末固体。 1!1匪1?:(〇)(：13,4001抱）5:9.29(8，1!1)，8.67-8.44((1，了 =7. 6Hz，1H)，8. 23 (s，1H)，7. 60-7. 58 (dd，J!= 7. 6Hz，J 2= 1. 2Hz，1H)，7. 48-7. 44 (t，J = 8. 8Hz，1H)，7. 13 ~7. 08 (t，J = 7. 6Hz，1H)，3. 19-3. 12 (m，1H)，1. 28 (s，3H)，1. 26 (s，3H)。
[0026] 实施例4、2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺的制备
[0027] 将2. 60kg2, 5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚）苯基）嘧啶-4-胺加入19kg二氯甲烷 中，搅拌溶清后，降温至〇~5°C。滴加3. 3kg间氯过氧苯甲酸的42kg二氯甲烷溶液，控制 滴加过程温度低于l〇°C，滴加完毕后控制温度10~15°C搅拌反应3~4小时，HPLC监控 反应终点。反应完成后，降温至-l〇°C~-5°C搅拌2小时，过滤除去不溶物。向滤液中加 入34kg异丙醇，将该混合溶液中的二氯甲烷减压浓缩除去，得到产物的异丙醇溶液，20~ 25°C搅拌结晶15~16小时，过滤，lkg异丙醇洗涤3次。45°C真空干燥20小时。得到产 物2,5_二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺2. 55kg白色粉末。1HNMR:(⑶Cl3， 400ΜΗζ)δ :10.06(s，lH)，8.63-8.61(d，J = 0.8Hz，lH)，8.29(s，lH)，7.93-7.90(d，J = 0· 8Hz，1H)，7· 75 ~7. 70(t，J = 0· 8Hz，1H)，7· 34 ~7. 30(t，J = 0· 8Hz，1H)，3· 24-3. 17(m， 1H)，1. 32(s，3H)，1. 30(s，3H) 〇
[0028] 实施例5、5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4-(2-(异 丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺【色瑞替尼】的制备
[0029] 将2. 50kg2, 5-二氯-N- (2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺和2. 50kg2-异丙 氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯胺盐酸盐加入30kg异丙醇中，升温至回流反应24小时， HPLC监测反应终点，至原料2, 5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺含量低于 4. 0判定反应完成。降温至20~25C搅拌结晶12~14小时，过滤，lkg异丙醇洗涤3次。45°C 真空干燥24小时得到5-氯-N2- (2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4- (2-(异 丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺盐酸盐3.751^。将3.751^5-氯-吧-(2-异丙氧 基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺盐 酸盐加入40kg纯化水中，控温10~15°C滴加40%氢氧化钠水溶液调节pH至6. 5~7. 0， 搅拌2小时，过滤，10kg纯化水洗涤4次。40°C真空干燥24小时得到5-氯-N2-(2-异丙 氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4-(2-(异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2,4-二胺 3.071^白色粉末。1!1匪1?(0150-(16,4001抱）3:8.47-8.45((1，了 = 8.4抱，1!1)，8.23(8，1!1)， 8. 05(s，1H)，7. 85-7. 82(dd，J!= 8. 0Hz，J 2= 0· 8Hz，1H)，7. 63-7. 59(t，J = 7. 2Hz，1H)， 7· 51 (s，1H)，7· 36-7. 32 (t，J = 7. 6Hz，1H)，6· 82 (s，1H)，4· 57-4. 51 (m，2H)，3· 51-3. 45 (m， 1H)，3. 06-3. 03 (d，J = 12. 0Hz，2H)，2. 75-2. 69 (m，1H)，2. 65-2. 59 (m，2H)，2. 12 (s，3H)， 1. 62-1. 46(m，4H)，1. 23-1. 22(d，J = 6. 0Hz，6H)，1. 17-1. 15(d，J = 6. 8Hz，6H)。
【主权项】
1. 一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼（Ceritinib)的新中间体（式I化合物），其 中X选自卤素，对甲基苯磺酰氧基，甲基磺酰氧基，和三氟甲基磺酰氧基。2. 根据权利要求1所述化合物I的制备方法，包括如下步骤： (a) 将2-异丙基硫醚苯胺与取代嘧啶、碱加入适当溶剂中混合； (b) 将所得溶液加热到适当温度反应； (c) 将反应液浓缩干，水洗除盐，然后用适当的极性溶剂析晶得到产物。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其反应的碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1， 8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、碱金属和碱土金属的碳酸盐，碱金属的碳酸 氢盐，以及碱金属和碱土金属氢氧根碱。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮和丙酮。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其反应的反应温度为20~120°C，优选温度80~ 120。。。6. 根据权利要求1所述化合物，其特征在于X优选氯原子。7. -种式II的化合物的制备方法，其制备步骤如下：(a) 将2, 5-二氯-N-(2-(异丙基硫醚）苯基）嘧啶-4-胺溶解于适当溶剂中，降温至 合适温度； (b) 加入适当的氧化剂，氧化反应； (c) 将反应粗品用适当的溶剂结晶；8. 根据权利要求7所述的制备方法，其合适的反应温度为-20~50°C，优选0~5°C。9. 根据权利要求7所述的制备方法，其适当的氧化剂为：过氧乙酸、过氧化氢、过硫酸 氢钾、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠，氧化剂当量为2. 0~5. 0当量，氧化剂优选间 氯过氧苯甲酸。10. 根据权利要求7所述的制备方法，其适当的反应溶剂为：丙酮、二氯甲烷、乙腈、甲 醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃，反应溶剂优选二氯甲烷。11. 根据权利要求7所述的制备方法，其适当的结晶溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇、甲基叔 丁基醚、异丙醚，结晶溶剂优选异丙醇。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，涉及一种5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(Ceritinib)一种新中间体的制备方法。该方法是以邻氟硝基苯为起始原料，经过取代、还原、缩合得到一种新中间体2-X-5-氯-N-(2-(异丙基硫醚)苯基)嘧啶-4-胺(X＝卤素、对甲基苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)。该新中间体可以经过氧化得到其磺酰基衍生物，再与2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺缩合最后得到5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(Ceritinib)。该合成方法原料易得、收率较高、反应温和、操作简便、生产成本较低，非常适合于工业化生产。
【IPC分类】C07D401/12, C07D239/42
【公开号】CN105622520
【申请号】CN201410430727
【发明人】裴欣宇, 许全胜, 姜春阳, 谢军, 李惠
【申请人】上海博悦生物科技有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年8月25日