-H]；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δC(ppm)3.5，3，6[C-20]；14.7，15.8[C-21]；22.3，22.6[C17]；24.6[C-2]；29.1[C-4]；33.1[C-3]；38.2，38.3[C-16]；41.2[C-10]；50.4[C-8]；58.8[C-12]；75.8，76.3，76.4[C-11，C-15]；77.2，77.4[C-18，C-19]；84.5，84.6[C-9]；120.6[C2’]；121.9[C-3’]；123.2[C-5]；129.0[C-1’]；129.7[C-7]；132.3，133.0，133.8，134.0[C-13，C-14]；157.2[C-6]；178.3[C-1]。
实施例7贝前列素钠盐(式(I)化合物的钠盐)0.199g贝前列素溶于2ml甲醇中，向其中加入1M氢氧化钠水溶液0.5ml，混合后真空蒸发溶剂，得到无色结晶状上述标题。
收率0.21g(100％)熔点＞205℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δH(ppm)0.90d，0.92d[3H；J＝6.7Hz；21-H3]；1.75-1.55m[7H；10Hb，16-H，3-HX，20-H3]；1.89t[2H，J＝7.6Hz；2-H2]；1.94m[1H；17-Hb]；2.16q[1H，J＝8.5Hz；12-H]；2.25m[1H；17-Ha]；2.44t[2H；J＝7.5Hz；4-H2]；2.50o[1H；10-Ha]；3.39t[1H，J＝8.5Hz；8-H]；3.72td[1H；J＝8.5，6.1Hz；11-H]；3.84t，3.96t[1H，J＝6.5，6.0Hz；15-H]；4.85b[2H，OH]；5.01dt[1H，J＝8.5，6.6Hz；9-H]；5.46dd，5.47dd[1H；J＝15.4，6.5Hz，J＝15.4，6.0Hz；14-H]；5.65dd，5.66dd[1H；J＝15.4，8.5Hz；13-H]；6.71m[1H；2’-H]；6.92m[2H；1’-H，3’-H]。
在上述薄层色谱(TLC)操作中，采用板式MERCK Kieselgel 60 F254，薄层厚度为0.2mm，板长度为5cm。
路线权利要求
1.通式(VI)化合物， 其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
2.通式(VI)化合物， 其中R1代表乙基和R2代表甲基。
3.通式(V)化合物， 其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
4.通式(V)化合物， 其中R1代表乙基和R2代表甲基。
5.通式(IV)化合物， 其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4个碳原子的直链或支链烷基。
6.通式(IV)化合物， 其中R1代表乙基和R2代表甲基。
全文摘要
本发明涉及制备贝前列素的中间体。
文档编号C07F7/18GK1680351SQ200510070298
公开日2005年10月12日 申请日期2002年7月25日 优先权日2001年7月30日
发明者T·绍博, J·伯迪, G·道尔米迪, Z·鲍洛吉尼卡尔多什, Z·塞韦林尼尔 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司