一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯 基）-财-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺（色瑞替尼，0)1(378)及关键中间体 2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制备方法。
[0002] 色瑞替尼的化学名为：5_氯-N2_(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯 基）-N4-(2-(异丙基磺酰某')茏甚')嘧_
一胳.ik堂结核I加下。
【背景技术】
[0003] 色瑞替尼（Ceritinib，LDK378)，是由诺华（Novartis)公司原研的一种小分子ALK 酪氨酸酶抑制剂，商品名为Zykadia?。2013年3月，FDA根据其I期临床实验结果授予其 "突破性药物"地位，2014年4月29日获FDA批准上市，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性、 经克唑替尼（Crizotinib)治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
[0004] WO 2008/073687A1报道了色瑞替尼的合成方法，其合成路线如下：
[0005] 以化合物1为起始原料，经过硝化得到化合物2。化合物2在碳酸铯条件下氟被 异丙氧基取代得到化合物3。化合物3与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联得到化合物4。化 合物4在二氧化铂存在下还原硝基和吡啶；然后上Boc保护5。另一支链以化合物6,化合 物7为起始原料，缩合得到化合物8。化合物5与化合物8在醋酸钯-Xantphos条件下发生 Buchward偶联，然后再脱去Boc酸酐，得到产物色瑞替尼。
[0006] 参考文献 W020110/140338 Helvetica Chimica Acta ;vol. 63 ;nb. 6 ; (1980): 1412-1429给出化合物7的合成方法如下：
[0007] 原研专利中给出的化合物6和化合物7的缩合条件，不适合放大反应。该步骤缩 合反应使用氢化钠作碱，随着反应规模的加大，反应内热效应的集聚逐渐增大；放大反应之 后控温较为困难，容易造成内温过高，产物杂乱。该步骤反应后需要加水淬灭大量氢化钠， 这样操作有一定的危险性。该步骤文献收率较低（60%)，在公斤级放大时，收率仅可维持 在40~45%。因此需要一种有效合成方法，适应放大生产的需求。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供新的色瑞替尼（Ceritinib)的合成及其中间体的制备方法。
[0009] 本发明的目的是提供一种新的5-氯-N2- (2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基） 苯基）-N4-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺以及中间体2,5-二氯-~-(2-(异 丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制备方法。经过研究，发明了新的容易工业化的2, 5-二 氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制备方法，优点在于反应直接制得该中间 体，操作过程简单可行。具体地说，本发明提供了一种以邻氟硝基苯为起始原料，经过中间 体2, 5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚）苯基）嘧啶-4-胺制备2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰 基）苯基）嘧啶-4-胺，进一步制备色瑞替尼的方法，该路线可从商业途径获得质量稳定起 始原料，操作流程简单方便，适宜于工业化生产。
[0010] 本发明中涉及的5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯 基）-N4-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺合成路线如下：
[0011] 化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯胺盐酸盐的合成路线参考 W02008/073687A1〇
[0012] 化合物2, 5_二氣-N-(2_ (异丙基硫酿）苯基）啼啶_4_胺由化合物2_异丙基硫酿 苯胺与2,4,5_三氯嘧啶在碱性条件下缩合得到。该步反应的碱为：三乙胺、二异丙基乙基 胺、吡啶、1，8_二氮杂二环十一碳-7-稀、4-二甲氨基吡啶、碱金属和碱土金属的碳酸盐，碱 金属的碳酸氢盐，以及碱金属和碱土金属氢氧根碱。该步反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、 乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮、丙酮。反应温度为20~120°C。
[0013] 化合物2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺由2, 5-二 氯-N-(2-(异丙基硫醚）苯基）啼啶-4-胺氧化得到。该步反应氧化剂为：过氧乙酸、过氧 化氢、过硫酸氢钾、次氯酸钠、问氯过氧苯甲酸、高碘酸钠。溶剂为：丙酮、二氯甲烧、乙腈、甲 醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。反应温度为-20~40°C。
[0014] 化合物5-氯-N2- (2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4- (2-(异丙 基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺的合成方法参考原研公司晶型专利W0 2012/082972 A1。
【附图说明】
[0015] 图1化合物2,5_二氯-N-(2_(异丙基硫醚）苯基）嘧啶-4-胺的核磁共振氢谱。
[0016] 图2化合物2, 5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚）苯基）嘧啶-4-胺的LCMS谱图。
[0017] 图3化合物2,5_二氯-N-(2_(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的核磁共振氢 谱。
[0018] 图4化合物5-氯-N2- (2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4- (2-(异 丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺的核磁共振氢谱 具体实施方案
[0019] 实施例用于说明本发明，但不应该解释成对本发明的限制。
[0020] 实施例1、2_异丙基硫醚硝基苯的制备
[0021] 将1. 4kg2_氟硝基苯、0. 77kg异丙基硫醇、1. 55kg碳酸钾加入8kg N，N_二甲基甲 酰胺中，升温至80~90°C反应24小时，HPLC监测反应完成。降温至20~25°C，过滤除去 不溶物。将滤液加入剧烈搅拌的76kg0~5°C的纯化水中，控温5~10°C调pH = 6~7。 加入15kg石油醚：乙酸乙酯=2 : 1的混合溶剂萃取两次。合并萃取相，减压浓缩除去石 油醚，至总体积10L左右，直接投下一步。
[0022] 实施例2、2-异丙基硫醚苯胺的制备
[0023] 向上一步所得乙酸乙酯溶液中加入400g白鹭Z活性炭，30~40°C搅拌15~16 小时。过滤除去活性炭，2kg乙酸乙酯洗涤两次。向乙酸乙酯溶液中加入140gl0% Pd/C， 30~40°C，1. 6atm催化加氢，约19~20小时反应完成，HPLC监测反应。过滤除去催化剂， 减压浓缩干得到1. 9kg红色油状液体。
[0024] 实施例3、2, 5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚）苯基）嘧啶-4-胺的制备
[0025] 将上一步1. 9kg粗品，1. 9kg2,4, 5-三氯嘧啶，2. 4kg二异丙基乙基胺加入20kg异 丙醇中，升温至回流反应。HPLC监控反应终点，至原料2-异丙基硫醚苯胺含量低于6%。 降温至40~55°C减压浓缩干反应液，加入20kg乙酸乙酯夹带一次。加入20kg乙酸乙酯， 20kg纯化水洗涤两次。减压浓缩干乙酸乙酯相，向黑色油状物中加入10kg无水乙醇，20~ 25°C搅拌结晶4小时，0~5°C搅拌结晶16小时。过滤，lkg无水乙醇洗涤1次。40°C真空 干燥得到2.651^白色粉