抑制胶质母细胞瘤的化合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及用于治疗胶质母细胞瘤的抑制胶质母细胞瘤之化合物，特别地涉及藤黄酸酰胺及其衍生物。此外，本申请公开了用于确定使用本发明化合物的治疗是否适用于患者的方法。
【专利说明】抑制胶质母细胞瘤的化合物及其用途
[0001]本发明涉及用于治疗胶质母细胞瘤(glioblastoma)的抑制胶质母细胞瘤之化合物，特别地涉及藤黄酸酰胺及其衍生物。此外，本申请公开了用于确定使用本发明化合物的治疗是否适用于患者的方法。
【背景技术】
[0002]胶质母细胞瘤(GBM ;世界卫生组织第IV级胶质瘤)是成人中最常见的原发性脑肿瘤。即使采用本领域中当前最先进的手术前和手术中神经成像技术的积极手术切除术(aggressive surgical resection)以及手术后放射治疗和化学治疗近来的进展,GBM患者的预后仍然不良。在当前最佳手术后治疗方案下的中位存活率(median survival rate)仅为15个月(Stupp等，2005)。因此，当务之急是鉴定新的候选治疗剂。定义新治疗方法的一个挑战是GBM的异质性。瘤内异质性源自遗传性和非遗传性表观遗传因素。此外，新兴的概念提出了异质肿瘤 细胞表型产生自由小亚组的干细胞样细胞(stem-like cell)启动的连续进行异常和恶性分化过程。这些干细胞样细胞通过其以下能力来定义:(i)自我更新(self-renewal) ； (ii)在多种异种移植范例中的肿瘤启动和增殖；和(iii)多潜能性(multipotency),即其分化为星形细胞(astrocyte)、少突细胞(oligodendrocyte)和神经元的能力(Singh等，2004)。另外，假设这些细胞耐受当前大多数放射治疗及化学治疗，并且认为针对干细胞样细胞的治疗可以改善目前常规治疗的可怕记录(Dirks, 2008 ；Chalmers, 2007)。基于该考虑，已开始使通常应用于干细胞研究领域的体外技术适用于分离、扩增以及更好地表征具有干细胞特征的肿瘤细胞(Pardal等，2003，Glas等，2010)。细胞在贴附条件下作为单层培养物增殖，与“球状体(sphereoid) ”培养物相比，其可提供显著的优点(Lee 等，2006 ；Pollard 等，2009)。
[0003]因此，可以将本发明的根本问题视为提供用于改善胶质母细胞瘤之化学治疗的新化合物。
[0004]发明概述
[0005]在第一方面，本发明涉及根据式1、II或III的化合物:
[0006]
【权利要求】
1.根据式1、II或III的化合物或其盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中: (i)所述化合物由式I定义，并且R1是氢，R2是异戊二烯基，X是羰基，Y是羰基；或者 (?)所述化合物由式II定义，并且R1是氢，R2是异戊二烯基，R3是氢，X和Y是羟基次甲基；或者 (iii)所述化合物由式I定义，并且R1是氢，R2是异戊二烯基，X是羰基，Y是羟基次甲基；或者 (iv)所述化合物由式I定义，并且R1是乙酰基，R2是异戊二烯基，X是羰基，Y是羰基；或者 (v)所述化合物由式III定义，并且R1是氢，R2是异戊二烯基，X是羰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中待治疗的胶质母细胞瘤选自:原发性胶质母细胞瘤、复发性胶质母细胞瘤、基因06-甲基鸟嘌呤-甲基转移酶(MGMT)之启动子的甲基化增加的胶质母 细胞瘤、MGMT之启动子的甲基化未增加的胶质母细胞瘤、具有突变之P53的胶质母细胞瘤、不具有突变之p53的胶质母细胞瘤、编码B细胞抑制剂中K轻链多肽基因增强子(NFKBIA)的基因发生改变的胶质母细胞瘤、编码NFKBIA的基因未发生改变的胶质母细胞瘤、编码表皮生长因子受体(EGFR)的基因发生改变的胶质母细胞瘤、编码EGFR的基因未发生改变的胶质母细胞瘤、编码血小板衍生生长因子受体(TOGFRA)的基因发生改变的胶质母细胞瘤、编码I3DGFRA的基因未发生改变的胶质母细胞瘤、编码异柠檬酸脱氢酶I(IDHI)的基因发生改变的胶质母细胞瘤、编码IDHI的基因未发生改变的胶质母细胞瘤、编码I型神经纤维瘤(NFl)的基因发生改变的胶质母细胞瘤以及编码NFl的基因未发生改变的胶质母细胞瘤。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述胶质母细胞瘤包含过表达或表达选自以下之基因的细胞:⑶133、ATP-结合盒亚家族G成员2 (ABCG2)、醛脱氢酶l(ALDHlAl)、musashi同源物1(厘51-1)、巢蛋白以及性别决定区￥-13(?2(5(?-2)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述胶质母细胞瘤包含干细胞样细胞的亚组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物在施用后将所述胶质母细胞瘤细胞的细胞生长延迟多至10天。
7.药物组合物，其用于治疗胶质母细胞瘤，其包含根据式1、II或III的化合物，其中X、Y、Rp R2以及R3具有权利要求1中给出的含义。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中: (i)所述化合物由式I定义，并且R1是氢，R2是异戊二烯基，X是羰基，Y是羰基；或者 (?)所述化合物由式II定义，并且R1是氢，R2是异戊二烯基，R3是氢，X和Y是羟基次甲基；或者 (iii)所述化合物由式I定义，并且R1是氢，R2是异戊二烯基，X是羰基，Y是羟基次甲基；或者 (iv)所述化合物由式I定义，并且R1是乙酰基，R2是异戊二烯基，X是羰基，Y是羰基；或者 (v)所述化合物由式III定义，并且R1是氢，R2是异戊二烯基，X是羰基。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中待治疗的胶质母细胞瘤选自:原发性胶质母细胞瘤、复发性胶质母细胞瘤、基因06-甲基鸟嘌呤-甲基转移酶(MGMT)之启动子的甲基化增加的胶质母细胞瘤、MGMT之启动子的甲基化未增加的胶质母细胞瘤、具有突变之P53的胶质母细胞瘤、不具有突变之p53的胶质母细胞瘤、编码B细胞抑制剂中K轻链多肽基因增强子(NFKBIA)的基因发生改变的胶质母细胞瘤、编码NFKBIA的基因未发生改变的胶质母细胞瘤、编码表皮生长因子受体(EGFR)的基因发生改变的胶质母细胞瘤、编码EGFR的基因未发生改变的胶质母细胞瘤、编码血小板衍生生长因子受体(TOGFRA)的基因发生改变的胶质母细胞瘤、编码I3DGFRA的基因未发生改变的胶质母细胞瘤、编码异柠檬酸脱氢酶I (IDHI)的基因发生改变的胶质母细胞瘤、编码IDHI的基因未发生改变的胶质母细胞瘤、编码I型神经纤维瘤(NFl)的基因发生改变的胶质母细胞瘤以及编码NFl的基因未发生改变的胶质母细胞瘤。
10.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述胶质母细胞瘤包含过表达或表达选自以下之基因的细胞:⑶133、ATP-结合盒亚家族G成员2(ABCG2)、醛脱氢酶I(ALDH1A1)、musashi 同源物 I (MS1-1)、巢蛋白以及性别决定区 Y_box2 (S0X-2)。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种具有抗癌活性的其他化合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述至少一种其他化合物是替莫唑胺或其盐。
13.用于确定使用根据式Ι、Π或III的化合物的治疗是否适用于患者的方法，所述式中X、Y、Rp R2以及R3具有权利要求1中给出的含义，所述方法包括以下步骤: a)测定所述患者的肿瘤组织或肿瘤细胞样品中CD133的表达水平； b)将步骤a)中测定的表达水平与参考值进行比较；以及 c)基于步骤b)的比较结果确定使用根据式1、II或III的化合物的治疗是否适用于患者，其中过表达表示所述治疗适用于所述患者。
【文档编号】C07D493/06GK103764659SQ201280028960
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月15日 优先权日:2011年6月15日
【发明者】比约恩·舍夫勒, 马丁·格拉斯, 马蒂亚斯·西蒙, 扎比内·戈戈洛克, 丹尼尔·特拉格泽, 罗曼·赖纳茨, 安雅·维兰德 申请人:生命与大脑有限公司, 波恩莱茵弗里德里希·威廉大学