专利名称：一种抗肿瘤药物及其用途的制作方法
技术领域：
本专利涉及一种抗肿瘤的药物及其用途。使用氟代磺酰氟诱发的碳正离子重排反应方法高效的合成。这类化合物显示出具抗癌活性，是一种抗肿瘤的药物。
众所周知，自然界中存在大量含有苯并呋喃结构的天然产物，这些天然产物具有广泛的生理活性(参见Comprehensive Hetercycles Chemistry II)。环庚三烯是苯的高碳同系物，具有环庚三烯并呋喃结构的spiniferin-1可能具有与苯并呋喃类化合物相似的生理作用。 田伟生等人曾报道了用氟代磺酰氟诱发的碳正离子重排反应方法(参见CN97106576.4，CN 02145067.6，CN 02151114.4)高效的合成了海洋天然产物spiniferin-1及其衍生物。在完成了此类化合物的新合成方法后，合成了一系列此类化合物。
本发明的另一目的是提供一种上述抗肿瘤药物的用途。
本发明的抗肿瘤活性的药物具有如下的结构式 其中R1、R2、R3或R4＝H或C1-C3， 表示为单键或双键。如结构式为 的药物。
本发明的这类化合物的合成方法，使用氟代磺酰氟诱导的碳正离子重排反应高效地合成了这类化合物(参见CN 97106576.4，CN 02145067.6，CN 02151114.4)。反应式如下 其中R1、R2、R3或R4＝H或C1-C3， 表示为单键或双键。
本发明的药物不仅合成方法简便，适合工业化生产，而且生物活性测试显示此类化合物对肿瘤细胞具有抑制活性，是一种抗肿瘤的药物，可用于治疗肺癌、乳腺、癌肝或白血病。
实施例1化合物5的合成 0.26ml(2mmol)二异丙胺溶于1ml四氢呋喃(THF)，冷却至-78℃，滴加1.0ml2M(2mmol)的正丁基锂(n-BuLi)。加毕搅拌15分钟。
-78℃下缓慢向其中滴加220mg(1mmol)化合物1a的2ml四氢呋喃溶液。-78℃下搅拌反应2小时后，加入2mmol(2eq)ZnCl2，搅拌5min，加入2mmol(2eq)THPOCH2CHO加毕，反应1小时。饱和NH4Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶剂，过柱得342mg化合物2(产率90％)。化合物2C21H32O6(380.48)IR(KBr)y3455，1724，1670，1620cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)δ6.29(s，2H)，5.88(d，1H，J＝1.8Hz)，4.63(m，1H)，4.19(m，2H)，1.24(m，3H)EIMSm/e 307(M-COOMe-Me，12)，295(M-THP，8)，278(M-THPOH，24)，265(M-CH2OTHP，66)，236(M-THPOCH2CHO，13)，177(M-THPOCH2CHO-COOMe)元素分析计算值C66.29％，H8.48％实测值C65.99％，H8.60％
200mg(0.8mmol)化合物2溶于4mlTHF，加入20mg对甲苯磺酸，60℃下搅拌3hr。抽去溶剂，残留物过柱得170mg(81％)无色油状物3。化合物3C16H20O3(260.32)IR(KBr)ν1723cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.17(d，J＝1.5Hz，1H)，6.23，6.23(2s，2H)，3.62(s，3H)，3.25(d，J＝16.2Hz，1H)，2.85(d，J＝16.5Hz，1H)，1.01，1.00(2s，6H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ174.6，149.1，140.1，136.9，115.0，114.2，110.3，56.2，51.6，37.5，37.2，32.4，26.4，26.3，26.1，21.0EIMSm/e 260(M，54)，201(M-COOMe，46)HRMS260.1416(M+)160mg(0.51mmol)化合物3溶于2mlTHF，滴入40mg(1mmol)LiAlH4的5mlTHF悬浮液中，搅拌20min，润湿的Na2SO4淬灭反应，过滤，滤渣反复洗涤，抽干溶剂，过柱得138mg化合物5(97％)。化合物4C15H20O2(232.31)m.p.105-108℃IR(KBr)ν3288，1638cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)7.15(d，J＝1.5Hz，1H)，6.37，(s，1H)，6.17(s，1H)，4.19(d，J＝10.5Hz，1H)，2.93(AB，J1＝28.8Hz，J2＝17.8Hz，2H)，0.96，0.86(2s，6H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ148.4，140.0，137.9，116.5，114.8，110.2，68.5，50.4，38.9，37.4，32.2，26.7，24.9，23.8，23.7EIMSm/e 232(M，21)，201(M-CH2OH，42)HRMS232.1463(M+)23mg(0.1mmol)化合物4溶入2mlTHF，加入45ul(0.3mmol)DBU和45ul(0.3mmol)RfSO2F(HCF2CF2OCF2CF2SO2F或C8F17SO2F，搅拌5min，完全反应，抽干，过柱得19mg化合物5(90％)。化合物5C15H18O(214.30)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，6.56(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(d，J＝3.9Hz，2H)，3.14(d，J＝10.8Hz，1H)，2.2-2.5(m，2H)，1.7-1.9(m，2H)，1.3-1.5(m，1H)，1.31(s，3H)，1.14(d，J＝11.2Hz，1H)，1.05(s，3H)，0.6-0.8(m，1H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ153.2，140.3，132.5，129.4，125.3，112.2，110.0，109.1，42.0，37.8，36.7，35.0，29.2，27.1，25.8实施例2化合物7的合成 200mg6溶于5mlTHF，0℃加入0.3ml(2eq)DBU和0.3ml(2eq)RfSO2F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得174mg无色粘液11(94％)。化合物7C13H14O(186.25)IR(KBr)ν3014，1724，1676cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.34(d，1H，J＝1.8Hz)，6.57(d，1H，J＝2.1Hz)，3.09(d，1H，J＝10.8Hz)，2.55(m，2H)，2.35(m，2H)，1.86(m，2H)，1.24(d，1H，J＝11.2Hz)，1.18(m，2H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ154.1，140.3，127.0，124.9，124.5，114.4，110.1，109.7，36.3，35.0，34.9，26.3，26.1EIMSm/e 186(M，100)，171(M-CH2OH，31)EA计算值C83.83％，H7.58％实测值C83.53％，H7.64％实施例3化合物9的合成 230mg8溶于5mlTHF，0℃加入0.3ml(2eq)DBU和0.3ml(2eq)RfSO2F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得180mg无色粘液9(87％)。化合物9C15H16O(219.29)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.40(d，1H，J＝2.1Hz)，6.64(d，1H，J＝2.1Hz)，6.3-6.4(d，4H)，3.67(d，1H，J＝10.5Hz)，0.78(d，1H，J＝10.5Hz)，0.82，1.46(2s，6H)
实施例4化合物11的合成
200mg10溶于5mlTHF，0℃加入0.3ml(2eq)DBU和0.3ml(2eq)RfSO2F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得160mg无色粘液11(87％)。化合物11C13H12O(184.23)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.39(d，1H，J＝2.1Hz)，6.61(d，1H，J＝1.8Hz)，6.3-6.4(d，4H)，3.61(d，1H，J＝13.5Hz)，1.03(d，1H，J＝9.9Hz)实施例5dihydrospiniferin-1的生理活性生理活性的测试结果如表1所示表1
测试方法如表2所示表2
权利要求
1，一类抗肿瘤药物，具有如下的结构式 其中R1、R2、R3或R4＝H或C1-C3， 表示为单键或双键。
2，如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物的用途，其特征具有如下的结构式 或
3，如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物的用途，其特征是用于治疗肺癌、乳腺、癌肝或白血病的抗肿瘤药物。
全文摘要
本发明涉及一种抗肿瘤的药物。该药物具有右的结构式其中R
文档编号A61K31/343GK1434041SQ0311552
公开日2003年8月6日 申请日期2003年2月26日 优先权日2003年2月26日
发明者田伟生, 丁凯 申请人:中国科学院上海有机化学研究所