包含递送剂的组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的颗粒剂和药物组合物以及它们的制备方法及其在医药中的用途，所述颗粒剂和药物组合物通过在制粒前混合N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂超过5分钟获得。
【专利说明】包含递送剂的组合物及其制备
[0001] 本发明涉及包含递送剂的组合物，以及它们的制备方法及其在医药中的用途。 技术背景
[0002] 包含蛋白和肽的药物制剂可以从例如颗粒剂(其被压缩成片剂)，或从颗粒剂和一 种或多种赋形剂的掺合物(其被压缩成片剂）制造。制粒过程可以作为干法制粒过程进行， 其中从包含赋形剂的掺合物或从包含药物活性成分和一种或多种赋形剂的掺合物形成颗 粒剂。可通过在碾压机将掺合物压实成带随后将带碾磨进行干法制粒。还可以通过将掺合 物压缩成片剂（即预压片（slugging))随后将片剂碾磨进行干法制粒过程。
[0003] 在干法制粒过程中，材料对用于干法制粒的碾压机的辊子或用于形成颗粒剂/片 剂的压片机的冲模和冲头的粘附可以阻止适当的加工，导致不可接受的产品质量，即颗粒 剂质量或片剂质量，或导致不可接受的低过程产率，或导致根本无加工性。为了防止这种粘 附，经常将一种或多种润滑剂添加到掺合物。润滑剂可以包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等。众 所周知，用于干法制粒的掺合物的润滑是最终压成的片剂的机械强度降低和崩解时间延长 的主要原因。类似地，众所周知用于压片的掺合物的润滑降低片剂的机械强度，延长片剂的 崩解时间，延长药物活性成分从片剂中的释放并增加片剂的脆碎度。这种现象被称为过度 润滑。
[0004] 过度润滑是由一种或多种润滑油的高浓度，或由一种或多种润滑剂与用于干法制 粒或压片的掺合物的其余成分的长混合时间而引起的。过度润滑可由用于制造片剂的粉剂 和/或颗粒剂周围疏水层形成引起，导致如更慢的溶解和/或更差的润湿和/或降低的结 合特性。因此，必须小心地控制一种或多种润滑剂的混合时间并保持在最低限度，同时保 持一种或多种润滑剂的浓度尽可能地低，以防止过度润滑的不良影响。
[0005] 概要 在一些实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和润滑剂 的颗粒剂，其中通过在制粒之前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和所述润 滑剂超过5分钟获得组合物。
[0006] 在一些实施方案中，本发明涉及生产药物组合物的方法，所述药物组合物包含颗 粒剂，所述颗粒剂包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和润滑剂(如硬脂酸镁)，其 中所述方法包含步骤：a)混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和所述润滑剂 超过5分钟；和b)任选地碾压（roller compacting)步骤a的混合物。
[0007] 在一些实施方案中，本发明涉及通过如本文所述的方法获得的药物组合物。在一 些实施方案中，本发明涉及通过如本文所述的方法获得的颗粒剂。
[0008] 在一些实施方案中，本发明涉及用于医药，例如用于治疗糖尿病或肥胖的如本文 所述的组合物或颗粒剂。在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗糖尿病或肥胖的方法，包 括施用本文所定义的组合物或颗粒剂。
[0009] 描述 在一些实施方案中，本发明涉及从颗粒剂和赋形剂的掺合物制备的片剂。在一些实施 方案中，术语"颗粒剂"指聚集成更大颗粒的颗粒。在一些实施方案中，通过使小颗粒聚集成 大团块形成"颗粒剂"。在一些实施方案中，术语"颗粒物"指几种颗粒剂，例如两种或更多 种颗粒剂。使用高浓度（即2-5%(w/w))的润滑剂硬脂酸镁通过碾压制备颗粒剂，所述颗粒 剂包含促进药物吸收的物质。本发明人惊奇地发现用于干法制粒过程的颗粒剂的润滑剂/ 赋形剂掺合物的混合时间没有降低片剂的机械强度，延长片剂的崩解时间或增加片剂脆碎 度方面的不利影响。与通常所知相反，看到了用于颗粒剂的润滑剂/赋形剂掺合物的混合 时间对片剂的药学技术性质的无或甚至有益的影响，即获得了最终片剂的未改变的或更高 的抗碎强度和未改变的或更低的脆碎度。
[0010] 类似地，该颗粒剂的大小和制粒的程度令人惊奇地不受用于颗粒剂的润滑剂/赋 形剂掺合物的混合时间变化的影响。
[0011] 因此，在一些实施方案中，本发明提供了更大的时间窗口，其中用于颗粒剂的润滑 剂/赋形剂掺合物的混合步骤可以在片剂制造中进行，对于片剂性质，例如机械强度和/或 脆碎度没有不利影响。
[0012] 药物纟目合物 在一些实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和润滑 剂的颗粒剂，其中通过在制粒之前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和所述 润滑剂超过5分钟获得组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含N- (8- (2-羟基苯甲酰 基）氨基）辛酸盐和润滑剂的药物组合物，其中通过混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨 基）辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟获得组合物。
[0013] 在一些实施方案中，所述混合的持续时间是至少6分钟，例如至少7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45 或 50 分钟。在 一些实施方案中，所述混合的持续时间是至少30分钟或至少40分钟，例如至少50分钟。在 一些实施方案中，所述混合的持续时间是不超过12小时，例如不超过10、8、6、4或2小时。
[0014] 在一些实施方案中，润滑剂的量是所述组合物的至少0. 25 % (w/w)或至少0. 5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂的量是所述 组合物的不超过10 % (w/w)，例如不超过8、7或6 % (w/w)。在一些实施方案中，所述润滑 剂是硬脂酸镁。
[0015] 在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种药学可接受的赋形剂。在一些实 施方案中，所述组合物包含填充剂，例如微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物包含 粘合剂，例如聚维酮。如本文所用术语"组合物"指药物组合物。
[0016] 在一些实施方案中，所述组合物包含已通过干法制粒制造的颗粒剂。在一些实施 方案中，所述组合物包含已通过碾压制造的颗粒剂。在一些实施方案中，来自碾压过程的模 制品粉碎成颗粒剂。
[0017] 在一些实施方案中，所述组合物以固体剂型的形式。在一些实施方案中，所述组合 物以片剂的形式。在一些实施方案中，所述组合物以胶囊剂的形式。在一些实施方案中，所 述组合物以囊剂（sachet)的形式。
[0018] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒剂包含至少一种药学可接受的赋形剂。 如本文所用术语"赋形剂"宽泛地指除了一种或多种活性治疗成分之外的任何组分。赋 形剂可以是惰性物质，是惰性的，即它本身基本上不具有任何治疗和/或预防效果。赋 形剂可以用于各种目的，例如作为递送剂、吸收促进剂、媒介物、填充剂(也称为稀释剂)、 粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、结晶阻滞剂、酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲 齐U、螯合剂、络合剂、表面活性剂、乳化剂和/或增溶剂、甜味剂、湿润剂、稳定剂、着色剂、 调味剂，和/或改善施用和/或活性物质的吸收。本领域技术人员可以通过常规实验关 于固体口服剂型的特定所需性质选择一种或多种上述赋形剂并无任何过度负担。所用 的每种赋形剂的量可以在本领域常规范围内变化。可用于配制口服剂型的技术和赋形 剂描述于 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe 等，Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009)；和 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)。
[0019] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒剂包含填充剂，例如乳糖(例如喷雾 干燥的乳糖、 α _乳糖、β _乳糖、Tabletose?、各种等级的Pharmatose?、Microtose? 或 Fast-FloC?)、微晶纤维素(各种等级的 Avicel?、Elcema?、Vivacel?、Ming Tai? 或 Solka-Floc?)、其它纤维素衍生物、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、糊精、葡聚糖、麦芽糖糊精、 葡萄糖、果糖、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、糖、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉 米淀粉和水稻淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸 钙或藻酸钠。在一些实施方案中所述填充剂是微晶纤维素，例如Avicel PH 101。
[0020] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒剂包含粘合剂，例如乳糖(例如喷雾 干燥的乳糖、 α _乳糖、β _乳糖、Tabletose?、各种等级的Pharmatose?、Microtose? 或 Fast-FloC?)、微晶纤维素(各种等级的 Avicel?、Elcema?、Vivacel?、Ming Tai? 或 Solka-Floc?)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)(例 如纤维素 E、F和K，Shin_Etsu, Ltd 的Metolose SH，诸如，例如，4,000 cps级的Methocel E 和Metolose 60 SH、4,000 cps级的Methocel F和Metolose 65 SH、4,000、1500(^P 100000 cps 级的Methocel K;和 4, 000、15000、39000 和 100000 级的 Metolose 90 SH)、甲基纤维素 聚合物（诸如，例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)，轻乙基纤 维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、其它纤维素衍生物、蔗糖、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改 性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、乳酸钙、碳酸钙、阿拉伯胶、藻酸钠、琼脂、 角叉菜胶、明胶、瓜尔豆胶、果胶、PEG或聚维酮。在一些实施方案中所述粘合剂是聚维酮， 例如聚维酮K 90。
[0021] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒剂包含崩解剂，例如藻酸、藻酸盐、微 晶纤维素、羟丙基纤维素、其他纤维素衍生物、联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林 钾（Polacrilin Potassium)、轻基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉或羧甲基淀粉(例如 Primogel? 和 Explotab?)。
[0022] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒剂包含润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬 脂酸钙或其它金属硬脂酸盐、滑石、蜡、甘油酯、轻矿物油、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂 酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐或苯甲酸钠。在一些实施方案中，所述组合物或颗粒剂 包含润滑剂，例如硅酸镁、滑石或胶态二氧化硅。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸 镁。
[0023] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒剂包含一种或多种选自下列的赋形剂：结 晶阻滞剂，如聚维酮等；增溶剂(也称为表面活性剂)，如阴离子表面活性剂(如普朗尼克或 聚维酮)，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂，和/或两性离子表面活性剂；着色剂，包 括染料和颜料，如氧化铁红或黄、二氧化钛和/或滑石；和/或pH调节剂，如柠檬酸、酒石 酸、富马酸、柠檬酸钠、磷酸二钙和/或磷酸氢二钠。
[0024] 在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种药学可接受的赋形剂。在一些实 施方案中，所述组合物包含填充剂和/或粘合剂。在一些实施方案中，所述填充剂是微晶纤 维素。在一些实施方案中，所述粘合剂是聚维酮。在一些实施方案中，所述组合物包含润滑 齐?。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
[0025] 在一些实施方案中，所述组合物包含至少60 % (w/w)递送剂，少于10 % (w/w)粘 合剂，5-40 % (w/w)填充剂，和少于10 % (w/w)润滑剂。
[0026] 在一些实施方案中，所述组合物包含至少60 % (w/w)，例如65-75 % (w/w)、60_80 % (w/w)或50-90 % (w/w)递送剂。在一些实施方案中，所述组合物包含至少70% (w/w)， 例如70-80 % (w/w)递送剂。
[0027] 在一些实施方案中，所述组合物包含0. 1-10 % (w/w)，例如0.2-4 % (w/w)或 0. 5-3 % (w/w)粘合剂。在一些实施方案中，所述组合物包含1.5-2. 5 % (w/w)，例如 1. 7-2. 3 % (w/w)、1. 8-2. 2 % (w/w)或 1. 9-2. 1 % (w/w)粘合剂。在一些实施方案中，所述 组合物包含1 % (w/w)或2 % (w/w)粘合剂。
[0028] 在一些实施方案中，所述组合物包含5-40 % (w/w)，例如10-30 % (w/w)或5-25 % (w/w)填充剂。在一些实施方案中，所述组合物包含10-25 % (w/w)，例如17-23 % (w/ w)、18-22 % (w/w)或19-21 % (w/w)填充剂。在一些实施方案中，所述组合物包含10. 9 % (w/w)或 18 % (w/w)填充剂，或包含 19. 5 % (w/w)或 20. 5 % (w/w)填充剂。
[0029] 在一些实施方案中，所述组合物包含0· 1-10 % (w/w)或0· 5-5 % (w/w)，例如 1-3. 5 % (w/w)或1 % (w/w)润滑剂。在一些实施方案中，所述组合物包含1.5-3 % (w/w)， 例如 2. 1-2. 7 % (w/w)、2. 2-2. 6 % (w/w)或 2. 3-2. 5 % (w/w)润滑剂。
[0030] 更进一步地，本发明的组合物或颗粒剂可以如促胰岛素化合物的口服制剂领域已 知的进行配制。
[0031] 在一些实施方案中，本发明涉及包含第一和第二类型的颗粒剂的药物组合物。在 一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含粒外润滑剂，如硬脂酸镁。
[0032] 在一些实施方案中，本发明涉及第一颗粒剂，其包含至少75 % (w/w)递送剂，少于 10 % (w/w)润滑剂和任选地，少于20%填充剂以及无 GLP-1肽。在一些实施方案中，本发明 涉及第一颗粒剂，其包含至少80 % (w/w)递送剂，少于10 % (w/w)润滑剂和任选地，少于 20%填充剂以及无 GLP-1肽。在一些实施方案中，所述第一颗粒剂包含75-90 % (w/w)，例 如78-88 % (w/w)、80-86 % (w/w)或82-84 % (w/w)递送剂。在一些实施方案中，所述第 一颗粒剂包含少于 10 % (w/w)，例如 1-3 % (w/w)、1. 5-2. 5 % (w/w)或 1. 9-2. 3 % (w/w) 润滑剂。在一些实施方案中，所述第一颗粒剂包含少于20 % (w/w)，例如10-20 % (w/w)、 12-18 % (w/w)或14-17 % (w/w)填充剂。在一些实施方案中，第一颗粒剂不包含GLP-1 肽。在一些实施方案中，第一颗粒剂包含至少80 % (w/w)递送剂，少于10 % (w/w)润滑剂 和任选地，少于20%填充剂。
[0033] 在一些实施方案中，本发明涉及第二颗粒剂，其包含GLP-1肽，至少15 % (w/w)填 充剂和少于40 % (w/w)粘合剂并且无 NAC的盐。在一些实施方案中，所述第二颗粒剂包含 至少 1 % (w/w)，例如 1-70 % (w/w)、2_40 % (w/w)或 4-30 % (w/w) GLP-1 肤。在一些实施 方案中，所述第二颗粒剂包含至少20 % (w/w)，例如40-80 % (w/w)或50-75 % (w/w)填充 齐[J。在一些实施方案中，所述第二颗粒剂包含少于30 % (w/w)，例如5-30 % (w/w)、10-28 % (w/w)或15-25 % (w/w)粘合剂。在一些实施方案中，所述第二颗粒剂不包含NAC的盐。 在一些实施方案中，所述颗粒剂包含GLP-1肽，至少15 % (w/w)填充剂和少于40 % (w/w) 粘合剂。在一些实施方案中，所述颗粒剂包含至少60 % (w/w)填充剂和少于40 % (w/w) 粘合剂。所述组合物或颗粒可以以几种剂型施用，例如片剂，胶囊剂如硬胶囊剂，囊剂或粉 齐U。所述组合物或颗粒剂可以进一步在药物载体或药物递送系统中混合，例如，为了提高稳 定性和/或溶解性或进一步改善生物利用度。在一些实施方案中，所述组合物以固体剂型 的形式。在一些实施方案中，固体剂型是片剂。在一些实施方案中，所述组合物以胶囊剂的 形式。在一些实施方案中，所述组合物以囊剂（sachet)的形式。
[0034] 在一些实施方案中，片剂的重量在150 mg-1000 mg的范围，例如在300-600 mg或 350-450 mg 的范围。
[0035] 药物纟目合物的制各方法 本发明的组合物可以如本领域已知制备。在一些实施方案中，所述组合物或颗粒剂可 以如本文实施例中所述制备。在一些实施方案中，所述组合物可以在压成片剂之前制粒。在 一些实施方案中，本发明的颗粒剂通过干法制粒，例如通过碾压挤压制造。在一些实施方案 中，来自碾压过程的模制品粉碎成颗粒剂。所述组合物可包含一种或多种颗粒内部分和颗 粒外部分，其中颗粒内部分已被制粒，并且其中所述颗粒外部分已在制粒后加入。第一颗粒 内部分可以包含GLP-1肽和一种或多种赋形剂，并且第二颗粒内部分可以包含递送剂和任 选地一种或多种赋形剂。第一颗粒内部分可以包含GLP-1肽、填充剂和/或粘合剂并且第 二颗粒内部分可以包含递送剂、润滑剂和/或填充剂。在一些实施方案中，第一颗粒内部分 包含GLP-1激动剂（S卩，GLP-1肽)，微晶纤维素和/或聚维酮并且第二颗粒内部分包含递送 齐U、硬脂酸镁和/或微晶纤维素。颗粒外部分可以包含润滑剂。在一些实施方案中，所述颗 粒外部分包含硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述填充剂和/或粘合剂是填充剂或和填充 剂和粘合剂。
[0036] 为了制备压片材料的干燥掺合物，称量多种组分，任选地除去结块（delumped)并 然后组合。可以进行组分的混合，直至获得均匀的掺合物。
[0037] 如果在压片材料中使用颗粒剂，则可以以本领域技术人员已知的方式生产颗粒 齐U，例如通过干法制粒技术，其中药物活性剂和/或递送剂与赋形剂一起被压缩，以形成相 对大的模制品，例如块或带，其通过研磨粉碎，并且磨碎物用作压片材料以在后来压制成 片剂。用于干法制粒的合适的设备包括但不限于，来自Gerteis的碾压设备，如Gerteis MINI-PACT0R。
[0038] 为了将压片材料压缩为固体口服剂型，例如片剂，可使用压片机。在压片中，将压 片材料填充(例如，强制填料或重力填料)到模腔中。然后用压力通过冲头压缩压片材料。随 后，所得的压实物或片剂从压片机中弹出。上述压实过程在本文随后称为"压实过程"。合适 的压片机包括但不限于旋转式压片机和偏心压片机。压片机的实例包括，但不限于，Fette 102i (Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106 旋转压片机（Korsch AG，德国）、Korsch EK-0 偏心压片机（Korsch AG，德国)和 Manesty F_Press(Manesty Machines Ltd·，英国）。
[0039] 在一些实施方案中，片剂的制备方法包括：i)包含GLP-1激动剂（即GLP-1肽）、 填充剂和粘合剂的混合物的干法制粒；ii)包含递送剂、润滑剂和/或填充剂的混合物的干 法制粒；iii)颗粒剂与润滑剂的混合，以及然后iv)将掺合物压成片剂。
[0040] 在一些实施方案中，本发明涉及生产药物组合物的方法，所述药物组合物包含颗 粒剂，所述颗粒剂包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和润滑剂(如硬脂酸镁)，其 中所述方法包含步骤：a)混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和所述润滑剂 超过5分钟；和b)任选地碾压步骤a的混合物。在一些实施方案中，本发明涉及生产药物 组合物的方法，所述药物组合物包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和润滑剂(如 硬脂酸镁)，其中所述方法包含步骤：a)混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和 所述润滑剂超过5分钟；和b)任选地碾压步骤a的混合物。在一些实施方案中，步骤a中 的混合至少 6 分钟，例如至少 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29、30、35、40、45或50分钟。在一些实施方案中，步骤a中的混合至少10分 钟，或至少20分钟。在一些实施方案中，步骤a中的混合是至少30分钟或至少40分钟，例 如至少50分钟。在一些实施方案中，步骤a中的混合在6分钟-12小时的范围，例如10分 钟-10小时或15分钟-8小时。在一些实施方案中，步骤a中所述混合的持续时间是不超 过12小时，例如不超过10、8、6、4或2小时。在一些实施方案中，润滑剂的量是所述组合物 的至少〇. 25 % (w/w)或至少0. 5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。在一 些实施方案中，所述润滑剂的量是所述组合物的不超过10 % (w/w)，例如不超过8、7或6 % (w/w)〇
[0041] 在一些实施方案中，本发明涉及通过如本文所述的方法获得的组合物或颗粒剂。
[0042] 在一些实施方案中，通过碾压进行干燥制粒。
[0043] 在一些实施方案中，术语"片剂的抗压碎性"具有欧洲药典7. 5,2012年第7版第 2. 9. 8节定义的含义；抗压碎性尤其可以以牛顿（N)或千磅（kP) (1 kP等于9.807 N)使用 20 N/s的颚速度（jaw speed)进行测量。
[0044] 在一些实施方案中，术语"脆碎度"具有欧洲药典7. 5, 2012年第7版第2. 9. 7节 定义的含义。
[0045] 在一些实施方案中，术语"颗粒大小"指在3巴的分散压力和在0· 05-8%范围内的 减光，使用通用增强的灵敏度(三重逼近)和1.65的折射率，在Malvern Mastersizer 2000 Scirocco 2000 (干式）中，如通过激光衍射法所确定的等效球体直径的体积分布。
[0046] 在一些实施方案中，术语"崩解时间"具有欧洲药典7. 5, 2012年第7版第2. 9. 1 节定义的含义，并且用于崩解测试的液体介质是如欧洲药典7. 5,2012年第7版定义的水-R (water-R)〇
[0047] 在一些实施方案中，术语"压缩力"指如通过使用应变计将力转换成电信号的负荷 容器传感器所确定的，当压缩材料成片剂时，上下冲头之间所施加的力；所述压缩力尤其可 以以牛顿（N)或千磅（kP) (1 kP等于9.807 N)来测量。
[0048] 在一些实施方案中，术语"碾压力"指当将材料压实成压缩材料的连续条时，如将 液压压力转换成电信号的压力传感器所确定的碾压机的辊之间施加的力；所述碾压力可以 以千牛（kN)或以每辊宽千牛（kN/cm)来测量。
[0049] N-(8-(2-羟某苯甲酰某）氨某）辛酸盐 本发明中使用的递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐。在一些实施方案 中，所述递送剂是吸收促进剂。N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐的结构式显示于式 (I)。
【权利要求】
1. 颗粒剂，其包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和润滑剂，其中所述颗粒剂 通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟， 例如至少10、15、20、25、30、35、40、45或50分钟获得。
2. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述润滑剂的量是所述颗粒剂的至少0.25 % (w/w) 或至少0. 5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。
3. 根据前述权利要求任一项的颗粒剂，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸 盐是SNAC。
4. 药物组合物，其包含如前述权利要求任一项所定义的所述颗粒剂。
5. 根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含药物活性成 分，例如GLP-1肽。
6. 根据权利要求4的药物组合物，其中所述GLP-1肽包含白蛋白结合部分。
7. 根据权利要求4的药物组合物，其中所述GLP-1肽是 N- ε 26- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4- (17-羧基十七烷酰基氨基）丁酰基氨基] 乙氧基}乙氧基）乙酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8，Arg34]GLP-l(7-37)。
8. 根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物包含已通过碾压制造的颗 粒剂。
9. 生产颗粒剂的方法，所述颗粒剂包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和润滑 齐?，例如硬脂酸镁，其中所述方法包含步骤： a) 混合Ν- (8- (2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟，和 b) 任选地碾压步骤a的混合物。
10. 根据权利要求9的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少20分钟，例如至 少30分钟，至少40分钟或至少50分钟。
11. 根据实施方案9或10的方法，其中所述润滑剂的量是所述组合物的至少0.25 % (w/w)或至少0.5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。
12. 颗粒剂，其通过如权利要求9-11任一项中所定义的方法获得。
13. 药物组合物，其通过如权利要求9-11任一项中所定义的方法获得。
14. 根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物以固体剂型的形式，例如 片剂、胶囊剂或囊剂。
15. 如权利要求1-8或14任一项所定义的组合物或如权利要求13所定义的颗粒剂，用 于在医药中使用，例如用于糖尿病或肥胖的治疗，其中所述组合物或所述颗粒剂任选地口 服施用。
【文档编号】A61P3/04GK104203221SQ201380015235
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月22日
【发明者】T.维赫姆森 申请人:诺和诺德A/S（股份有限公司）