专利名称：纯化贝美前列素的方法
技术领域：
本发明涉及一种纯化贝美前列素的方法。更具体而言，涉及一种通过高效液相色谱法结合重结晶法由贝美前列素粗品纯化贝美前列素的方法。
背景技术：
贝美前列素为一种合成前列酰胺类药物，能够通过增加房水经小梁网及葡萄膜巩膜两条外流途径而降低眼内压，临床上用于降低对使用其它降眼压药不能耐受或疗效不佳(多次用药后不能达到目标眼内压值)的开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼内压。 贝美前列素化学名为(Z) -7- [ (IR，2R，3R，5S) _3，5- 二羟基-2- [ (1E，3S) -3-羟基-5-苯
基-I-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺，化学结构式如下
权利要求
1.ー种纯化贝美前列素的方法，包括以下步骤 制料步骤将贝美前列素粗品用醇类溶剂或氯代烷烃溶剂溶解，再与高效液相色谱反相填料充分混合，然后去除溶剂，制得上样填料； 装柱步骤将高效液相色谱反相填料加入空的色谱柱中，直至该反相填料上表面距柱顶端为约15-20CH1，将色谱柱上端盖装好，从上端盖上的色谱柱入口用泵以不超过3Mpa的压カ泵入第一梯度的洗脱液，所用洗脱液的体积为柱体积的4-8倍； 上样步骤装柱步骤完成后，打开色谱柱上端盖，取出一半体积的反相填料上表面与柱顶端之间的液体，将所述上样填料均匀地加入到反相填料上表面上，再将色谱柱上端盖装好; 洗脱步骤从色谱柱入口泵入洗脱液，并从色谱柱下端的出口收集出口液体，所述洗脱液为选自醇类、酮类、腈类、四氢呋喃中的一种或多种极性有机溶剂与水的混合物，洗脱梯度第一梯度的洗脱液极性有机溶剂体积百分比为30-40%，2-4倍柱体积；第二梯度的洗脱液极性有机溶剂体积百分比为45-50%，4-6倍柱体积；第三梯度的洗脱液极性有机溶剂体积百分比为55-60% ;用TLC监控出口液体中的贝美前列素，直至无产品洗出即结束洗脱； 重结晶步骤收集贝美前列素纯度高于90重量％的级分，在35-40°C、100-500mbar条件下减压浓缩直至瓶中物质开始粘附在瓶壁上，将瓶中物质用ニ氯甲烷和/或氯仿进行重结晶从而获得最终产品。
2.权利要求I的方法，其中反相填料以硅胶或氧化铝为基质，键合或包覆十八烷基硅烷、聚こ烯、聚苯こ烯-ニこ烯苯、聚甲基丙烯酸酯中的ー种，或交联聚苯こ烯-ニこ烯苯、聚甲基丙烯酸酯中的一种而得到。
3.权利要求2的方法，其中反相填料为硅胶键合十八烷基硅烷或硅胶交联聚苯こ烯-ニこ烯苯。
4.权利要求I的方法，其中所述洗脱液为选自甲醇、こ醇、丙酮、こ腈、四氢呋喃或异丙醇中的一种或多种与水的混合物。
5.权利要求4的方法，其中所述洗脱液为选自甲醇和こ腈中的一种或多种与水的混合物。
6.权利要求I的方法，其中洗脱梯度为，首先使用极性有机溶剂体积百分比为30-35%的洗脱液2-3倍柱体积，然后使用极性有机溶剂体积百分比为45-50 %的洗脱液4-5倍柱体积，最后使用极性有机溶剂体积百分比为55-60%的洗脱液。
7.权利要求I的方法，其中在重结晶步骤中，贝美前列素的量与使用的ニ氯甲烷和/或氯仿的量之比为8-12g贝美前列素/L溶剂
全文摘要
本发明提供一种去除贝美前列素粗品中的杂质、尤其是C1-酸及5，6-反式异构体，从而纯化贝美前列素的方法。本发明的方法包括制料步骤、洗脱液配制步骤、装柱步骤、上样分离步骤和重结晶步骤。本发明方法的优点在于能有效去除贝美前列素粗品中的杂质、尤其是C1-酸及5，6-反式异构体，所得产物纯度高。
文档编号C07C405/00GK102690219SQ201110071038
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月24日 优先权日2011年3月24日
发明者张平 申请人:天津信汇制药股份有限公司