纳米纤维和生物活性组合物及相关方法
【技术领域】
[0001]本文描述的是纳米纤维和生物活性组合物及相关方法。更具体而言，组合物以包括一种或多种可释放地结合到其上的生物活性化合物的纳米纤维的形式进行描述。
【背景技术】
[0002]生物活性物质的递送是许多技术文献中存在的一个问题。常见主题是将一种或多种生物活性物质转化成稳定形式，以使产品可具有有用的贮存期限。另一考虑是将一种或多种活性物质结合至可用于协助递送的基底中或基底上，例如结合至患者的皮肤。
[0003]已知使用电纺丝法制备包含活性物质的纳米纤维基质。参见例如US专利7，732，427和于2011年6月2日作为US 2011/0129510公布的US专利申请13/058,033。然而，仍然需要特别适于递送至哺乳动物的皮肤的活性剂递送系统。现有技术纳米纤维和活性剂结合物的一个问题是所述活性物质保持键合至纳米纤维并且在应用中不能快速地释放。
[0004]纳米纤维和生物活性组合物的其他方面和优点及其用途通过随后仅以实例的方式给出的描述将变得更加明显。
【发明内容】
[0005]本文描述的是包括一种或多种可释放地结合到其上的化合物的纳米纤维形式的组合物。
[0006]在第一方面，提供一种组合物，其包含:
[0007]至少一种纳米纤维；和
[0008]有效量的至少一种生物活性化合物；
[0009]其中所述纳米纤维由以水基溶剂溶液的形式溶解有所述生物活性物质的基础材料(base material)形成，且所述基础材料和生物活性物质通过静电纺丝法纺在一起以形成干纤维；并且
[0010]其中所述生物活性物质化学键合至纳米纤维，并且生物活性物质在组合物于基本上不含水分的环境条件下的储存过程中保持稳定；并且，
[0011]在暴露于水分时，纳米纤维溶解，从而释放生物化学物质。
[0012]在第二方面，提供一种包含多个层的多层基质，各层包含基本上如上所述的组合物，其中;
[0013](a)在储存过程中把至少一层中的生物活性物质与至少另一层的生物活性物质分开，防止储存过程中各层中的生物活性物质之间的任何反应；并且
[0014](b)在暴露于水分时，纳米纤维溶解，并且不同层中的生物活性物质混合并一起反应。
[0015]在第三方面，提供一种将至少一种生物活性化合物局部施用于患者以治疗患者的皮肤的方法，所述方法包括以下步骤:
[0016](a)选择基本上如上所述的组合物；
[0017](b)润湿所述组合物；
[0018](c)将所述组合物局部施用至患者的皮肤。
[0019]在第四方面，提供通过局部给药基本上如上所述的组合物治疗有此需要的患者的美容方法，所述治疗选自:促进皮肤护理或修复；协助或增强伤口愈合；解决微生物感染；治疗或预防炎症；促进或增强细胞增殖；保持或改善皮肤弹性；保持或改善皮肤保湿性；提亮和/或增白皮肤颜色；向皮肤递送至少一种抗氧化剂；及其组合。
[0020]在第五方面，提供基本上如上所述的组合物在制造用于治疗的药物中的用途，所述治疗选自:促进皮肤护理或修复；协助或增强伤口愈合；解决微生物感染；治疗或预防炎症；促进或增强细胞增殖；保持或改善皮肤弹性；保持或改善皮肤保湿性；提亮和/或增白皮肤颜色；向皮肤递送至少一种抗氧化剂；及其组合。
[0021]在第六方面，提供一种包含基本上如上所述的组合物的美容护肤产品，其中所述产品的形式为:药膏(plaster)、绷带、敷料(dressing)、面膜、面部条带(facial strip)、美容贴片。
[0022]在第七方面，提供一种通过以下步骤制备基本上如上所述的组合物的方法:
[0023](a)选择至少一种生物活性化合物；
[0024](b)选择至少一种纳米纤维基础材料；
[0025](c)将所述生物活性化合物和所述纳米纤维基础材料与水混合以形成水溶液；
[0026](d)将所述溶液电纺丝，以形成一种或多种与生物活性化合物化学键合的纳米纤维。
[0027]在第八方面，提供一种通过以下步骤制备基本上如上所述的多层基质的方法:
[0028](a)通过以下步骤制备第一层:
[0029]1.提供一种或多种活性剂；
[0030]I1.提供纳米纤维基础材料；
[0031]II1.在溶剂相中混合所述一种或多种活性剂和纳米纤维基础材料，以形成溶液；
[0032]IV.将所述溶液电纺丝以形成一种或多种与生物活性物质化学键合的纳米纤维作为第一层；
[0033](b)通过分别重复步骤(I)至(IV)形成第二层或另一层，以形成另外的层；
[0034](c)结合第一层和随后的层以形成多层组合物。
[0035]可以理解，上述方面制备了一种具有稳定并固定于纳米纤维上的生物活性物质的产物。生物活性物质的稳定对于确保他们具有有用的贮存期限并在最终的使用条件下保持充分的效力而言是重要的。将生物活性物质/纳米纤维进一步固定于基底上还可使所述生物活性物质处于立即可用的形式，例如条带或敷料，而不需要进一步加工。此外，所述活性物质提供一种已知且可重复的剂量，所述剂量不同于现有技术含活性物质的组合物如面霜，其中所述活性剂在整个载体基质中可能不均匀。另一个优点是所述纳米纤维和生物活性物质之间的键在不存在水分的情况下很强，因此可用于长期储存。在暴露于水时，纳米纤维迅速地溶解并释放生物活性物质。类似的现有技术产品不是以相同的方式释放生物活性物质，现有技术纤维与所述生物活性物质产生不可逆的键并且不溶解或仅缓慢地溶解，因此无法以及时或实用的方式释放生物活性物质。
【附图说明】
[0036]所述纳米纤维和生物活性组合物的其他方面及其用途将从仅通过实例的方式并参照附图给出的以下描述中变得更加明显，其中:
[0037]图1是示出了原花青素B2生物活性物质从结合至PV0H、VB和PA-6纳米纤维中的Vinanza?皮肤效能增强提取物中释放的图；
[0038]图2是示出了如实施例3中所述的从PV0H纳米纤维基质中释放各个酚类活性剂3-pCoQA( ?)、儿茶酚(■)、原花青素B2( ▲)和表儿茶酚(X)的图；
[0039]_是示出了如实施例3中所述的从PA-6基质中释放各个酚类活性剂3-CQA( ? )、3-pCoQA( ■)、儿茶酚(▲)、原花青素B2 (X)和表儿茶酚(*)的图；
[0040]S1是示出了作为霜施用的Vinanza ?皮肤效能增强混合物对皮肤性能的影响的图；
[0041 ] 图5是示出了作为PV0H纳米纤维贴片施用的Vinanza ?皮肤效能增强混合物对受损皮肤的影响的图；以及
[0042]_是示出了在加速老化的条件下贮存的样品的0RAC值的图。
【具体实施方式】
[0043]如上所示，本文描述的为纳米纤维形式的组合物，所述纳米纤维包含一种或多种可释放地结合到其上的生物活性化合物。
[0044]为了该说明书的目的，术语“约(about)”或“大约(approximately)”及其语法变体意指与参比数量、水平、程度、值、数目、频率、百分比、量纲、大小、量、重量或长度相比，数量、水平、程度、值、数目、频率、百分比、量纲、大小、量、重量或长度的变化多达30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2 或
[0045]术语“基本上”或其语法变体是指至少约50%，例如75%、85%、95%或98%。
[0046]术语“包含”及其语法变体应具有包括性含义一即其将表示不仅包括其直接参考的所列的组分，而且还包括其他未具体指出的组分或元素。
[0047]术语“一种或多种活性剂”或“一种或多种生物活性物质”及其语法变体包括活性剂的类似物。
[0048]术语“生物活性物质”和“试剂”或其语法变体对于该说明书的目的而言可交换地使用，其是指可为美容的或医疗的在体内或体外具有活性的化合物。反之亦然，使用各词的单数或复数形式，并且任一术语的单数或复数的使用都不应视为限制性的。
[0049]术语“活性剂的类似物”或其语法变体是指结构、功能和/或组成相当于天然或天然未萃取形式的试剂的结构、功能和/或组成的活性剂。测定活性剂如获自植物的那些及其类似物的功能等效的示例性方法在本技术领域中是众所周知的，并且在本文中的实施例中提供代表性方法。
[0050]如本文所用，术语“敷料”或其语法变体包括贴片、条带、绷带或药膏。
[0051]如本文所用，术语“促进”或其语法变体包括引发、增强或介导，例如促进生物响应包括引发、增强或介导生物响应。
[0052]关于本文所述的组合物的量或剂量的术语“有效量”或其语法变体是指足以有效引起所述作用如防止、治疗或降低症状的组合物的量，所述症状为美容变化或医疗变化。
[0053]术语“稳定的”或其语法变体是指所述活性剂在不存在水分的条件下贮存时随着时间没有显著的物理变化、化学变化、微生物生长、或活性没有任何显著的降低。
[0054]术语“天然”或“基于天然的”及其语法变体是指获自自然的化合物或自然界中发现的化合物的一种或多种合成型式。理想地，所用的化合物符合天然产品协会(NaturalProducts Associat1n(NPA))指南的要求，即它们衍生自自然中的可再生来源，它们不使用石油化合物，满足由USA FDA制定的一般认为是安全的或GRAS标准的要求，且它们基于NPA批准的方法制造。
[0055]术语“酚类化合物”及其语法变体是指酚酸、酚盐、酚酯和引入一个或多个酚部分的相关多酚化合物。
[0056]术语“干燥”及其语法变体是指足以损害或停止微生物活性的水分活度。
[0057]术语“水分”及其语法变体是指至少足以支持微生物生长的量的水合流体(如水)的存在。
[0058]关于固体如纳米纤维的术语“溶解”及其语法变体是指固体变成液体或结合至液体中以致形成溶液。
[0059]在第一方面，提供一种组合物，包含:
[0060]至少一种纳米纤维；和
[0061]有效量的至少一种生物活性化合物；
[0062]其中所述纳米纤维由以水基溶剂溶液形式溶解有所述一种或多种生物活性物质的基础材料(base material)形成，且所述基础材料和生物活性物质通过静电纺丝法纺在一起以形成干纤维；并且
[0063]其中所述生物活性物质化学键合至纳米纤维，并且所述生物活性物质在组合物于基本上不含水分的环境条件下的储存过程中保持稳定；并且，
[0064]在暴露于水分时，纳米纤维溶解，从而释放生物化学物质。
[0065]发明人已确认一种既在整个储存过程中将生物活性物质稳定于纳米纤维上又将生物活性物质从纳米纤维中以可控且可重复的方式释放的方法。
[0066]稳定性
[0067]所述组合物在不存在水分的条件下可随时间基本上保持稳定。在一个实施方案中，所述组合物在20°C于不存在水分的条件下储存时可基本上稳定至少7，或14，或21，或28天。所述组合物在20°C下于不存在水分的条件下储存时可基本上稳定至少1，或2，或3，或4，或5，或6，或7，或8，或9，或10，或11，或12个月。基于发明人的经验，常规环境条件(15至30°C )下储存时的预期稳定性可大于1年。所述组合物在45°C和95%相对湿度下可稳定至少28天。
[0068]如上所述，所述组合物在纺丝后基本上稳定。
[0069]还如上所述，维持稳定性中重要的是不存在水分。术语“不存在水”可指水的活度低于约0.7。术语“不存在水分”可替代性地指相对湿度低于约80%，或70%，或60%，或50 %，或40 %，或30 %，或20 %。应理解，通过将该组合物封装在密封的包装中来相对简单地实现所述不存在水分。纺丝后，水的活性也远低于0.7，因此，短期储存可能甚至不需要完全密封封装。还如上所述，所述组合物不需要任何特定的温度储存条件并可在环境温度下储存，避