[[4-(4_氟-2-甲基-1H-吲 哚-5-基）氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照说明书中盐形式 的实施例的制备方法，制备得到标题化合物。
[0059] 或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
[0060] 实施例2含有1-[[[4-(4_氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧基-6-甲氧基喹 啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐（化合物I的二盐酸盐）的胶囊
[0061]
[0062] 将化合物I的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接 着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过〇. 8_筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均 匀，并填充胶囊。
[0063] 对于化合物I的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备 得到。
[0064] 实施例3化合物I的二盐酸盐胶囊治疗的耐受性和用药初步疗效研究
[0065] (1)耐受性研究结果
[0066] 纳入诊断明确，经标准治疗失败或缺乏标准治疗的恶性肿瘤患者，采用连续用药2 周停1周，即3周（21天）为一治疗周期，至少维持2个周期（42天）继续进行耐受性观察， 同时进行疗效观察。
[0067] 每天1次10mg，3例患者出现的不良反应包括III度及以上脂肪、淀粉酶升高1例， II度乏力1例，其它I度不良反应包括声音撕哑2例，腹泻、腹痛1例，高血压1例等。
[0068] 每天1次16mg，3例患者第2周期第2周用药时各出现1例III度血压升高和乏 力。
[0069] 本组研究过程出现的其它不良反应包括II度高血压1例，甲状腺功能降低2例， ALT升高1例；I度甘油三脂升高2例，腹泻、腹痛2例，手中综合征1例，声音撕哑1例等。
[0070] 每天1次12mg时，本组共观察18例（其中5例出组）患者。用药过程均出现不 同程度的不良反应。严重程度1~2度，尚无3度或以上不良反应发生。具体情况包括：
[0071] 血脂：甘油三脂升高8例，总胆固醇升高7例；
[0072] 肝功能：总胆红素升高4例，ALT升高4例，AST升高5例；肌酐升高1例；
[0073] 皮肤毒性：手足皮肤反应6例，皮瘆4例；
[0074] 内分泌系统：甲低7例，甲亢2例、淀粉酶升高3例，CK-MB升高2例；
[0075] 症状：乏力6例，声音撕哑4例，腹泻6例，头晕头痛2例、牙痛3例、肌肉酸痛3例； 恶心、食欲下降3例，耳鸣、发热、失眠各1例；
[0076] 其它：高血压5例，血尿5例，蛋白尿5例，WBC下降3例。
[0077] (2)用药初步疗效情况
[0078] 12mg剂量组目前正在用药的共13例，最长用药11个周期，最短的用药4周期。停 药的5例受试者中有3例是两周期后评价ro(疾病进展）出组，1例是6周期后ro出组，1 例是4周期后评价SD(疾病稳定）（小），5周期后SAE(严重不良事件）出组。
[0079] (3)对软组织肉瘤的初步疗效
[0080] 软组织肉瘤（每天一次12mg):共8例受试者，1例4周期后肿瘤评价为PR，4例 SD，3例受试者ro;软组织肉瘤临床获益率达到62%。
[0081] 该实施例中所涉及的剂量均以化合物I计算。
[0082] 化合物I盐酸盐胶囊采用12mg/天连二停一的用药方案，总体耐受性非常好，不 良反应为1/2度，没观察到其他非预期的不良反应；疗效方面，治疗软组织肉瘤有获益。
[0083] 实施例4化合物I的二盐酸盐胶囊治疗软组织肉瘤的进一步疗效研究
[0084] 入组资格：
[0085] 年龄18-70岁，性别男和女，不接受健康志愿者。
[0086] 病例入选的标准：
[0087]a)传统治疗失败的患者，主要包括：恶性纤维组织细胞瘤（MFH)/脂肪肉瘤/平滑 肌肉瘤/滑膜肉瘤（SS)和其他（恶性外周神经鞘瘤（MPNST)/纤维肉瘤/透明细胞肉瘤 (CCS) /腺泡状软组织肉瘤（ASPS) /血管肉瘤（AS) /ES);
[0088] b)已经接受过至少一种化学治疗；
[0089]c) 18-70岁，EC0G:0_2,预期的生存期> 3个月；
[0090]d)HB彡100g/L，ANC(中性粒细胞绝对计数）彡1. 5X109/L;BIL/Cr在正常 范围，ALT/AST(天冬氨酸转氨酶）< 1.5*ULN(对于肝转移酶，ALT/AST(天冬氨酸转氨 酶）彡 5*ULN);TG彡 3.Ommol/L，胆固醇彡 7. 75mmol/L;
[0091]e)在研究中以及之后6个月后，要求受试者避孕；
[0092]f)自愿入组。
[0093] 病例排除标准：
[0094]a)接受过血管内皮生长抑制剂类的靶向治疗；
[0095] b)患有第二种肿瘤；
[0096]c)四周内已经参与了另外的临床试验；
[0097] d)四周内接受了另外的放射疗法或者化学疗法的治疗；
[0098]e)AE>l；
[0099]f) 口服药物有影响；
[0100]g)脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎；
[0101] h)任何严重的或失去控制的疾病；
[0102] i)动脉/静脉血栓；
[0103] j)凝血功能异常；
[0104] k)动静脉血栓事件；
[0105] 1)精神病药物滥用或精神障碍史；
[0106] m)免疫缺陷史；
[0107] η)伴随着其他疾病。
【主权项】
1. 治疗软组织肉瘤的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的 1_[[ [4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环 丙胺或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1所述的方法，其中软组织肉瘤为晚期软组织肉瘤。3. 权利要求1-2所述的方法，其中1-[[[4-(4_氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基） 氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐为 1_[[ [4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环 丙胺的盐酸盐。4. 权利要求1-2所述的方法，其中每3周为一个治疗的周期，其中连续用药2周，停1 周。 5. 1_[[ [4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲 基]环丙胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途。6. 权利要求5所述的用途，其中所述的软组织肉瘤为晚期软组织肉瘤。7. 治疗软组织肉瘤的药物组合物，其包含1-[[[4-(4_氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基） 氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐以及至少一种药 学上可接受的载体。8. 权利要求7的药物组合物，其中所述的软组织肉瘤为晚期软组织肉瘤。9. 权利要求7或8所述的药物组合物，其中1-[[ [4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基） 氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐的量为8毫克至 20 _克。10. 治疗软组织肉瘤的配制成单剂量形式的药物组合物，其包含8毫克至20毫克的 1_[[ [4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基）氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环 丙胺或其药学上可接受的盐。
【专利摘要】本发明提供了一种抗肿瘤活性的喹啉衍生物，及其在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合物的用途。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺在治疗软组织肉瘤中的用途。
【IPC分类】A61K31/4709, A61P35/00
【公开号】CN105311029
【申请号】CN201410249705
【发明人】张喜全, 王训强, 湛筱乐, 代洁, 田心, 杨玲
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年6月6日
【公告号】WO2015185014A1