包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗包括多形性胶质母细胞瘤和成 ...的制作方法
【专利摘要】使用二脱水半乳糖醇提供一种新颖的治疗方式以治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤。二脱水半乳糖醇作为烷化剂而作用于DNA上引起N7甲基化。二脱水半乳糖醇是对抑制癌症干细胞的生长有效并有抵抗耐替莫唑胺的肿瘤的活性；药物作用与于MGMT修复机转无关。
【专利说明】包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗 包括多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的肿瘤疾病和 癌症干细胞的用途
[0001] 对照参考
[0002] 本申请案是主张由J.Bacha等人于2012年1月20日提交的美国临时申请案 第61/589, 029号的权益，并以"二脱水半乳糖醇于治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管 细胞瘤的用途（Use of Dianhydrogalactitol to Treat Glioblastoma Multiforme and Medulloblastoma) "为题，其内容是以此参考方式全文并入本文中。
【技术领域】
[0003] 本申请是有关于二脱水半乳糖醇（DAG)和其类似物及衍生物于治疗多形性胶质 母细胞瘤和成神经管细胞瘤的用途，以及适合供此用途的医药组成物。
【背景技术】
[0004] 多形性胶质母细胞瘤（GBM)为发生于人类的最常见且具侵略性的恶性原发脑瘤 (primary brain tumor)。多形性胶质母细胞瘤涉及神经胶细胞（glial cells);其占了全 部功能性组织脑瘤案例中的52%和全部颅内肿瘤案例的20%。据估计于欧洲和北美地区， 其发病频率为每100, 000人中有2至3个案例。
[0005] 虽然有各式治疗方式，包括以开颅手术将所述肿瘤尽可能进行手术切除，并 接着后续或同时进行化学辐射治疗、以贝伐单抗（bevacizumab)进行抗血管新生疗法 (antiangiogenic therapy)、加马刀福射手术（gamma knife radiosurgery)和以皮质类固 醇进行症状管理（symptomatic management)多形性胶质母细胞瘤具有极差的预后。多形 性胶质母细胞瘤患者的的存活时间中位数为仅14个月。
[0006] 多形性胶质母细胞瘤的常见症状包括癫痫发作、恶心、呕吐、头痛和轻偏瘫 (hemiparesis)。然而，由于涉及大脑颞叶和额叶，故多形性胶质母细胞瘤最普遍发生的单 一症状为记忆、人格或神经系统功能的逐渐损伤。此种由多形性胶质母细胞瘤所引起的症 状是高度取决于所述肿瘤部位和较低取决于其实际病理。所述肿瘤可快速开始产生症状， 但偶尔也会无症状直到其达到极大的尺寸。
[0007] 多形性胶质母细胞瘤的病因大部分仍为未知。不知何故，多形性胶质母细胞瘤 较常发作于男性。多数胶质母细胞瘤显示为散发性，没有任何显著的遗传倾向（genetic predisposition)。多形性胶质母细胞瘤与许多已知的致癌风险因子，包括饮食、抽烟和暴 露于电磁场之间没有找到关联。有一些病毒性病因的建议可能为SV40(猿猴病毒40)或细 胞肥大病毒（cytomegalovirus)。暴露于游离福射亦可能和多形性胶质母细胞瘤间有一些 关联。此外，有人提出聚氯乙烯的暴露和多形性胶质母细胞瘤之间的关联；工作场所中的铅 暴露亦被建议为可能原因。脑瘤发病率和疟疾之间的关联建议了疟蚊，即携带疟疾的病原 者，可能传输了病毒或其他多形性胶质母细胞瘤的致病因子。
[0008] 多形性胶质母细胞瘤亦相对较常见于年龄超过50岁的高加索人或亚洲人种， 及已经患有可发展为更高恶性度肿瘤的低恶性度星状细胞瘤（astrocytoma)的患者中。 此外，具有后述基因疾病之一者和多形性胶质母细胞瘤的较高发生率有关联：神经纤维 瘤（neurofibromatosis)、结节性硬化症（tuberous sclerosis)、逢希伯-林道症（Von Hippel-Lindau disease)、李-佛美尼症候群（Li-Fraumeni syndrome)或塔可特氏症候群 (Turcot syndrome)〇
[0009] 多形性胶质母细胞瘤通常具有特征为存在被未分化细胞所包围的小面积的坏死 组织。这些特征与血管增生的存在辨别不具有这些主要特征的这些源自第三级星状细胞瘤 的的恶性肿瘤。
[0010] 神经胶质母细胞瘤肿瘤有4种亚型（subtypes)。所谓的"典型"（"classical"） 亚型中极大比例（97% )的肿瘤携有额外拷贝数的上皮生长因子受体（epidermal growth factor rec印tor，EGFR)基因，且多数此类肿瘤具有高于正常的EGFR表现，然而常于胶质 母细胞瘤中发生突变的的TP 53基因（其是一种具有大量抗癌活性的肿瘤抑制基因）则鲜 少于此亚型中发生突变。相比而言，原神经亚型则的TP53基因和TOGFRA基因经常具有高 的的变异率，所述基因编码衍生自a型血小板的生长因子受体；以及IDHl基因，基因编码 异柠檬酸去氢酶1。间叶（mesenchymal)亚型的特征为NFl基因（所述基因编码神经纤维 瘤蛋白第一型（Neurofibromin type 1)中有高突变率或变异率所述和EGFR基因中的较少 变异，且EGFR的表现小于其他亚型。
[0011] 多形性胶质母细胞瘤经常形成于大脑白质（cerebral white matter)，生长快速 且可在产生症状前就变得非常大。少于10%的多形性胶质母细胞瘤在低恶性星状细胞瘤 或退行性星状细胞瘤（anaplastic astrocytoma)的退化之后形成较慢；此类肿瘤是所谓 的继发性多形性胶质母细胞瘤（secondary GBM)，且相对较常见于较年轻的患者。所述肿瘤 可能延伸到脑膜和脑室壁而导致脑脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF)中不正常的高蛋白 质含量（大于100毫克（mg) /公合（dL))以及为10至100个细胞（大多为淋巴球）的偶 发的脑脊髓液细胞增多（pleocytosis)。存在于脑脊髓液中的恶性细胞鲜少扩散到脊髓或 造成脑膜神经胶质瘤（meningeal gliomatosis);然而，超出中枢神经系统的多形性胶质母 细胞瘤的转移极为罕见。约50%的多形性胶质母细胞瘤占据大脑半球多于一叶或为双边。 此类型肿瘤通常起因于大脑且可能很少显示出传统渗透穿过胼胝体（corpus callosum), 产生双边（蝴蝶状）的神经胶质瘤。所述肿瘤可根据出血量或坏死存在或所述肿瘤的年龄 而呈现出各式外型。多形性胶质母细胞瘤的电脑断层扫描通常显示为非均质肿块，具有低 密度（hypodense)中心和周围水肿的各式环状增强。来自肿瘤的肿块效应及周围水肿可能 紧缩脑室及造成水脑症（hydrocephalus)。
[0012] 具有类似干细胞特性的癌细胞是发现于胶质母细胞瘤中。这可能是其可抵抗惯常 治疗及其高复发率的一个原因。
[0013] 多形性胶质母细胞瘤在磁振造影（Magnetic Resonance Imaging, MRI)上常存在 典型特征，但此些特征并非只发生于多形性胶质母细胞瘤，而可能由其他病症造成。具体 而言，当以磁振造影观察时，多形性胶质母细胞瘤经常呈现环状增强病变（ring-enhancing lesion)。然而，其他病变，如脓肿、发生在中枢神经系统外的恶性肿瘤的转移、肿块样多发 性硬化（tumefactive multiple sclerosis)或其他病症可能也具有相似外观。以电脑断 层或磁振造影对疑似多形性胶质母细胞瘤的确诊需要立体定向活组织检验（stereotactic biopsy)或开颅进行肿瘤切除和病理上的确认。因为跟肿瘤的级数是依据所述肿瘤中最恶 性的部分，活组织检验或大部分肿瘤切除可能导致所述肿瘤级数降低（undergrading)。使 用灌流磁振造影的肿瘤血流影像和以磁振频谱（MR spectroscopy)测量肿瘤代谢物浓度可 能增加标准磁振造影的价值，但病理学仍为多形性胶质母细胞瘤诊断的黄金标准。
[0014] 多形性胶质母细胞瘤的治疗极为困难，这是由于几个因素：⑴所述肿瘤细胞对 惯常疗法非常具有抗性；（2)大脑对惯常疗法的损伤十分敏感；(3)大脑具有十分有限的自 我修复能力；以及（4)许多治疗药物无法穿越血脑屏障以对肿瘤作用。症状疗法，包括皮 质类固醇和抗痉孪剂的使用，是针对减轻症状及改善患者的神经系统功能。然而，此症状疗 法对减缓所述肿瘤的进展毫无帮助，而若施以二苯乙内酰脲（Phenytoin)，同时配合辐射治 疗，可能导致实质上的副作用包括多形性红斑（erythema multiforme)和史蒂芬强生症候 群（Steven-Johnson syndrome)〇
[0015] 通常施行姑息疗法（palliative therapy)是了改善生活品质和为了达到较长的 存活时间。姑息疗法可包括手术、辐射治疗或化学疗法。有最大无肿瘤切缘的最大可行切 除是通常伴随着外加的辐射束和化学疗法执行。肿瘤的总切除量和优选地预后有关联。
[0016] 手术为胶质母细胞瘤治疗的第一阶段。多形性胶质母细胞瘤平均包含IO11个细 胞，而手术后其可平均减少至IO9个细胞（减少了 99% )。手术是用于取得病理诊断的切 片、移除一些大肿块挤压脑部产生的症状、移除疾病在其继发性抗性辐射治疗和化学疗法 之前、和为了延长存活时间。肿瘤移除的程度越大，则结果越佳。移除98%或更多的肿瘤已 被证实相比于移除低于98%的肿瘤时，与显著较长和较健康的存活时间有关联。若所述手 术是由萤光染剂，已知为5-氨基酮戊酸所引导，则肿瘤的接近完全初次移除的机会可大幅 增加。于诊断时，多形性胶质母细胞瘤细胞是广泛渗透于脑部，因此虽然"完全切除"全部 的可见肿瘤，但多数患有多形性胶质母细胞瘤者，稍后仍于脑部内接近原本的位置或在有 一点距离的"卫星状病变"（"satellite lesions"）罹患复发肿瘤。其他方式，包括辐射， 是用于手术后以试图抑制并减缓复发疾病。
[0017] 手术后，放射治疗是患有胶质母细胞瘤者最主要的治疗。于1970年代初期执行的 关键临床试验显示，于303名多形性胶质母细胞瘤患者中随机实行放射或非放射治疗，那 些接受放射者具有存活时间中位数为那些未接受放射者的二倍之多。后续的临床研究已尝 试去建立手术后进行放射治疗的基础。平均而言，手术后的放射治疗可减少肿瘤尺寸至IO7个细胞。当与较精准和目标的三维空间顺型放射治疗比较时，全脑放射治疗并不会改善其 结果。总放射剂量为60至65戈雷（Gy)时已被证实对治疗最佳。
[0018] 当相比于只有使用放射治疗时，于多形性胶质母细胞瘤中使用除了化学疗法之外 的辐射治疗迄今已只有导致存活率低度改善。在治疗其他恶性肿瘤时，附加的化学疗法于 辐射时已导致存活率有实质改进，但此仍尚未于多形性胶质母细胞瘤案例中证实。一种显 示结果与福射有关的药物是替莫唑胺（temozolomide，TMZ)。TMZ加上福射是现在多数多形 性胶质母细胞瘤案例的标准疗法。TMZ似乎作用在于使所述肿瘤细胞对辐射变得敏感。
[0019] 然而，TMZ经常由于O6-甲基鸟噪呤-DNA甲基转移酶（O6Iethylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)酵素的催化活性导致产生的药物抗性而失效，所述酵素活性导 致修复DNA分子中鸟嘌呤的O6处的病变。
[0020] 此外,癌症干细胞（cancer stem cells, CSC)是抵抗治疗并引起复发的肿瘤亚群 体。
[0021] 另外的治疗方法涉及单株抗体贝伐单抗的使用。然而，不如于一些其他恶性肿瘤 中，贝伐单抗的使用导致化学疗法的加强作用（potentiation)，于多形性胶质母细胞瘤中， 额外添加化学疗法使用贝伐单抗并不会改善单独使用贝伐单抗的结果。贝伐单抗减少脑部 水肿和所致症状，而此可能来自所述药的益处是因其作用乃对抗水肿而非任何作用于对抗 肿瘤本身。一些具有脑部水肿的患者并不实际上具有任何活性肿瘤残留，但反而发生水肿， 乃为先前辐射治疗的晚发效应（late effect)。此类水肿是难与肿瘤所致的水肿辨别，而其 皆可能同时存在。此二种水肿皆对贝伐单抗有反应。
[0022] 另外被提出的方法为基因转移。虽然基因转移疗法具有杀死癌细胞同时不伤害健 康细胞的潜力，但此方法于其他疾病中仍受许多困难所扰，包括诱导其他种类恶性细胞的 可能性和干扰免疫系统的功能。
[0023] 还有其他针对多形性胶质母细胞瘤提出的治疗方式，包括蛋白质疗法的使用，包 括可溶性CD95-FC融合蛋白APG 101 ;以肿瘤疫苗行免疫疗法；改变电场；及代谢疗法。这 些治疗方式的价值仍有待测定。
[0024] 多形性胶质母细胞瘤中，自诊断后如不进行任何治疗，患者的存活时间中位数是3 个月，但若经治疗后则通常存活1至2年。年纪越大（年龄大于60岁）则有越高的预后风 险。经常因为脑部水肿或增加的颉内压（intracranial pressure)而导致死亡。
[0025] 好的初始卡诺斯基氏身体功能状态评估分数（Karnofsky Performance Score，KPS)和0-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT)基因的启动子的甲基化作用和较 长的存活率有关联。可于神经胶质母细胞瘤中执行DNA试验，以测定MGMT基因的启动子是 否被甲基化。即使在年龄小于50岁且KPS等于或高于90%的患者，5年存活率仅有14%。
[0026] 成神经管细胞瘤是高度恶性的源于小脑或后颅窝的原发脑瘤。其为最常见的恶性 脑瘤之一，并比起成人，较高频率见于年龄小于20岁者。成神经管细胞瘤可能透过中枢神 经系统扩散并经常转移至脑及脊髓中的不同位置。
[0027] 目前认为成神经管细胞瘤是由小脑干细胞引起，其被阻止分裂及分化成其正常的 细胞种类。此解释了活组织检验中的不同组织病理学变异。血管周围伪花簇（perivascular pseudorosette)和荷模莱特氏（Homer-Wright)玫瑰花形伪花簇构造是成神经管细胞瘤最 鲜明的特征，且其见于达半数的案例中。荷模莱特氏玫瑰花形是肿瘤细胞围绕着纤维状区 域组成的伪花簇。并且，可看到典型的玫瑰花形为肿瘤细胞环绕中心腔（lumen)。分子遗 传学揭示了于第17对基因体的远侧（distal)部分的遗传信号上的缺失，所述远侧的p53 基因可能解释了这些未分化小脑细胞的致肿瘤性转化。成神经管细胞瘤亦见于戈林症候群 (Gorlin syndrome)和塔可特氏症候群。已有提议指出JC病毒（多部脑白质病（multifocal Ieukoencephalopathy))的病因，可能涉及成神经管细胞瘤。
[0028] 成神经管细胞瘤的症状主要由于因第四脑室阻滞而增加的颅内压引起且主要为 神经系统方面,伴随其他症状如呕吐也会发生。
[0029] 治疗由肿瘤最大部分切除开始。附加对整个神经轴（neuraxis)进行放射和化学 疗法可能增加无病存活率。此组合可使大于80%案例达5年存活率成为可能。存在有促进 结缔组织增生的主要特征，如形成结缔组织，提供了优选预后。若孩童是小于3岁、有不充 分程度的切除、或如有任何脑脊髓液、脊髓、小脑幕上（supratentorial)或全身性的扩散 则预后较差。于2至4年之后续治疗中，放射治疗或化学疗法后失智是常见结果。增加的 卢页内压可以皮质类固醇或脑室腹膜分流术（ventriculoperitoneal shunt)所控制。
[0030] 目前，针对成神经管细胞瘤的化学疗法涉及洛莫司汀（Iomustine)、 顺钼（cisplatin)、卡钼（carboplatin)、长春新碱（vincristine)或环磷酰 胺（cyclophosphamide)的组合。另外的化学治疗剂维莫德吉（vismodegib) (2-氯-N-(4-氯-3-吡啶-2-基苯基）-4甲基磺基苯甲酰胺）亦被提出可用于成神经管细 胞瘤。
[0031] 成神经管细胞瘤的结果根据细胞遗传学亚群而有所不同。差的预后是与6q的取 得或MYC或MYCN的扩增有关联。中等预后与17q或i (17q)的取得而无6q的取得或MYC 或MYCN的扩增有关联。相对好的预后与6q和17q平衡或6q缺失有关联。
[0032] 被诊断出成神经管细胞瘤的患者相较于一般人群中的相配者而言，有50倍可能 死亡的机会。虽然于孩童中的5年存活率约72%，但于孩童中的20年存活率仅有51 %。标 准治疗的长期后遗症包括下视丘-脑垂体和甲状腺功能异常和智力损害；由这些疗法造成 的激素和智力上的损伤会导致存活者显著的损害。
[0033] 因此，有需要针对多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤提出其提供增进的存活 率并减少对存活患者的副作用和功能损伤的改进疗法。
[0034] 尤其有需要的治疗方式可以穿越血_脑屏障（blood-brain barrier, BBB)，其可 以抑制癌症干细胞（CSC)的生长和分裂以及可以避免因 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 (MGMT)而失活。亦尤其有需要给患有此些恶性肿瘤者的带来增加的反应速率和改善生活品 质的治疗方式。
【发明内容】
[0035] 使用经取代的己糖醇衍生物治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤提供了 针对这些脑部的恶性肿瘤的改良疗法，其带来增加的存活率且本质上无副作用。一般而言， 根据本发明可使用于方法或组成物中的经取代的己糖醇类包括半乳糖醇类、经取代的半乳 糖醇类、卫矛醇类（dulcitols)和经取代的卫矛醇类。通常，经取代的己糖醇衍生物是选自 由二脱水半乳糖醇、二脱水半乳糖醇衍生物、二乙酰基二脱水半乳糖醇、二乙酰基二脱水半 乳糖醇衍生物、二溴卫矛醇（dibromodulcitol)和二溴卫矛醇衍生物组成的群组中。尤其 优选的经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖醇。所述经取代的己糖醇衍生物可作为与其 他治疗方式一起使用针对这些恶性肿瘤。二脱水半乳糖醇是尤其适合这些恶性肿瘤的治 疗，因为其可穿越血-脑屏障、因为其可抑制癌症干细胞的生长以及因为其可抵抗因〇6-甲 基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT)造成的药物失活。所述经取代的己糖醇为患有多形性胶 质母细胞瘤或成神经管细胞瘤者的带来增加的反应速率并改善生活品质。
[0036] 二脱水半乳糖醇是一种引起DNA中的N7甲基化的新颖烷化剂。具体而言，二脱水 半乳糖醇使DNA中的鸟嘌呤残基的N7位置甲基化。
[0037] 因此，本发明的一方面是一种针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的 经取代的己糖醇衍生物的给药，增进效力和/或减少副作用的方法，包含步骤：
[0038] (1)辨识至少一个与针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的经取代的 己糖醇衍生物的给药的效力和/或副作用的出现有关联的因素或参数；以及
[0039] (2)修改所述因素或参数以针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的经 取代的己糖醇衍生物的给药，改良效力和/或减少副作用。
[0040] 通常，所述因素或参数是选自由下列各者所组成群组：
[0041] (1)剂量修改；
[0042] (2)给药途径；
[0043] ⑶给药日程；
[0044] (4)使用指示；
[0045] (5)疾病阶段的选择；
[0046] (6)其他指示；
[0047] (7)患者选择；
[0048] (8)患者/疾病的表现型；
[0049] (9)患者/疾病的基因型；
[0050] (10)治疗前/后准备；
[0051] (11)毒性管理；
[0052] (12)药物动力学/药效学监测；
[0053] (13)药物组合物；
[0054] (14)化学敏化作用（chemosensitization);
[0055] (15)化学加强作用；
[0056] (16)治疗后患者管理；
[0057] (17)替代药物/疗法支持；
[0058] (18)原料药产品改良；
[0059] (19)稀释液系统；
[0060] (20)溶剂系统；
[0061] (21)赋形剂；
[0062] (22)剂型；
[0063] (23)剂量套组和包装；
[0064] (24)药物递输系统；
[0065] (25)药物共轭形式；
[0066] (26)化合物类似物；
[0067] (27)前驱药物；
[0068] (28)多重药物系统；
[0069] (29)生物治疗增效；
[0070] (30)生物治疗抗性调节；
[0071] (31)放射治疗增效；
[0072] (32)新颖的作用机转；
[0073] (33)选择性标靶细胞群体治疗剂。
[0074] 如上详述，通常所述经取代的己糖醇衍生物是选自由二脱水半乳糖醇、二脱水半 乳糖醇衍生物、二乙酰基二脱水半乳糖醇、二乙酰基二脱水半乳糖醇衍生物、二溴卫矛醇和 二溴卫矛醇衍生物组成的群组。优选地，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖醇。
[0075] 本发明的另方面是一种针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤使用经 取代的己糖醇衍生物的次优给药药物治疗，增进效力和/或减少副作用的组成物，包含选 自由下列各者所组成群组的替代方案：
[0076] (i)治疗有效量的经改性的经取代的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经 改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物，其中相比于未经改性的经取 代的己糖醇衍生物，所述经改性的经取代的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改 性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物对治疗多形性胶质母细胞瘤或成 神经管细胞瘤具有增进的治疗效力或减少的副作用；
[0077] (ii)组成物，包含：
[0078] (a)治疗有效量的经取代的己糖醇衍生物、经改性的经取代的己糖醇衍生物或经 取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物；以 及
[0079] (b)至少一种附加的治疗剂、受化学敏化作用影响的治疗剂、受化学药力加强作用 影响的治疗剂、稀释剂、赋形剂、溶剂系统或药物递输系统，其中相比于未经改性的经取代 的己糖醇衍生物，所述组成物针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤具有增加的 治疗效力或减少的副作用；
[0080] (iii)治疗有效量的被纳入剂型中的经取代的己糖醇衍生物、经改性的经取代的 己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似 物或前驱药物，其中相比于未经改性的经取代的己糖醇衍生物，所述被纳入剂型中的经取 代的己糖醇衍生物、所述经改性的经取代的己糖醇衍生物、或所述经取代的己糖醇衍生物 或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物对治疗多形性胶质母细胞 瘤或成神经管细胞瘤具有增进的治疗效力或减少副作用；
[0081] (iv)治疗有效量的被纳入剂量套组或包装中的经取代的己糖醇衍生物、经改性的 经取代的己糖醇衍生物，或经取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍 生物、类似物或前驱药物，其中相比于未经改性的经取代的己糖醇衍生物，所述经取代的己 糖醇衍生物、所述经改性的经取代的己糖醇衍生物、或所述经取代的己糖醇衍生物或经改 性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物纳入剂量套组或包装中对治疗多 形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤具有增进的治疗效力或减少的副作用；以及
[0082] (V)治疗有效量的受到原料药产品改良影响的经取代的己糖醇衍生物、经改性的 经取代的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍 生物、类似物或前驱药物是，其中相比于未经改性的经取代的己糖醇衍生物，所述受到原料 药产品改良影响的经取代的己糖醇衍生物、所述经改性的经取代的己糖醇衍生物、或所述 经取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物对 治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤具有增进的治疗效力或减少的副作用。
[0083] 如上详述，通常所述未经改性的经取代的己糖醇衍生物是选自由二脱水半乳糖 醇、二脱水半乳糖醇衍生物、二乙酰基二脱水半乳糖醇、二乙酰基二脱水半乳糖醇衍生物、 二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物组成的群组。优选地，所述未经改性的经取代的己糖醇衍 生物为二脱水半乳糖醇。
[0084] 本发明另方面是一种治疗选自由多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤组成群 组的恶性肿瘤的方法，包含对罹患所述恶性肿瘤的患者给药治疗有效量的经取代的己糖醇 衍生物的步骤。如上详述，所述经取代的己糖醇衍生物是选自由二脱水半乳糖醇、二脱水半 乳糖醇衍生物、二乙酰基二脱水半乳糖醇、二乙酰基二脱水半乳糖醇衍生物、二溴卫矛醇和 二溴卫矛醇衍生物组成的群组。优选地，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖醇。
[0085] 通常，当经取代的己糖醇为二脱水半乳糖醇时，所述二脱水半乳糖醇的治疗有效 量是约Img/平方公尺（m2)至约40mg/m2的剂量。优选地，所述二脱水半乳糖醇治疗有效量 是约5mg/m2至约25mg/m2的剂量。其他剂量是如下述。
[0086] 通常，经取代的己糖醇衍生物，如二脱水半乳糖醇，是藉由选自静脉内或口服方式 所组成群组的途径给药。其他有可能的给药途径是如下述。
[0087] 所述方法可进一步包含给药治疗有效剂量的游离辐射的步骤。若被治疗的恶性肿 瘤为多形性胶质母细胞瘤，所述方法可进一步包含给药治疗有效量的替莫唑胺、贝伐单抗 或皮质类固醇的步骤。若被治疗的恶性肿瘤为成神经管细胞瘤，则所述方法可进一步包含 给药治疗有效量的至少一种选自由洛莫司汀、顺钼、卡钼、长春新碱和环磷酰胺组成的群组 化学疗法剂。
[0088] 所述方法可进一步包含给药治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，如下所述。
[0089] 所述方法可进一步包含给药治疗有效量的上皮生长因子受体（EGFR)抑制剂，如 下所述。所述EGFR抑制剂可影响无论野生型的结合位置或突变的结合位置，包括其第三变 异型，如下所述。
【专利附图】
【附图说明】
[0090] 下述的发明将以此说明书、附加的权利要求及随附图式做为参考，以变得更容易 被了解，其中：
[0091] 图1是显示所使用的三种多形性胶质母细胞瘤的细胞株及其对替莫唑胺（TMZ)的 抗性程度以及其受0-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT)基因的启动子甲基化的状态 的图。
[0092] 图2A是图示显示随TMZ和二脱水半乳糖醇增加中的浓度而抑制多形性胶质母细 胞瘤细胞株SF 188生长的情形（图中以"VAL"显示）（各二次实验）。于图2A中，（?) 代表TMZ的结果，而（)代表二脱水半乳糖醇的结果。
[0093] 图2B是图示显示随TMZ和二脱水半乳糖醇增加中的浓度而抑制多形性胶质母细 胞瘤细胞株U251生长的情形（各二次实验）。于图2B中（?)代表TMZ的结果，而（) 代表二脱水半乳糖醇的结果。
[0094] 图2C是图示显示随TMZ和二脱水半乳糖醇增加中的浓度而抑制所述多形性胶质 母细胞瘤细胞株T98G生长的情形（各二次实验）。于图2C中，（?)代表TMZ的结果，而 ()代表二脱水半乳糖醇的结果。
[0095] 图3是显示使用于图2A、2B和2C中的三种细胞株的TMZ抗性和MGMT状态示意的 图。
[0096] 图4是显示经5 M二脱水半乳糖醇处理7天后，抑制大于95%的多形性胶质母细 胞瘤细胞株SF188细胞群落形成的照片。
[0097] 图5是显示二脱水半乳糖醇较TMZ更有效地抑制SF188细胞的生长，尤其对二次 球体形成（secondary sphere formation)的图。
[0098] 图6显示二脱水半乳糖醇完全抑制BT74癌症干细胞的二次神经球体形成并本质 上抑制初次神经球体形成；显微照片是显示于上方，且显示其抑制程度的图是显示于所述 显微照片的下方。
[0099] 图7是显示二脱水半乳糖醇比TMZ更能有效率地抑制SF188和DAOY细胞株的初 次神经球体形成的图。DAOY是成神经管细胞瘤细胞株。
[0100] 图8是显示经5uM二脱水半乳糖醇处理7天后完全抑制成神经管细胞瘤细胞株 DAOY细胞群落形成的照片。
[0101] 图9是显示BT74细胞并未对TMZ表现出显著的敏感性的图及比较性显微照片的 图。
[0102] 图10是显示二脱水半乳糖醇对自BCCH新鲜分离出的原发成人多形性胶质母细胞 瘤细胞的影响，显示出实质程度的抑制的图；而TMZ基本上对这些细胞不具影响。
[0103] 图11是显示以TMZ和二脱水半乳糖醇的组合治疗对SF188细胞的影响，并显示神 经球体形成的抑制的图组；其中TMZ加上二脱水半乳糖醇的组合提供了最大程度的抑制。
[0104] 图12是图组显示以TMZ和二脱水半乳糖醇的组合治疗对SF188细胞的影响，并显 示细胞群落形成的抑制的图组；其中TMZ加上二脱水半乳糖醇的组合提供了最大程度的抑 制。
【具体实施方式】
[0105] 二脱水半乳糖醇化合物已显示其对抑制多形性胶质母细胞瘤（GBM)细胞和成神 经管细胞瘤细胞的生长具有实质上的效力。在多形性胶质母细胞瘤的情况下，二脱水半乳 糖醇已被证实在抑制多形性胶质母细胞瘤细胞生长上比起现在化学疗法中治疗多形性胶 质母细胞瘤的替莫唑胺（TMZ)选择更为有效。如下详述，二脱水半乳糖醇可有效地穿越 血-脑屏障，并有效地抑制癌症干细胞的生长。二脱水半乳糖醇的作用与MGMT修复机转中 无关。
[0106] 二脱水半乳糖醇（DAG)的结构是显示于式（I)，如下。
[0107]
【权利要求】
1. 一种针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的经取代的己糖醇衍生物的 给药，增进效力和/或减少副作用的方法，包含步骤： (a)辨识至少一个与所述针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的经取代的 己糖醇衍生物的给药的效力和/或副作用的出现有关联的因素或参数；W及 化）修改所述因素或参数，W针对所述治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的 经取代的己糖醇衍生物的给药，改良所述效力和/或减少所述副作用。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是选自由半乳糖醇、 经取代的半乳糖醇、卫矛醇和经取代的卫矛醇所组成群组。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是选自由二脱水半 乳糖醇、二脱水半乳糖醇衍生物、二己醜基二脱水半乳糖醇、二己醜基二脱水半乳糖醇衍生 物、二漠卫矛醇和二漠卫矛醇衍生物所组成群组。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖醇。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法是所述针对治疗多形性胶质母细胞瘤 的经取代的己糖醇衍生物的给药，增进所述效力和/或减少所述副作用。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖醇。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法是所述针对治疗成神经管细胞瘤的经 取代的己糖醇衍生物的给药，增进所述效力和/或减少所述副作用。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖醇。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述因素或参数是选自由下列各者所组成群组： (a)剂量修改； 化）给药途径； (C)给药日程； (d) 使用指示； (e) 疾病阶段的选择； (f) 其他指示； (g) 患者选择； 化）患者/疾病的表现型； (i) 患者/疾病的基因型； (j) 治疗前/后准备； 化）毒性管理； (l) 药物动力学/药效学监测； (m) 药物组合物； (n) 化疗敏化作用（chemosensitization); (O) 化学加强作用； (P) 治疗后患者管理； (q) 替代药物/疗法支持； (r) 原料药产品改良； (S)稀释剂系统； (t)溶剂系统； (U) 赋形剂； (V) 剂型； (W) 剂量套组和包装； (X) 药物递输系统； (y)药物共辆形式； (Z)化合物类似物； (aa)前驱药物； (油）多重药物系统； (ac) 生物治疗增效； (ad) 生物治疗抗性调节； (ae) 放射治疗增效； (af) 新颖的作用机转；W及 (ag) 选择性标祀细胞群体治疗剂。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由剂量修改所致，且所述剂量修改 为至少一种选自由下列所组成群组的剂量修改： (i) 持续静脉输液数小时至数天； (ii) 二周一次给药； (iii) 大于Smg/WV天的剂量； (iv) 依照病人的耐受度逐步从Img/mV天调升剂量； (V)咖啡因调节代谢的使用； (vi) 异脆酸町（isoniazid)调节代谢的使用； (vii) 给药剂量的选择并间歇追加； (viii) 藉由单次方式从5mg/m2/天调升的单一和多次剂量； (ix) 口服剂量低于30mg/m2 ; (X) 口服剂量超过130mg/m2; 妃）口服剂量达40mg/m2 3天且接着18至21天的最低/恢复期； (xii) 维持长时间给予较低程度的剂量； (xiii) 给予较高程度的剂量； (xiv) 给予最低/恢复期长于21天； (XV)给予一程度的剂量W使所述经取代的己糖醇（CS巧衍生物于脑脊液中的浓度达 到等于或大于加M ; (xvi) 给予一程度的剂量W使其于脑脊液中达到细胞毒性的浓度；W及 (xvii) 使用所述经取代的己糖醇衍生物作为单一细胞毒性剂。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由给药途径所致，且所述给药途径 为至少一种选自由下列各者所组成群组的给药途径： (i) 局部给药； (ii) 口服给药； (iii) 缓释口服递输； (iv) 銷内给药； (V)动脉内给药； (Vi)连续输液； (vii) 间接输液； (viii) 静脉内给药； (ix) 透过较长输液给药； (X)透过静脉推注（push)给药；W及 (xi)给药W使所述经取代的己糖醇衍生物于脑脊液中达最大浓度。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
15. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述给药途径为静脉内给药，且所述静脉内给 药是静脉内给药30分钟。
16. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由给药日程所致，且所述给药日程 为至少一种选自由下列各者组成群组的给药日程： (i) 每日给药； (ii) 每周给药 (iii) 每周给药，持续H周； (iv) 二周给药一次； (V)二周给药一次，持续H周，有1至2周休息期； (Vi)间歇性追加剂量给药；W及 (vii)每天给药持续一周持续多周。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
18. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由疾病阶段的选择所致，且所述疾 病阶段的选择为至少一种选自由下列各者所组成群组的疾病阶段的选择： (i) 针对用于多形性胶质母细胞瘤的适当的疾病阶段； (ii) 针对用于成神经管细胞瘤的适当的疾病阶段； (iii) 用于新诊断的疾病； (iv) 用于复发的疾病； (V)用于具抗性或难W治疗的疾病； W及 (Vi)用于儿童期的神经胶质母细胞瘤。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
20. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者选择所致，且其中所述患者 选择为至少一种藉由选自由下列各者所组成群组的标准而执行的患者选择： (i) 选择具有疾病病症的特征为有高含量选自由组蛋白脱己醜酶和鸟氨酸脱駿酶所组 成群组的代谢酶的患者； (ii) 选择对选自由血小板减少症和嗜中性球减少症所组成群组的病症有低敏性或高 敏性的患者； (iii) 选择不耐肠胃道毒性的患者； (iv) 选择具有特征为选自由C-化n、G蛋白禪合受体师CR)、信号传递蛋白、血管内皮 生长因子（VEGF)、前列腺特异性基因和蛋白激酶所组成群组的基因的过量表现或表现不足 的患者； (V)选择具有特征为带有针对多形性胶质母细胞瘤的上皮生长因子受体巧GFR)基因 的多余拷贝数的患者； (Vi)选择具有特征为至少一种选自由针对多形性胶质母细胞瘤的TP53、PDGFRA、IDH1 和NF1所组成群组的基因中产生突变的患者； (vii) 选择具有特征为甲基鸟嘿岭甲基转移酶（MGMT)基因的启动子的甲基化或缺乏 甲基化的患者； (viii) 选择具有特征为第17染色体的远侧部分有一或多个基因缺失，所述远侧部分 是位于成神经管细胞瘤患者的p53基因的远侧； (ix) 选择具有特征为特定细胞遗传学亚群的患者，所述亚群是选自由下列各者所组成 群组；（i)6q的取得或MYC或MYCN的扩增，（ii)17q或i(17q)的取得而无6q的取得或MYC 或MYCN的扩增，W及（iii)针对成神经管细胞瘤的6q和17q平衡或6q缺失； (X)选择具有特征为存在IDH1突变的患者； (xi) 选择具有特征为存在野生型IDH1基因的患者； (xii) 选择具有特征为存在lp/19q共缺失的患者； (xiii) 选择具有特征为不存在lp/19q共缺失的患者； (xiv) 选择具有特征为MGMT(06-甲基鸟嘿岭甲基转移酶）的无甲基化启动子区域的患 者； (XV)选择具有特征为MGMT的甲基化启动子区域的患者； (xvi) 选择具有特征为MGMT的高度表现的患者； (xvii) 选择具有特征为MGMT的低度表现的患者；W及 (xvi)选择具有特征为EGFR中产生突变的患者。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
22. 根据权利要求20所述的方法，其中，所述患者选择是选择具有特征为EGFR产生突 变的患者，且所述EGFR的突变为EGFR第H异变型。
23. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者或疾病表现型的分析所致， 且其中所述患者或疾病表现型的分析是藉由选自由下列各者所组成群组的方法而执行的 患者或疾病表现型的分析的方法： (i) 使用诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验W确认患者的特定表现型； (ii) 使用方法W测量选自由组蛋白脱己醜酶、鸟氨酸脱駿酶、血管内皮生长因子、作为 jun的基因产物蛋白质和蛋白激酶所组成群组的标志； (iii) 替代化合物的剂量；W及 (iv) 针对酵素状态的低剂量预测试。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
25. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者或疾病基因型的分析所致， 且所述患者或疾病基因型的分析是藉由选自下列各者所组成群组的方法而执行的患者或 疾病基因型的分析的方法： (i) 使用诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验W确认患者的特定基因型； (ii) 使用基因晶片； (iii) 使用基因表现分析； (iv) 使用单核巧酸多态性（SN巧分析； (V)测量代谢产物或代谢酵素的量； (Vi)测定PDGFRA基因的突变； (vii)测定IDH1基因的突变； (viU)测定NF1基因的突变； (ix)测定EGFR基因的拷贝数； (X)测定MGMT基因的启动子的甲基化状态； (xi) 测定细胞遗传学亚群分类（针对成神经管细胞瘤）； (xii) 测定IDH1突变的存在； (xiii) 测定野生型IDH1的存在； (xiv) 测定lp/19q共缺失的存在； (XV)测定lp/19q共缺失的不存在； (xvi) 测定MGMT基因的未甲基化启动子区域的存在； (xvii) 测定MGMT基因的甲基化启动子区域的存在； (xviii) 测定MGMT的高度表现的存在；W及 (xix) 测定MGMT的低度表现的存在。
26. 根据权利要求25所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
27. 根据权利要求25所述的方法，其中，所述方法测定EGFR基因的拷贝数。
28. 根据权利要求25所述的方法，其中，所述方法测定MGMT基因启动子的甲基化状态。
29. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由治疗前/后准备所致，且所述治疗 前/后准备是选自下列各者所组成群组的治疗前/后准备的方法： (i) 使用秋水仙碱或其类似物； (ii) 使用促尿酸排泄剂； (iii) 使用尿酸酶； (iv) 非口服使用烟碱醜胺； (V)使用缓释剂型的烟碱醜胺； (Vi)使用聚二磯酸腺巧核糖聚合酶抑制剂； (vii)使用咖啡因； (Viii)使用亚叶酸救援； (ix)感染控制；W及 (X)使用抗高血压剂。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
31. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由毒性管理所致，且所述毒性管理 是选自由下列各者所组成群组的毒性管理的方法： (i) 使用秋水仙碱或其类似物； (ii) 使用促尿酸排泄剂； (iii) 使用尿酸酶； (iv) 非口服使用烟碱醜胺； (V)使用缓释剂型的烟碱醜胺； (Vi)使用PARP抑制剂； (Vii)使用咖啡因； (viii) 使用亚叶酸救援； (ix) 使用缓释剂型的别嘿岭醇（allopurinol); (X)非口服使用别嘿岭醇； (xi) 使用骨髓移植； (xii) 使用血球兴奋剂； (xiii) 使用血液或血小板输液； (xiv) 给药选自由非尔司亭（filgrastim) (Neupogen*)、G-CSF和GM-CSF所组成群组的 剂； (XV)应用疼痛管理技术； (xvi) 给药抗炎剂； (xvii) 给药液体； (xviii) 给药皮质类固醇； (xix) 给药膜岛素管理用药； (XX)给药退热剂； (xxi) 给药止恶也治疗； (xxii) 给药止泻治疗； (xxiii) 给药N-己醜基半脫氨酸；W及 (xxiV)给药抗组织胺。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
33. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由药物动力学/药效热力学监控所 致，且所述药物动力学/药效热力学监控是选自下列各者所组成群组的方法： (i) 血浆浓度的多重测定；W及 (ii) 血液或尿液中至少一种代谢物的多重测定。
34. 根据权利要求33所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
35. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由药物组合物所致，且所述药物组 合物是选自由下列各者所组成群组的药物组合物： (i) 搭配使用拓朴异构酶抑制剂； (ii) 搭配使用伪核巧； (iii) 搭配使用伪核巧酸； (iv) 搭配使用胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制剂； (V)搭配使用信号传递抑制剂； (Vi)搭配使用顺笛或笛类似物； (vii) 搭配使用单官能性焼化剂； (viii) 搭配使用双官能性焼化剂； (ix) 搭配使用抗微管蛋白剂； (X)搭配使用抗代谢药物； (xi) 搭配使用小葉碱； (xii) 搭配使用芹菜素； (xiii) 搭配使用氨蔡非特（amonafide); (xiv) 搭配使用长春花生物碱类； (XV)搭配使用5-氣嚼巧二丽； (xvi)搭配使用姜黄素； (xvU)搭配使用NF- K B抑制剂； (xviii) 搭配使用迷迭香酸； (xix) 搭配使用米巧脈踪（mitoguazone); (XX)搭配使用汉防己碱（tetran化ine); (xxi) 搭配使用VEGF抑制剂； (xxii) 搭配使用癌症疫苗； (xxiii) 搭配使用EGFR抑制剂； (xxiv) 搭配使用酪氨酸激酶抑制剂；W及 (XXV)搭配使用聚二磯酸腺巧核糖聚合酶（PAR巧抑制剂。
36. 根据权利要求35所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
37. 根据权利要求35所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用EGFR抑制剂。
38. 根据权利要求35所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用酪氨酸激酶抑制剂。
39. 根据权利要求35所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用PARP抑制剂。
40. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由化学敏化作用所致，且所述化学 敏化作用包含使用作为化学敏化剂的所述经取代的己糖醇衍生物与选自由下列各者所组 成群组的剂组合： (i) 拓朴异构酶抑制剂； (ii) 伪核巧； (iii) 伪核巧酸； (iv)胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制剂； (V)信号传递抑制剂； (Vi)顺笛或笛类似物； (vii) 焼化剂； (viii) 抗微管蛋白剂； (ix) 抗代谢药物； (X)小葉碱； (xi) 芹菜素； (xii) 氨蔡非特； (xiii) 长春花生物碱类； (xiv) 5-氣嚼巧二丽； (XV)姜黄素； (xvi) NF-KB 抑制剂； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈踪； (xix) 汉防己碱； (XX)酪氨酸激酶抑制剂； (xxi化GFR抑制剂；W及 (xxii)PARP 抑制剂。
41. 根据权利要求40所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
42. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由化学加强作用所致，且所述化学 加强作用包含使用作为化学加强剂的所述经取代的己糖醇衍生物与选自由下列组成群组 的剂组合： (i) 拓朴异构酶抑制剂； (ii) 伪核巧； (iii) 伪核巧酸； (iv) 胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制剂； (V)信号传递抑制剂； (vi) 顺笛或笛类似物； (vii) 焼化剂； (viii) 抗微管蛋白剂； (ix) 抗代谢药物； (X)小窠碱； (xi) 芹菜素； (xii) 氨蔡非特； (xiii) 长春花生物碱类； (xiv) 5-氣嚼巧二丽； (XV)姜黄素； (xvi) NF-KB 抑制剂； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈踪； (xix) 汉防己碱； (XX)酪氨酸激酶抑制剂； (xxi化GFR抑制剂；W及 (xxii)PARP 抑制剂。
43. 根据权利要求42所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
44. 根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用选自由BCNU、BCNU植 入剂佑113(161)、4〔抓、〇：抓、苯达莫司汀的6311(13)、洛莫司汀和替莫哇胺订61110(131')所组 成群组的焼化剂。
45. 根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用单官能性焼化剂。
46. 根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用双官能性焼化剂。
47. 根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用和二脱水半乳糖醇 造成DNA损伤位置不同的焼化剂。
48. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由治疗后管理所致，且所述治疗后 管理是选自由下列各者所组成群组的方法： (i) 与疼痛管理有关联的治疗； (ii) 给药止吐剂； (iii) 给药止恶也治疗； (iv) 给药抗发炎治疗； (V)给药退热剂；W及 (Vi)给药免疫兴奋剂。
49. 根据权利要求48所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
50. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由另类疗法/治疗后支持所致，且所 述另类疗法/治疗后支持是选自由下列各者所组成群组的方法： (i) 催眠； (ii) 针灸； (iii) 冥想； (iv) 合成地或是透过萃取制得的草药；W及 (V)应用肌肉动力学。
51. 根据权利要求50所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
52. 根据权利要求50所述的方法，其中，所述另类疗法/治疗后支持为合成地或是透过 萃取制得的草药，且所述合成地或是透过萃取制得的草药是选自由下列各者所组成群组： (i) NF-KB抑制剂； (ii) 天然抗炎剂； (iii) 免疫兴奋剂； (iv) 抗菌剂；W及 (V)类黄丽类、异黄丽类或黄丽类
53. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由原料药产品改良所致，且所述原 料药产品改良是选自由下列各者所组成群组的原料药产品改良： (i) 盐类形成； (ii) 制备为均质结晶结构； (iii) 制备为纯化异构物； (iv) 增加纯度； (V)较低溶剂残留含量的制备；W及 (Vi)较低重金属残留含量的制备。
54. 根据权利要求53所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
55. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由稀释剂所致，且所述稀释剂是选 自由下列各者所组成群组： (i)乳化剂； 扣）二甲亚讽值MSO); (iii) N-甲基甲醜胺（NMF); (iv) 二甲基甲醜胺； (V)己醇； (Vi)苯甲醇； (vii) 含葡萄糖注射用水； (viii) 克列莫佛（Cremo地or); (ix) 环糊精；W及 (X)阳G。
56. 根据权利要求55所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
57. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由溶剂系统的使用所致，且所述溶 剂系统是选自由下列各者所组成群组： (i)乳化剂； 扣）二甲亚讽值MS0); (iii) N-甲基甲醜胺（NMF); (iv) 二甲基甲醜胺； (V)己醇； (vi) 苯甲醇； (vii) 含葡萄糖注射用水； (viii) 克列莫佛； (ix) 环糊精；W及 (X)阳G。
58. 根据权利要求57所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
59. 如权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由赋形剂的使用所致，且所述赋形剂 是选自由下列各者所组成群组的赋形剂： (i) 甘露醇； (ii) 白蛋白； (iii化DTA ; (iv)重亚硫酸轴； (V)苯甲醇； (Vi)碳酸盐缓冲液；W及 (Vi i)磯酸盐缓冲液。
60. 根据权利要求59所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
61. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由剂型所致，且所述剂型是选自由 下列各者所组成群组的剂型： (i) 锭剂； (ii) 囊剂； (iii) 局部凝胶； (iv) 局部乳剂； (V)贴片； (Vi)栓剂；W及 (Vii)冻干剂型充填剂。
62. 根据权利要求61所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
63. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由剂量套组和包装的使用所致，且 所述剂量套组和包装为选自由：使用踪色瓶W避免光线和使用特别包覆的瓶塞W增加保质 期安定性所组成群组。
64. 根据权利要求63所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
65. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由药物递输系统所致，且所述药物 递输系统是选自由下列各者所组成群组的药物递输系统： (i) 奈米结晶； (ii) 生物可蚀解聚合物； (iii) 脂质体； (iv) 缓释可注射凝胶；W及 (V)微球体。
66. 根据权利要求65所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
67. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由药物共辆形式的使用所致，且所 述药物共辆形式是选自由下列各者所组成群组的药物共辆形式： (i) 聚合物系统； (ii) 聚乳酸； (iii) 聚己醇酸； (iv) 氨基酸； (V)胜肤；W及 (Vi)多价键链基。
68. 根据权利要求67所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
69. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由前驱药物系统的使用所致，且所 述前驱药物系统是选自由下列各者所组成群组： (i) 使用酵素敏感醋质； (ii) 使用二聚体； (iii) 使用希夫碱； (iv) 使用化唆酵错合物；W及 (V)使用咖啡因错合物。
70. 根据权利要求69所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
71. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由多重药物系统的使用所致，且所 述多重药物系统是选自由下列各者所组成群组： (i) 使用多重药物抗性抑制剂； (ii) 使用专一性药物抗性抑制剂； (iii) 使用选择性酵素的专一性抑制剂； (iv) 使用信号传递抑制剂； (V)使用修复抑制；W及 (Vi)使用有非重迭副作用的拓朴异构酶抑制剂。
72. 根据权利要求71所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
73. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由生物治疗加强所致，且所述生物 治疗加强是被藉由敏化剂/加强剂而和选自由下列各者所组成群组的治疗剂或技术的组 合使用而进行： (i) 细胞激素； (ii) 淋己激素； (iii) 治疗抗体； (iv) 反义疗法； (V)基因疗法； (vU核酶；W及 (vii) RNA 干扰。
74. 根据权利要求73所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
75. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由生物治疗抗性调节的使用所致， 且所述生物治疗抗性调节是用于对抗对治疗剂或技术有抗性的多形性胶质母细胞瘤或成 神经管细胞瘤，所述疗剂或技术是选自由下列各者所组成的群组： (i) 生物反应调节剂； (ii) 细胞激素； (iii) 淋己激素； (iv) 治疗抗体； (V)反义疗法； (Vi)基因疗法； (vii) 核酶； (viii) RNA 干扰；W及 (ix) 疫苗。
76. 根据权利要求75所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
77. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由放射治疗增效所致，且所述放射 治疗增效是选自由下列各者所组成群组的放射治疗增效剂或技术： (i) 缺氧细胞敏化剂； (ii) 福射敏化剂/保护剂； (iii) 光敏剂； (iv) 福射修复抑制剂； (V)硫醇耗尽剂； (Vi)血管祀向的剂； (vii) DNA修复抑制剂； (viii) 放射性核种； (ix) 放射性同位素； (X)放射性标志抗体；W及 (xi)近接治疗。
78. 根据权利要求77所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
79. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是使用新颖的作用机转所致，且所述 新颖的作用机转为与选自由下列各者所组成群组的标祀或机转的治疗上的交互作用： (i) PARP抑制剂； (ii) 影响血管分布或血管舒张的剂； (iii) 致癌性标祀剂； (iv) 信号传递抑制剂； (V化GW抑制； (Vi)蛋白质激酶C抑制； (vii)磯脂质脂解酶C向下调控； (viii) Jun向下调控； (ix) 组蛋白基因； (x) VEGF ； (xi) 鸟氨酸脱駿酶； (xii) 泛蛋白C; (xiii) Jun D ； (xiv) v-Jun ； (xv) GPCR ； (xvi) 蛋白质激酶A ; (xvii) 蛋白质激酶A之外的蛋白质激酶； (xviii) 前列腺特定基因； (xix) 端粒酶； (XX)组蛋白脱己醜酶；W及 (xxi)酪氨酸激酶抑制剂。
80. 根据权利要求79所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
81. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由选择性的标祀细胞群体疗法的使 用所致，且所述选择性的标祀细胞群体疗法的使用为选自由下列各者所组成群组的用途： (i) 使用抗福射敏感的细胞； (ii) 使用抗福射抗性的细胞；W及 (iii) 使用抗能量耗尽的细胞。
82. 根据权利要求81所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
83. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由经取代的己糖醇衍生物搭配游离 福射一起使用所致。
84. 根据权利要求83所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳糖 醇。
85. -种针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的使用经取代的己糖醇衍生 物的次优的给药药物疗法，改良效力和/或减少副作用的组成物，包含选自由下列各者所 组成群组的替代方案： (a)治疗有效量的经改性的经取代的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改性 的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物、或前驱药物，其中相比于未经改性的经取代的 己糖醇衍生物，所述经改性的经取代的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改性的 经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物于治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经 管细胞瘤具有增进的治疗效果或减少的副作用； 化）组成物，包含： (i) 治疗有效量的经取代的己糖醇衍生物、经改性的经取代的己糖醇衍生物或经取代 的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物、或前驱药物；W及 (ii) 至少一种附加治疗剂、受化学敏化影响的治疗剂、受化学加强作用影响的治疗剂、 稀释剂、赋形剂、溶剂系统或药物递输系统，其中相比于未经改性的经取代的己糖醇衍生 物，所述组成物于治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤具有增进的治疗效力或减少 的副作用； (C)治疗有效量的被纳入剂型中的经取代的己糖醇衍生物、经改性的经取代的己糖醇 衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前 驱药物，其中相比于未经改性的经取代的己糖醇衍生物，所述被纳入剂型中的经取代的己 糖醇衍生物、经改性的经取代的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代 的己糖醇衍生物的衍生物、类似物、或前驱药物于治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细 胞瘤具有增进的治疗效力或减少的副作用； (d) 治疗有效量的被纳入剂量套组和包装中的经取代的己糖醇衍生物、经改性的经取 代的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、 类似物或前驱药物，其中相比于未经改性的经取代的己糖醇衍生物，所述被纳入所述剂量 套组和包装中的经取代的己糖醇衍生物、经改性的经取代的己糖醇衍生物或经取代的己糖 醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物于治疗多形性胶 质母细胞瘤或成神经管细胞瘤具有增进的治疗效力或减少的副作用；W及 (e) 治疗有效量的受原料药产品改良影响的经取代的己糖醇衍生物、经改性的经取代 的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类 似物或前驱药物，其中相比于未经改性的经取代的己糖醇衍生物，所述受原料药产品改良 影响的经取代的己糖醇衍生物、所述经改性的经取代的己糖醇衍生物或经取代的己糖醇衍 生物或经改性的经取代的己糖醇衍生物的衍生物、类似物或前驱药物于治疗多形性胶质母 细胞瘤或成神经管细胞瘤具有增进的治疗效力或减少的副作用。
86. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述未经改性的经取代的己糖醇衍生物是 选自由二脱水半乳糖醇、二脱水半乳糖醇衍生物、二己醜基二脱水半乳糖醇、二己醜基二脱 水半乳糖醇衍生物、二漠卫矛醇和二漠卫矛醇衍生物所组成的群组。
87. 根据权利要求86所述的组成物，其中，所述未经改性的经取代的己糖醇衍生物为 二脱水半乳糖醇。
88. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述组成物包含药物组合物，包含： (a)经取代的己糖醇衍生物；W及 化）附加治疗剂，选自由下列各者所组成群组： (i) 拓朴异构酶抑制剂； (ii) 伪核巧； (iii) 伪核巧酸； (iv) 胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制剂； (V)信号传递抑制剂； (Vi)顺笛或笛类似物； (vii) 焼化剂； (viii) 抗微管蛋白剂； (ix) 抗代谢药物； (X)小葉碱； (Xi)芹菜素； (Xii)氨蔡非特； (xiii) 长春花生物碱类； (xiv) 5-氣嚼巧二丽； (XV)姜黄素； (xvi) NF-KB 抑制剂； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈踪； (xix) 汉防己碱； (XX)酪氨酸激酶抑制剂； (xxi) 上皮生长因子受体抑制剂；W及 (xxii) 聚二磯酸腺巧核糖聚合酶（PAR巧抑制剂。
89. 根据权利要求88所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳 糖醇。
90. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述组成物包含： (a)经取代的己糖醇衍生物；W及 化）受化学敏化影响的治疗剂，选自由下列各者所组成群组： (i) 拓朴异构酶抑制剂； (ii) 伪核巧； (iii) 伪核巧酸； (iv) 胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制剂； (V)信号传递抑制剂； (Vi)顺笛或笛类似物； (Vii)焼化剂； (viii) 抗微管蛋白剂； (ix) 抗代谢药物； (X)小葉碱； (xi) 芹菜素； (xii) 氨蔡非特； (xiii) 长春花生物碱类； (xiv) 5-氣嚼巧二丽； (XV)姜黄素； (xvi) NF-KB 抑制剂； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈踪；W及 (xix) 汉防己碱； (XX)酪氨酸激酶抑制剂； (xxi) 上皮生长因子受体抑制剂；W及 (xxii) 聚二磯酸腺巧核糖聚合酶（PAR巧抑制剂， 其中，所述经取代的己糖醇衍生物是作用为化学敏化剂。
91. 根据权利要求90所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳 糖醇。
92. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述组成物包含： (a)经取代的己糖醇衍生物；W及 化）受化学加强作用影响的治疗剂，选自由下列各者所组成群组： (i) 拓朴异构酶抑制剂； (ii) 伪核巧； (iii) 伪核巧酸； (iv) 胸腺嚼巧核巧酸合成酶抑制剂； (V)信号传递抑制剂； (Vi)顺笛或笛类似物； (Vii)焼化剂； (viii) 抗微管蛋白剂； (ix) 抗代谢药物； (X)小窠碱； (Xi)芹菜素； (Xii)氨蔡非特； (xiii) 长春花生物碱类； (xiv) 5-氣嚼巧二丽； (XV)姜黄素； (xvi) NF-KB 抑制剂； (xvii) 迷迭香酸； (xviii) 米巧脈踪； (xix) 汉防己碱； (XX)生物治疗剂； (xxi)酪氨酸激酶抑制剂； (xxii化GFR抑制剂；W及 (xxiii)PARP 抑制剂； 其中，所述经取代的己糖醇衍生物是作用为化学加强剂。
93. 根据权利要求92所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳 糖醇。
94. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是受原料药产 品改良影响，其中所述原料药产品改良是选自由下列各者所组成群组： (i) 盐类形成； (ii) 制备为均质结晶结构； (iii) 制备为纯化异构物； (iv) 增加纯度； (V)较低溶剂残留含量的制备；W及 (Vi)较低重金属残留含量的制备。
95. 根据权利要求94所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳 糖醇。
96. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述组成物包含经取代的己糖醇衍生物和 稀释剂，其中所述稀释剂是选自由下列各者所组成群组： (i)乳化剂； 扣）二甲亚讽值MSO); (iii) N-甲基甲醜胺（NMF); (iv) 二甲基甲醜胺； (V)己醇； (vi) 苯甲醇； (vii) 含葡萄糖注射用水； (viii) 克列莫佛； (ix) 环糊精；W及 (X)阳G。
97. 根据权利要求96所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳 糖醇。
98. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述组成物包含经取代的己糖醇衍生物和 溶剂系统，其中所述溶剂系统是选自由下列各者所组成群组： (i)乳化剂； 扣）二甲亚讽值MSO); (iii) N-甲基甲醜胺（NMF); (iv) 二甲基甲醜胺； (V)己醇； (vi) 苯甲醇； (vii) 含葡萄糖注射用水； (viii) 克列莫佛； (ix) 环糊精；W及 (X)阳G。
99. 根据权利要求98所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳 糖醇。
100. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述组成物包含经取代的己糖醇衍生物和 赋形剂，其中所述赋形剂是选自由下列各者所组成群组： (i) 甘露醇； (ii) 白蛋白； (iii化DTA ; (iv)重亚硫酸轴； (V)苯甲醇； (vi)碳酸盐缓冲液；W及 (Vii)磯酸盐缓冲液。
101. 根据权利要求100所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半 乳糖醇。
102. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是被纳入选自 由下列各者所组成群组的剂型中： (i) 锭剂； (ii) 囊剂； (iii) 局部凝胶； (iv) 局部乳剂； (V)贴片； (Vi)栓剂；W及 (Vii)冻干剂型充填剂。
103. 根据权利要求102所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半 乳糖醇。
104. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是被纳入选自 由使用踪色瓶W避免光线和使用特别包覆的瓶塞W增加保质期安定性所组成的群组的剂 量套组和包装。
105. 根據权利要求104所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半 乳糖醇。
106. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述组成物包含经取代的己糖醇衍生物和 选自由下列各者所组成群组的药物递输系统： (i) 奈米结晶； (ii) 生物可蚀解聚合物； (iii) 脂质体； (iv) 缓释可注射凝胶；W及 (V)微球体。
107. 根据权利要求106所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半 乳糖醇。
108. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是W选自由下 列各者所组成群组的药物共辆形式存在于组合物中： (i) 聚合物系统； (ii) 聚乳酸； (iii) 聚己醇酸； (iv) 氨基酸； (V)胜肤；W及 (Vi)多价键链基。
109. 根据权利要求108所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半 乳糖醇。
110. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述治疗剂是经改性的经取代的己糖醇衍 生物，且所述改性是选自由下列各者所组成群组： (i) 改变侧链W增加或减少亲脂性； (ii) 添加附加化学官能基W改变选自由反应性、电子亲和力和键结能力所组成群组的 特性；W及 (iii) 改变盐类形式。
111. 根据权利要求110所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半 乳糖醇。
112. 根据权利要求85所述的组成物，其中，所述组成物包含经取代的己糖醇衍生物和 至少一种附加治疗剂W形成多重药物系统，其中所述至少一种附加治疗剂是选自由下列各 者所组成群组： (i) 多重药物抗性抑制剂； (ii) 专一性药物抗性抑制剂； (iii) 选择性酵素的专一性抑制剂； (iv) 信号传递抑制剂； (V)修复酵素的抑制剂；W及 (Vi)非重迭副作用的拓朴异构酶抑制剂。
113. 根据权利要求112所述的组成物，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半 乳糖醇。
114. 一种治疗选自由多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤所组成群组的恶性肿瘤 的方法，包含对罹患所述恶性肿瘤的患者给药治疗有效量的经取代的己糖醇衍生物的步 骤。
115. 根据权利要求114所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是选自由半乳 糖醇、经取代半乳糖醇、卫矛醇和经取代卫矛醇所组成的群组。
116. 根据权利要求115所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是选自由二脱 水半乳糖醇、二脱水半乳糖醇衍生物、二己醜基二脱水半乳糖醇、二己醜基二脱水半乳糖醇 衍生物、二漠卫矛醇和二漠卫矛醇衍生物所组成的群组。
117. 根据权利要求116所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳 糖醇。
118. 根据权利要求114所述的方法，其中，所述恶性肿瘤为多形性胶质母细胞瘤。
119. 根据权利要求114所述的方法，其中，所述恶性肿瘤为成神经管细胞瘤。
120. 根据权利要求117所述的方法，其中，所述二脱水半乳糖醇的治疗有效量是造成 剂量为约Img/m2至约40mg/m 2的二脱水半乳糖醇的量。
121. 根据权利要求120所述的方法，其中，所述二脱水半乳糖醇的治疗有效量是造成 剂量为约5mg/m2至约25mg/m 2的二脱水半乳糖醇的量。
122. 根据权利要求114所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是藉由选自由 静脉内和口服所组成群组的途径给药。
123. 根据权利要求122所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半乳 糖醇。
124. 根据权利要求122所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是静脉内给药。
125. 根据权利要求114所述的方法，进一步包含给药治疗有效剂量的游离福射的步 骤。
126. 根据权利要求114所述的方法，进一步包含给药治疗有效量的替莫哇胺 (temozolomide)的步骤。
127. 根据权利要求114所述的方法，进一步包含给药治疗有效量的贝伐单抗 〇3evacizumab)的步骤。
128. 根据权利要求114所述的方法，进一步包含给药治疗有效量的皮质类固醇的步 骤。
129. 根据权利要求114所述的方法，进一步包含给药治疗有效量的至少一种选自由洛 莫司汀（lomustine)、顺笛、卡笛、长春新碱和环磯醜胺所组成群组的化学治疗剂的步骤。
130. 根据权利要求117所述的方法，其中，所述二脱水半乳糖醇实质上抑制癌症干细 胞（CSC)的生长。
131. 根据权利要求130所述的方法，其中，所述癌症干细胞的生长的抑制为至少50%。
132. 根据权利要求130所述的方法，其，中所述癌症干细胞的生长的抑制为至少99%。
133. 根据权利要求117所述的方法，其中，所述二脱水半乳糖醇是对抑制具有06-甲基 鸟嘿岭-DNA-甲基转移酶（MGMT)驱动的药物抗性的癌症细胞的生长有效。
134. 根据权利要求117所述的方法，其中，所述二脱水半乳糖醇是对抑制有替莫哇胺 抗性的癌症细胞的生长有效。
135. 根据权利要求114所述的方法，其中，所述方法进一步包含给药治疗有效量的酪 氨酸激酶抑制剂。
136. 根据权利要求114所述的方法，其中，所述方法进一步包含给药治疗有效量的 EGra抑制剂。
137. 根据权利要求136所述的方法，其中，所述EGFR抑制剂影响野生型的键结位置。
138. 根据权利要求136所述的方法，其中，所述EGFR抑制剂影响突变的键结位置。
139. 根据权利要求138所述的方法，其中，所述EGFR抑制剂影响EGFR第H变异型。
【文档编号】A61K31/35GK104427984SQ201380015319
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年1月22日 优先权日:2012年1月20日
【发明者】J·巴沙, S·杜恩, D·布朗 申请人:D·布朗