一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种4(5)-轻甲基咪唑的合成方法，属于化学合成领域。
【背景技术】：
[0002] 4(5)-羟甲基咪唑有羟基官能团，因此既具有咪唑的性质，又具有醇的性质，因此 在化学反应中得到广泛应用，4(5)-羟甲基咪唑成为重要的化工中间体，市场应用前景广 阔，主要用于合成医药、农药、树脂等重要化工产品。4(5)-羟甲基咪唑可合成的法尼基转移 酶抑制剂，在医学上有广泛的用途；吲哚和4(5)-羟甲基咪唑合成共扼化合物，能够有效的 抑制一些肿瘤细胞中抗药性基因的生长，并且副作用小，从而在癌症治疗中有很好的应用 前景;其可用于合成用于抗病菌、真菌引起的农作物疾病类的农药可作为助剂合成高性能 高分子材料，是一种重要的化学中间体，在医药，高分子材料及农业作物保护上面具有广泛 的用途。
[0003] 咪唑类化合物广泛存在于生物碱和人体内的氨基酸中，是人体内重要的结构单 元，在人体内主要存在于组氨酸中，对人体机能有重要的影响。咪唑类化合物在医药领域有 着重要的用途，例如，新型第二代抗组胺药咪唑斯汀对于过敏性鼻炎和慢性特发性尊麻疹 有很好的疗效；左旋咪唑可用于治疗生殖器疮疹、慢性乙型肝炎、慢性再生障碍性贫血;咪 唑安定具有药效强、心血管副作用小等优点，广泛用于各种情况的安全镇静，特别是手术镇 静止痛和治疗癫痈;丙硫咪唑常用于人和动物体内的多种寄生虫的治疗等。
[0004] 4(5)-羟甲基咪唑的合成方法主要由以下几种：
[0005] 用D-果糖、甲醛、碱式碳酸铜和氨水在加热下反应，得到Cu与4(5)-羟甲基咪唑络 合物，将产物加至含有H2S的稀盐酸中使Cu与4(5)-羟甲基咪唑分离，并将4(5)-羟甲基咪唑 与苦味酸混和，制成4(5)-羟甲基咪唑苦味酸盐，总收率在61-64%，该路线的后处理较为繁 琐，且使用剧毒气体H 2S，在生产中不易控制。
[0006]
[0007]上述方法的改进版是采用硫代酞胺代替H2S，把铜和4(5)-羟甲基咪唑的络合物分 解开，并用色谱代替成盐方式分离得到较纯的4(5)-羟甲基咪唑，收率为56-67%。改进后工 艺不再使用H2S，但采用色谱分离，虽能得到纯度高的产品，但并不适合应用于大规模的工 业生产。
[0008]以1，3-二羟基丙酮和醋酸甲脒为起始原料，在液氨中70-90 °C下反应6h，除去氨 气，加入热的异丙醇溶解反应物，通入无水HCI至pH值为1-2,冷却析出白色4(5)-羟甲基咪 唑盐酸盐晶体。该工艺收率为80-85%，目前该工艺路线已经工业化。
[0009]
用L-树胶醛糖、L-山梨糖、D-果糖等单糖与醋酸甲脒在液氨下反应得到了相应的咪唑多元 醇和4(5)-羟甲基咪唑的混合物，，该工艺对于制备相应的咪唑单糖有一定的前景，其极低 的产率不适合用于制备4(5)-羟甲基咪唑。
[0010]
[0011] μ-二溴二-[(l，2,3-n)-3-甲基-2-丁烯基]二镍和1-三苯甲游基-咪唑-4(5)-甲醇 作为原料，合成4(5)-羟甲基咪唑，该工艺起始原料复杂，整个过程操作繁琐，且所得产物为 混和物，因此不适合用于4(5)-羟甲基咪唑的合成。
[0012]
[0013] 以4 (5)_羧酸咪唑乙酯为原料，用LiALH4
在乙醚中常温卜还原，待反应芫全后将混 和液过滤，滤渣用热甲醇洗涤过滤，收集所有滤液浓缩并真空干燥得到产物4(5)-羟甲基咪 唑，该工艺收率高达92 %。
[0014]
[0015] 浙江大学方俊在2007年公开了一种4(5)-羟甲基咪唑的合成工艺，以4,5_二羧酸 咪唑为原料，包括以下操作步骤：
[0016] 脱羧反应:4，5-二羧酸咪唑40g，醋酐1200mL，回流10h，过滤并将滤液浓缩至干，所 得固体加至50%的乙醇溶液回流，过滤并将滤液自然冷却过夜，过滤得固体;酯化反应:4 (5)-羧酸咪唑50g，乙醇1000mL和浓硫酸60mL，加热回流2h，5 %浓度NaOH溶液调节至pH=8， 减压浓缩至干，加入少量水回流，自然冷却过夜并过滤得固体；还原反：LiAlH4 10g，乙醚 300mL和4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温反应1.5h，小心滴加25mL水后过滤，滤渣溶于300mL甲 醇中并过滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于300mL乙醇中加热回流， 后将溶液浓缩至约30mL，冷却并过滤得固体。该方法的总收率为49.6%，是本发明的最接近 现有技术，该发明以4,5_二羧酸咪唑为原料对反应工艺进行了较为深入的探索研究，进行 了较大的工艺改进，取得了较好的工艺条件，但是其原料昂贵，工业废液产生过多，操作较 为复杂并且收率不够理想，不利于工业化推广。
【发明内容】
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[0017] 本发明所解决的技术问题：
[0018] 本发明针对现有技术的不足，优化反应工艺条件，改进反应工艺，为反应添加催化 剂，降低能耗，提高效率，并且简化反应操作、提高反应收率。
[0019] 本发明提供如下技术方案：
[0020] -种4 (5)_羟甲基咪唑的合成方法，以4，5-二羧酸咪唑为原料，包括脱羧反应、酯 化反应和还原反应，包括以下操作步骤：
[0021] 第一步:脱羧反应：
[0022] 将4,5_二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体5-8g混合加热回流8h，过滤并 将滤液浓缩至干，向所得固体中加入50 %的乙醇水溶液600mL加热回流2h，加热回流后趁热 过滤并向滤液中添加硝酸钠固体5-10g搅拌均匀，自然冷却过夜，过夜后再次过滤得固体4 (5)_羧酸咪唑；
[0023]第二步:酯化反应：
[0024] 将4(5)-羧酸咪唑50g，乙醇1000mL，浓硫酸30mL和硫酸铁粉末10-12g混合加热回 流2h，回流反应后冷却至室温滴加5%质量浓度的浓度NaOH水溶液调节pH为7，减压浓缩至 干得到混合固体，加入30mL水回流至混合固体全部溶解后将溶液自然冷却过夜并过滤得4 (5)_羧酸咪唑乙酯；
[0025] 第三步:还原反应：
[0026]将负载Ni-Cu/Si02催化剂8-12g、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧 酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h，反应后滴加25mL水后过滤，滤渣溶于300mL甲醇中并且过 滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于300mL乙醇中加热回流，后将溶液 浓缩至30mL，冷却过夜并过滤得4 (5)-羟甲基咪唑。
[0027] 优选的，所述第一步中二氧化锰固体为分析纯试剂，其中二氧化锰有效成分含量 2 90%，铁含量<0.005%，铜含量<0.001%，铅含量<0.001%，镍含量<0.001%，钴含量 <0.001%，钼含量 <0.001%。
[0028] 优选的，所述第二步中硫酸铁粉末为分析纯试剂，其中有效成分含量以铁计为21-23 %，砷含量< 0.0005 %，硝酸盐含量< 0.02 %，氯化物含量< 0.003 %，碱金属及碱士金属 < 0.1 %，水不溶物含量<0.01 %，铜(Cu)含量<0.005%，锌(Zn)含量<0.005。
[0029]优选的，所述第三步中负载Ni-Cu/Si02催化剂的制备方法包括以下步骤：
[0030] 称取1.268g的硝酸铜与1.652g硝酸镍溶于10mL去离子水中，再将得到的溶液逐滴 加入到3gSi02中，并用玻璃棒快速搅拌，将所得混合物置于空气中陈化12h后放入120°C烘 箱中加