高可靠性的快速缩小。可以将多个可降 解区段39放置在球囊壁32内的各个位置。
[0089] 如图3B的实施例中所示，在球囊72的各个实施例中，排气阀59可对应于附接至 递送球囊72的端部72e(与耦合至对准器球囊的一端相对）的管阀73。管阀73包含具有 内腔的中空管73t，所述内腔在选定的位置731处被诸如麦芽糖等材料73m所阻塞，所述材 料73m在暴露于诸如小肠中的流体之类的流体时降解。阻塞材料73m在管73t中的位置731 被选择用于为递送球囊72提供足够的时间以在堵塞材料溶解从而打开阀73之前膨胀并将 组织穿透构件40递送到肠壁IW中。通常，该位置将会靠近管73t的端部73e，但并不完全 处于端部73e，以便允许时间让液体在到达材料73m之前必须芯吸到管内腔中。根据一个或 多个实施例，一旦排气阀73打开，其不仅用于使递送球囊72缩小，而且还用于使对准器球 囊60和展开球囊30缩小，这是因为在许多实施例中，所有三个球囊都是流体相连的（对准 器球囊流体连接到递送球囊72,并且展开球囊30流体连接到对准器球囊60)。通过将排气 阀73放置在因对准器球囊60的膨胀而被挤出胶囊20的递送球囊72的端部72e上以使得 排气阀具有对小肠中的液体的良好暴露，可以促进排气阀73的打开。类似的排气管阀73 还可定位在对准器球囊62和展开球囊30中之一或全部两者上。在这后两种情况中，管阀 中的阻塞材料可被配置成在一段时间内降解，以便允许足够的时间用于递送球囊72的膨 胀和组织穿透构件40向肠壁中的推进。
[0090] 另外，作为确保收缩的进一步支持，可将一个或多个穿刺元件82 (图2A中所示） 附接至胶囊的内表面24,使得当球囊（例如，球囊30、60、72)完全膨胀时，所述球囊接触穿 刺元件82并被穿刺元件82刺穿。穿刺元件82可包含来自表面24的具有尖末端的短突出 物。在用于球囊收缩的装置的另一替代或附加实施例中，组织穿透构件40中的一个或多个 可直接耦合至球囊72的壁72w，并且被配置成当它们脱离时从球囊撕掉，从而在该过程中 撕裂球囊。
[0091] 现在对组织穿透构件40作出讨论。组织穿透构件40可由各种药物和其他治疗 药剂101、一种或多种药用辅料（例如，崩解剂、稳定剂等）以及一种或多种可生物降解材 料制造，所述可生物降解材料可用于形成组织穿透构件40的主要结构组件，包括下文所讨 论的轴44和末端45。可以选择后面提及的材料来向穿透构件赋予期望的结构和材料特性 (例如，用于向肠壁中的插入的裂断强度，或者用于对药物的释放加以控制的孔隙度和亲水 性）。现在参照图8A-图8F，在许多实施例中，如图8A的实施例中所示，穿透构件40可以 形成为具有轴44和针尖45或者其他尖末端45,以便容易地穿透肠壁的组织。在优选实施 例中，末端45具有如图8C的实施例中所示的套管针形状。末端45可包含（在末端的主体 内或者作为包衣的）各种可降解材料，诸如蔗糖、麦芽糖或者增加末端的硬度和组织穿透 特性的其他的糖。一旦穿透构件40被放置在肠壁中，穿透构件40即由壁组织内的组织间 液所降解，使得药物或者其他治疗药剂101溶解在这些流体中并被吸收到血流中。可以选 择组织穿透构件40的尺寸、形状和化学成分中的一个或多个以允许药物101在数秒、数分 钟乃至数小时内溶解和吸收。溶解速率可通过使用制药领域中公知的各种崩解剂来控制。 崩解剂的示例包括但不限于诸如羧基乙酸淀粉钠之类的各种淀粉和诸如羧甲基纤维素之 类的各种交联聚合物。崩解剂的选择可以针对小肠壁内的环境（例如，血流量、蠕动收缩的 平均数等）来具体调整。
[0092] 组织穿透构件40通常还将包括诸如倒钩（barb)或挂钩（hook)等一个或多个组 织保持特征43,用于在推进之后将穿透构件保持在肠壁IW的组织内。保持特征43可布置 成各种图案43p以增强组织固位，诸如围绕和沿着构件轴44对称地或以其他方式分布的两 个或更多个倒钩，如图8A和图8B的实施例中所示。另外，在许多实施例中，穿透构件还将 包括凹槽或其他配合特征46,用于向递送机构70上的耦合组件的附接。
[0093] 组织穿透构件40期望地配置成可脱离地耦合至平台75 (或递送机构70的其他组 件），使得在组织穿透构件40向肠壁中的推进之后，穿透构件从球囊脱离。可脱离性可以通 过多种方式实现，包括：i)平台75中的开口 74与构件轴44之间的贴合或配合；ii)组织保 持特征43在穿透构件40上的配置和放置；以及iii)轴44向肠壁中的穿透深度。利用这 些因素中的一个或多个，可将穿透构件40配置成由于球囊收缩（其中在球囊缩小或者以其 他方式被向回拉离肠壁时，保持特征43将穿透构件40保持在组织中）和/或小肠的蠕动 收缩所施加于胶囊20上的力而脱离。
[0094] 在一个具体实施例中，可以通过将组织穿透构件轴44配置成具有如图8C的实施 例中所示的倒锥部44t来增强组织穿透构件40在肠壁IW中的可脱离性和固位。轴44上 的锥形部44t被配置成使得来自肠壁的蠕动收缩力在所述轴上的施加会导致轴被向内推 动9 (例如，向内挤压）。这是由于轴的锥形部44t将横向施加的蠕动力PF转换成作用于迫 使所述轴向内进入肠壁中的正交力0F。在使用中，这样的倒锥形轴配置用于将组织穿透构 件40保持在肠壁内，以便在球囊72收缩时从平台75 (或递送机构70的其他组件）脱离。 倒锥形部还可用于除了套管针尖端之外还具有任何数目的末端形状45的组织穿透构件40 的实施例。在附加的实施例中，具有倒锥形轴的组织穿透构件40还可包括一个或多个保持 特征43,以在组织穿透构件插入后增强其在肠壁IW内的固位。
[0095] 如上所述，在各个实施例中，组织穿透构件40可由许多药物和其他治疗药剂101 制成。另外，根据一个或多个实施例，组织穿透构件可完全由药物101制成，或者还可具有 其他组成组分，例如，各种药用辅料（例如，粘结剂、防腐剂、崩解剂等）、赋予期望的机械特 性的聚合物等。此外，在各个实施例中，一个或多个组织穿透构件40可承载与其他组织穿 透构件相同或不同的药物101 (或其他治疗药剂）。前一种配置允许递送更大量的特定药 物101，而后一种配置允许在大约同时将两种或更多种不同药物递送到肠壁中以帮助需要 基本上同时递送多种药物的药物治疗方案。在具有多个递送组装件78(例如，两个递送组 装件，在球囊72的每个面上各一个）的装置10的实施例中，第一组装件78'可承载具有第 一药物101的组织穿透构件，并且第二组装件78"可承载具有第二药物101的组织穿透构 件。
[0096] 通常，由组织穿透构件40所承载的药物或其他治疗药剂101将会与可生物降解材 料105相混合以形成组织穿透构件40。材料105可包括一种或多种可生物降解聚合物，例 如PGLA、纤维素，以及诸如麦芽糖等糖或者本文所述或本领域所公知的其他可生物降解材 料。在此类实施例中，穿透构件40可包含药物101与可生物降解材料105的基本上不均匀 的混合物。备选地，如图8D的实施例中所示，组织穿透构件40可包括基本上由可生物降解 材料105形成的部分41和由药物101形成或含有药物101的单独区段42。在一个或多个 实施例中，区段42可对应于药物101的丸状、块状、圆柱形或其他成形部分42s。如图8E和 图8F的实施例中所示，成形区段42s可以预先形成为单独区段，继而插入到组织穿透构件 40中的空腔42c内。备选地，区段42s可通过将药物制剂100添加到空腔42c而形成。在 实施例中，在将药物制剂100添加到空腔42c的情况下，制剂可作为浇注或注射到空腔42c 中的粉末、液体或凝胶来添加。成形区段42s可由药物101本身所形成，或者由含有药物 101和一种或多种粘结剂、防腐剂、崩解剂及其他辅料的药物制剂所形成。合适的粘结剂包 括聚乙二醇（PEG)和本领域所公知的其他粘结剂。在各个实施例中，PEG或其他粘结剂可 构成区段42s的范围在约10% -50%的重量百分比，并且在优选实施例中为大约30%的重 量百分比。其他粘结剂可包括PLGA、环糊精、纤维素、甲基纤维素、麦芽糖、糊精、蔗糖、PGA。
[0097] 在各个实施例中，组织穿透构件40的重量可介于约10至15mg，但还设想到更大 和更小的重量。对于由麦芽糖制造的组织穿透构件40的实施例，所述重量可介于约11至 14mg。在各个实施例中，根据药物101和期望的递送剂量，构件40中的药物的重量百分比可 介于约0. 1-约15%。可以根据期望的剂量，以及为了向药物提供结构和化学计量稳定性， 并且还为了实现药物的期望的洗脱曲线，来调整构件40中的药物101的重量百分比。表1 列出可通过组织穿透构件40递送的多种药物的剂量和重量百分比范围。 表1
[0098] 组织穿透构件40可使用本领域所公知的一种或多种聚合物和医药制造技术来制 造。例如，药物101 (具有或不具有可生物降解材料105)可为固体形式，并且继而使用模塑、 压实或其他类似的方法，连同添加一种或多种粘结剂而形成为组织穿透构件40的形状。备 选地，药物101和/或药物制剂100可为固体或液体形式，并继而被添加到液体形式的可生 物降解材料105中，该混合物继而使用模塑或聚合物领域中公知的其他成型方法而形成穿 透构件40。
[0099] 期望地，包含药物或其他治疗药剂101和可降解材料105的组织穿透构件40的实 施例形成于不产生包括诸如各种肽和蛋白质等药物在内的药物（或其他治疗药剂）的任何 显著热降解的温度下。这可以通过使用本领域所公知的室温固化聚合物、室温模塑和溶剂 蒸发技术而实现。在特定的实施例中，组织穿透构件内的热降解的药物或其他治疗药剂的 量期望地按重量计小于约10 %，更优选地小于5 %，且更进一步优选地小于1 %。对于特定 药物的一个或多个热降解温度是公知的，或者可以使用本领域所公知的方法来确定，并且 继而可使用该温度来选择和调整特定的聚合物加工方法（例如，模塑、固化、溶剂蒸发方法 等）以使温度和关联的药物热降解程度最小化。
[0100] 将要提供对递送机构70的描述。通常，该机构将会包含如图6A和图6B的实施例 中所示，附接至递送球囊72的递送组装件78 (含有组织穿透构件40)。递送球囊的膨胀提 供机械力，用于使递送组装件从胶囊向外移动并进入肠壁IW中，以便将组织穿透构件40插 入到所述壁中。在各个实施例中，递送球囊72可具有细长形状，所述细长形状具有通过铰 接式手风琴状主体72b连接的两个相对平坦的面72f。平坦面72f可配置成在球囊72扩张 时压在肠壁（IW)上，以便将组织穿透构件（TPM) 40插入肠壁中。TPM40 (自身或者如下所 述作为递送组装件78的一部分）可定位在球囊70的一个或全部两个面72f上，以允许含 有药物的TPM40在肠壁的相对侧上的插入。球囊72的面72f可具有足够的表面积以允许 多个含有药物的TPM40在每个面上的放置。
[0101] 现在参照图9,将要提供对递送组装件78的组装的描述。在第一步骤300中，可将 一个或多个组织穿透构件40可脱离地耦合至可生物降解的推进结构75,所述推进结构75 可对应于支撑平台75 (又称为平台75)。在优选实施例中，平台75包括用于如步骤300中 所示的构件40的插入的一个或多个开口 74。开口 74的尺寸设定为允许构件40在球囊72 扩张之前插入并保持在平台75中，同时允许所述构件在穿透到肠壁中时与平台脱离。支撑 平台75可继而如步骤301中所示定位在承载结构76内。承载结构76可对应于井槽结构 76,该井槽结构76具有限定空腔或开口 76c的侧壁76s和底壁76b。平台75期望地使用 本领域所公知的粘合剂或其他连结方法附接至底壁76b的内表面。井槽结构76可包含各 种聚合物材料，并且可使用聚合物加工领域中公知的真空成型技术而形成。如步骤302中 所示，在许多实施例中，可使用保护膜77来覆盖开口 76〇。保护膜77具有被选定用以发挥 屏障作用的特性，以便如下所述保护组织穿透构件40不会遭受湿气和氧化，同时仍然允许 组织穿透构件40穿透所述膜。膜77可包含各种不透水和/或不透氧的聚合物，所述聚合 物期望地被配置成可在小肠中生物降解和/或惰性地通过消化道。所述膜还可具有多层构 造，所述多层构造具有为了对于例如氧、水蒸气等给定物质的不透性而选择的特定层。在使 用中，采用保护膜77的实施例有助于增加组织穿透构件40中的治疗药剂101的保存期限， 并进而增加装置10的保存期限。支撑平台75附接的组织穿透构件40、井槽结构76和膜 77可共同地构成递送组装件78。具有容纳在组织穿透构件40或其他药物递送装置内的一 种或多种药物或治疗药剂101的递送组装件78可以预先制造、储存并继而在以后的时间用 于装置10的制造。组装件78的保存期限可通过用诸如氮气等惰性气体填充经密封组装件 78的空腔76c而进一步提高。
[0102] 回顾参照图6A和图6B，组装件78可定位在球囊72的一个或全部两个面72f上。 在优选实施例中，组件78定位在全部两个面72f上（如图6A中所示），以便在球囊72扩 张时提供对肠壁IW的相对侧的基本上相等的力分布。组装件78可使用聚合物领域中公知 的粘合剂或其他连结方法附接至面72f。当球囊72扩张时，TPM40贯穿膜77,进入肠壁IW 并由保持元件43和/或组织穿透的其他保持特征（例如，倒锥形轴44t)保持在该处，使得 TPM40在球囊72收缩时从平台75脱离。
[0103] 在各个实施例中，可将球囊30、60和72中的一个或多个以折叠、收拢或其他期望 的配置装在胶囊20中，以节省胶囊的内部容积24v内的空间。可以使用预制褶痕或者医 用球囊领域中公知的其他折叠特征或方法来完成折叠。在特定的实施例中，可在选定的取 向上折叠球囊30、60和72,以实现以下各项中的一个或多个：i)节省空间；ii)产生特定的 膨胀球囊的期望取向；和iii)有助于期望顺序的球囊膨胀。图5A-图5F中所示的实施例 图示了折叠方法和各种折叠布置的实施例。然而应当认识到，这种折叠布置和由此产生的 球囊取向是示例性的，并且还可以使用其他的布置和球囊取向。在该实施例和相关的实施 例中，可以手动、通过自动化机器或者两者相结合来实现折叠。另外，在许多实施例中，如图 3A和图3B的实施例中所示，通过使用包含球囊30、60、70 ;阀室58和各种连接管62的单 个多球囊组装件7 (在此称为组装件7)可以使折叠变得容易。图3A示出具有球囊30的单 一拱顶构造的组装件7的实施例，而图3B示出具有球囊30的双球囊/拱顶配置的组装件 7的实施例。组装件7可使用聚合物薄膜制成，所述聚合物薄膜使用聚合物加工领域中公 知的各种真空成型和其他相关方法而真空成型为期望的形状。合适的聚合物膜包括聚乙烯 膜，所述聚乙烯膜具有约〇. 003"至约0. 010"范围内的厚度，该厚度在一个具体实施例中为 0. 005"。在优选实施例中，将组装件制造成具有整体构造，以便消除对连结组装件的一个或 多个组件（例如，球囊30、60等）的需要。然而，还设想到由继而使用聚合物/医疗装置领 域中公知的各种连结方法连结的多个部分（例如，多个半部）或组件（例如，球囊）来制成 组装件7。
[0104] 现在参照图5A-图5F、图6A-图6B和图7A-图7B，在第一折叠步骤210中，将球 囊60折叠到阀配件上，并且在此过程中球囊72被翻折到阀配件58的相对侧（参见图5A)。 继而，在步骤211中，将球囊72折叠成与球囊60和阀58的折叠组合呈直角（参见图5B)。 继而，在针对球囊30的双拱顶实施例的步骤212中，将球囊30的两个半部30'和30"折叠 到彼此之上，使阀50保持露出（参见图5C，对于球囊30的单拱顶实施例，折叠到其自身之 上，参见图5E)。最终的折叠步骤213可以通过将折叠的球囊30折叠180〇至阀配件58和 球囊60的相对侧来完成，以产生图5E中所示的双拱顶配置的最终折叠组装件8以及图5E 和图5F中所示的单拱顶配置的最终折叠组装件8'。继而在步骤214中将一个或多个递送 组装件78附接至组装件8 (通常附接至球囊72的两个面72f)，以形成最终组装件9 (图6A 和图6B的实施例中所示），所述最终组装件9继而插入到胶囊20中。在插入步骤215之 后，具有插入的组装件9的装置10的最终组装版本在图7A和图7B中示出。
[0105] 现在参照图10A-图101，将会提供使用装置10将药物101递送到GI道中的部位 (诸如小肠或大肠的壁）的方法。应该认识到，步骤及其顺序是示例性的，并且还设想到其 他步骤和顺序。如图10B中的步骤400中所示，在装置10进入小肠SI之后，帽包衣20c' 由上部小肠中的碱性pH所降解，从而造成帽20p'的降解。如图10C中的步骤401中所示， 阀50继而暴露于小肠中的流体，从而造成阀开始降解。继而，如图10D中所示，在步骤402 中，球囊30 (由于气体69的生成）扩张。继而，如图10E中所示，在步骤403中，球囊60的 区段60'开始扩张，从而开始将组装件78从胶囊主体中推出。继而，如图10F中所示，在步 骤404中，球囊60的区段60'和60"变得完全膨胀，以将组装件78完全从胶囊主体中推 出，从而使胶囊长度201伸长，以便起到将胶囊横轴线20AL与小肠的横轴线LAI对准的作 用。在此期间，阀55开始由于球囊60中增大的压强而停止作用（由于球囊已经完全膨胀， 并且没有其他让气体69离开之处）。继而，如图10G中所示，在步骤405中，阀55已经完 全打开，从而使球囊72膨胀，球囊72继而将现已完全暴露的组装件78 (已经被完全推出主 体20p"）径向向外推入肠壁IW中。继而，如图10H中所示，在步骤406中，球囊72继续扩 张以将组织穿透构件推进到肠壁IW中。继而，在步骤407中，球囊72 (连同球囊60和30) 已经缩小从而拉回，并将组织穿透构件保留在肠壁IW中。另外，胶囊的主体部分20p"连同 装置10的其他可生物降解部分一起已经完全降解（由于包衣20c"的降解）。任何未降解 的部分都通过消化引起的蠕动收缩而被经过小肠向远端运送并最终被排泄。
[0106] 回顾参照图1B，作为对使用pH敏感性可降解包衣以及用于使球囊30、60和72中 的一个或多个膨胀（以及使药物100展开）的阀的替代或补充，在各个实施例中，球囊可以 响应于传感器97而扩张，所述传感器97例如为pH传感器98或者检测胶囊在小肠中的存 在的其他化学传感器。传感器97可继而向隔离阀50的可控实施例或耦合至可控隔离阀50 的电子控制器29c发送信号以使可控隔离阀50打开，并从而如本文所述使球囊30扩张。pH 传感器98的实施例可以包括基于电极的传感器，或者其可以是基于机械的传感器，注入在 暴露于小肠中的选定pH或其他化学条件时收缩或扩张的聚合物。在相关实施例中，通过将 可扩张/可收缩的传感器98配置成关于连接器63和/或36扩张或收缩以便打开球囊30 与60和/或隔室34与35之间的通道，该传感器本身还可包括隔离阀50。
[0107] 根据用于检测装置10于何时处在小肠中（或者GI道中的其他位置）的另一个实 施例，传感器97可以包括压强/力传感器，诸如用于检测胶囊20在肠道中的特定位置处所 经受的蠕动收缩的数目的应变计（在此类实施例中，期望地将胶囊20的尺寸设定为在蠕动 收缩期间被小肠紧握）。GI道内的不同位置具有不同数目的蠕动收缩。例如，小肠具有每 分钟12至9次之间的收缩，并且该频率沿着肠的长度向下逐渐降低。因此，根据一个或多 个实施例，对蠕动收缩的数目的检测不仅可以用于确定胶囊20是否处于