专利名称：依诺沙星制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属制药工程，涉及杀菌剂的药物组成及其制备工艺，尤其涉及依诺沙星药物组成、制剂及其制备工艺。该药物对需氧革兰阴性杆菌抗菌的活性高，适用于临床静脉滴注，主要用于敏感菌所致的大部分感染。
背景技术：
依诺沙星最早由日本大日本制药株式会社开发，1985年8月上市，剂型为口服片剂，规格为0.1g，商品名Flumark。1995年批准进口(原料药注册证号X950029，片剂注册证号X950028)，有效期为3年。在此期间，国内有多家制药企业开发了作为二类新药的依诺沙星原料药和片剂、胶囊剂等制剂品种，并在临床上获得了大量应用，取得了良好的疗效。
依诺沙星具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。对厌氧菌的抗菌活性差。
依诺沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
依诺沙星主要用于敏感菌所致的下列感染①泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)；②呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染；③胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致；④伤寒；⑤骨和关节感染；⑥皮肤软组织感染；⑦败血症等全身感染。
依诺沙星的化学结构式如下 分子式 分子量347.35依诺沙星主要有片剂、软膏和胶囊三种剂型，已收载于2000年版《中国药典》二部401-402页，考虑到依诺沙星抗菌谱广、抑菌力强，副作用少；已有的片剂和胶囊剂虽然给药方便，但在许多情况下需要迅速获得高血药浓度，常需要静注给药，特别是对一些因种种原因不能吞食或胃肠道功能障碍而不能口服给药的病人，更需要使用注射剂。根据《中国药典》2000版二部400页收载的依诺沙星原料药理化性质的描述，依诺沙星在水中不溶，在冰醋酸或氢氧化钠试液中易溶。由于依诺沙星不溶解于水，故制造依诺沙星注射液一直存在困难。
目前已经有文献报道了注射用葡萄糖酸依诺沙星的工艺研究，1997年卫生部批准了葡萄糖酸依诺沙星注射液[标准号为WS-010(X-008)-97，其相应的单剂量包装剂量100ml0.20g(C15H17FN4O3计)]。考虑到依诺沙星本身水中不溶，采用葡萄糖酸成盐的方法制备工艺比较复杂，有关物质较难控制。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种可增加依诺沙星在水中溶解度、达到临床所需的药物浓度、并在有效期内保持药物稳定的剂型为注射液或注射用粉针剂的依诺沙星药物制剂，。
本发明的另一个目的是提供制备依诺沙星注射液的生产工艺，该工艺包括1.取处方量的依诺沙星，置于溶媒中，用pH调节剂调节溶液pH，使依诺沙星易于溶解，加入活性炭煮沸10分钟，用布氏漏斗抽滤脱炭，滤液(A)备用。
2.取处方量的等渗调节剂，置于溶媒中，加入活性炭搅拌均匀后加热煮沸，滤去活性炭，滤液(B)备用。
3.两滤液混合均匀，加溶媒至全量，经测定pH值、有关物质与含量测定合格后，用微孔滤膜精滤，灌装，加涤纶薄膜，加塞，轧盖，115℃热压灭菌30分钟即得。
本发明提供的依诺沙星注射液的制备工艺，考虑到人体生理条件的可耐受性，应用于静脉注射或静脉滴注给药输液的pH值范围在3.5～9.0之间。因此，通过酸或碱等pH调节剂增加依诺沙星的溶解度，其最终溶液的pH也宜控制在此范围内，pH调节剂包括各类酸或碱，其中所用的酸包括无机酸(如硫酸、盐酸、磷酸以及根据专业知识可知的其他无机酸)和有机酸(如醋酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸以及根据专业知识可知的其他有机酸)。
本发明pH调节剂采用不同浓度的这些酸(包括固体酸如枸橼酸等)，可不同程度地增加依诺沙星在水中的溶解度，pH的范围可控制在1～7之间，其中优选的范围在2.5～6.5之间，最优选的范围在3.0～5.0之间。
本发明碱性pH调节剂包括各类无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾以及根据专业知识可知的其他无机碱)和有机碱(如三乙醇胺以及根据专业知识可知的其他有机碱)。
本发明pH调节剂采用不同浓度的这些碱(包括固体碱如氢氧化钠等)，可不同程度地增加依诺沙星在水中的溶解度，且pH的范围可控制在7～14之间，其中优选的范围在7.5～9.5之间，最优选的范围在8.0～9.0之间。
本发明选用的等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖和山梨醇等。
本发明的又一个目的是提供依诺沙星注射液的药物组成，该组成为依诺沙星 0.2g/200ml等渗调节剂(如山梨醇) 10.96g/200ml溶媒 200ml本发明提供的依诺沙星注射液，其依诺沙星在水中的溶解度应为＞100mg/500ml，优选＞100mg/250ml，最优选＞100mg/100ml。
本发明提供的依诺沙星注射液，其单剂量规格应为100mg到600mg，优选100mg或200mg，最优选200mg。
本发明提供的依诺沙星注射液，其单剂量装量(体积)应为0.1ml到500ml，优选100ml或200ml，最优选200ml。
本发明具有以下优点(1)提供的依诺沙星注射液可达到有效的药物浓度(＞100mg/100ml)，起到迅速杀菌作用；(2)药液在合适的pH范围内稳定；(3)加入合适的等渗调节剂后，仍能够达到足够的药物溶解度，并在有效期内药物稳定，以满足临床用药的需要；(4)增加了依诺沙星药物制剂新品种，扩大临床应用范围；(5)生产工艺设计简便、合理，生产成本低，且提高产品质量；(6)由于可增加依诺沙星药物溶解度，因此不仅可制备成输液剂，还可制备成注射用粉针剂。
具体实施例方式
本发明结合具体实施例作进一步说明。
实例1.
取依诺沙星0.1g至约80ml的注射用水中，加入5N的醋酸调节溶液pH，在醋酸加入的过程中，依诺沙星逐渐溶解，当依诺沙星完全溶解时，测得药液的pH值为4.85。继续加入5N的醋酸，当药液的pH下降至2.86时，发现药液有少量的结晶析出。继续加酸则结晶的析出量继续增加。从以上实例可以看出，通过醋酸调节药液的pH值，当药液的pH控制在一定范围内(pH2.86～4.85)时，可以达到依诺沙星在水溶液中溶解度大于100mg/100ml的目标。
实例2.
选用10％的乳酸作为pH调节剂，采用相同的操作步骤，同样可以使0.1g的依诺沙星溶解在小于100ml的注射用水中，且随着乳酸加入量的增加，并不出现结晶的重新析出现象。在本实验条件下，使依诺沙星完全溶解的药液最大pH值为4.95。
实例3.
选用1N的盐酸作为pH调节剂，相同的操作步骤，同样可以使0.1g的依诺沙星溶解在小于l00ml的注射用水中，且随着盐酸加入量的增加，也不出现结晶的重新析出现象。在本实验条件下，使依诺沙星完全溶解的药液最大pH值为5.02 。
实例4.
取依诺沙星0.1g至约80ml的注射用水中，加入氢氧化钠试液调节溶液pH，在氢氧化钠试液加入的过程中，依诺沙星逐渐溶解，当依诺沙星完全溶解时，测得药液的pH值为8.06，继续加入氢氧化钠试液，未见有结晶的重新析出。
实例5.
取上述分别用醋酸、乳酸、盐酸和氢氧化钠等pH调节剂溶解的依诺沙星溶液(药物浓度均为100mg/100ml，pH值分别为4.06，4.25，4.72，8.18)各二份，每份均为100ml，分别加入0.9g的氯化钠和5.48g的山梨醇作等渗调节剂，室温搅拌使溶解，并置0-5℃的冰箱中，放置5、10天后取样进行检查，结果见表1。
表1.不同等渗调节剂的加入对各种药液溶解性能的影响pH调节剂 加入等渗调节剂后 0-5℃冷藏10天(溶解药物用) 药液浓度药液pH值氯化钠 山梨醇氯化钠山梨醇5N醋酸 100mg/100ml4.06+ + - +10％乳酸100mg/100ml4.25+ + - +1N盐酸 100mg/100ml4.72+ + - +氢氧化钠试液100mg/100ml8.18+ - - -注“+”表示可溶，“-”表示不互溶由上述实验结果可知，可选用醋酸、乳酸和盐酸等作pH调节剂，以增加药物的溶解度；可选用山梨醇作等渗调节剂，使之适合于静脉注射或静脉滴注给药。
实例6.
处方组成原辅料 规 格0.1g/瓶 0.2g/瓶依诺沙星 10g(C15H17FN4O3计) 20g(C15H17FN4O3计)山梨醇 548g 1096g注射用水 加至 10000ml 20000ml共制成 100瓶100瓶实例7.制备工艺取处方量的依诺沙星，分散于适量热新鲜注射用水中，用酸调节溶液pH，使依诺沙星溶解，加入0.03％活性炭煮沸10分钟，用布氏漏斗抽滤脱炭，滤液备用。
取处方量的山梨醇投入热注射用水中，使成40～50％的浓溶液，加入0.1％针用活性炭搅拌均匀后加热煮沸约15分钟，用布氏漏斗滤去活性炭，滤液备用。
两滤液混合均匀，加注射用水至全量，经测定pH值、有关物质与含量测定合格后，用0.22μm微孔滤膜精滤。灌装100ml输液瓶，加涤纶薄膜，加塞，轧盖，115℃热压灭菌30分钟即得。
实例8.制剂的影响因素试验(1)光照试验将灌封于无色玻璃输液瓶中的本品(批号011216、011219)同置于药物光照试验仪下，光照强度4500LX±500LX，放置5，10天后取样检查。结果见表2、3。表2.光照试验(4500LX±500LX)(批号011216；规格0.1g/100ml)时间澄明度pH值 色泽有关物质依诺沙星含量山梨醇含量(天) (％) (％)(％)0合格 4.51 无色透明溶液 0.41 99.40 98.865合格 4.49 无色透明溶液 0.85 98.00 99.5710 合格 4.48 无色透明溶液 1.01 96.56 99.14表3.光照试验(4500LX±500LX)(批号011219；规格0.2g/200ml)时间澄明度pH值 色泽 有关物质依诺沙星含量 山梨醇含量(天) (％) (％)(％)0合格 4.55 无色透明溶液0.45 99.04 99.745合格 4.52 无色透明溶液0.93 97.65 99.4410 合格 4.47 无色透明溶液1.08 96.20 99.39试验结果表明，有关物质略有增加，药物含量略有下降。因此，本品需避光保存。
(2)高温试验将灌封于无色输液瓶内的本品(批号011216、011219)置于60℃的恒温箱中，放置5、10天后取样进行检查。结果见表4、5。表4.高温试验(60℃恒温)(批号011216；规格0.1g/100ml)时间澄明度pH值 色泽 有关物质依诺沙星含量 山梨醇含量(天) (％) (％)(％)0合格 4.51 无色透明溶液 0.41 99.40 98.865合格 4.53 无色透明溶液 0.50 98.98 99.0910 合格 4.50 无色透明溶液 0.44 99.24 98.97表5.高温试验(60℃恒温)(批号011219；规格0.2g/200ml)时间澄明度pH值 色泽 有关物质 依诺沙星含量山梨醇含量(天) (％) (％) (％)0合格 4.55 无色透明溶液 0.45 99.04 99.745 合格 4.48 无色透明溶液 0.50 98.72 99.5710 合格 4.51 无色透明溶液 0.43 99.07 98.92试验结果表明，本品在高温放置时有关物质无明显变化，其它pH值、依诺沙星、山梨醇含量无明显变化，故本品稳定。
(3)冷藏试验将灌封于无色输液瓶内的本品(批号011216、011219)置于0-5℃的冰箱中，放置5、10天后取样进行检查。结果见表6、表7。表6.冷藏试验(0-5℃)(批号011216；规格0.1g/100ml)时间澄明度 pH值 色泽 有关物质依诺沙星含量山梨醇含量(天) (％) (％)(％)0合格4.51 无色透明溶液0.41 99.40 98.865合格4.52 无色透明溶液0.52 99.25 99.2710 合格4.49 无色透明溶液0.48 99.16 99.44表7.冷藏试验(0-5℃)(批号011219；规格0.2g/200ml)时间澄明度 pH值 色泽 有关物质 依诺沙星含量 山梨醇含量(天) (％) (％) (％)0合格4.55 无色透明溶液0.45 99.04 99.745 合格4.53 无色透明溶液0.46 98.72 99.5010 合格4.52 无色透明溶液0.45 98.89 99.04试验结果表明，本品在低温放置时无药物析出，pH值、有关物质和依诺沙星、山梨醇含量无明显变化，故本品稳定。实施例9有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L枸橼酸1mol/L醋酸铵(77∶1)(用三乙胺调pH4.0)-乙腈(85∶15)为流动相；流速约为每分钟1ml；检测波长为260nm。理论板数按依诺沙星峰计算应不低于3000，主峰与各杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取本品2ml，置10ml量瓶中，用流动相定容至刻度，摇匀，为供试品溶液；精密量取1ml，用流动相稀释至100ml，作为对照品。
取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调整灵敏度，使样品峰高为量程得20％，记录色谱图。另取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至样品保留时间的2倍。供试品色谱图中除依诺沙星峰和溶剂峰以外所有峰面积之和不得大于对照品色谱图中依诺沙星的峰面积。(＜1.0％)其他应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
含量测定依诺沙星取本品1ml，用0.1mol/L盐酸稀释至10μg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取依诺沙星对照品适量，加0.1mol/L的盐酸制成每1ml含10μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典附录IVA)，在340nm波长处分别测定吸收度，计算，即得。
山梨醇精密量取本品50ml(约相当于山梨醇2.7g)置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml，置250ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置碘瓶中，精密加入高碘酸钠(钾)溶液[取硫酸溶液(1→20)90ml与高碘酸钠(钾)溶液(2.3→1000)110ml，混合制成]50ml，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10ml，密塞，放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液1ml，继续滴定至兰色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)相当于0.9109mg的C6H14O6。
实施例10 一种依诺沙星注射用粉针剂处方依诺沙星 400g
乳酸(10％)1200ml甘露醇200g注射用水 加至 5000ml工艺取依诺沙星和乳酸溶于总配制量约80％的60℃注射用水中，搅拌10～15分钟，溶解后继续保温60℃搅拌1小时；冷却至室温，用乳酸调节pH至4.2～4.5，加入处方量的甘露醇使溶解，加注射用水至全量；加总配制量0.03％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。测定pH值和含量，计算装量。按每瓶2.5ml分装于10ml管制瓶中。-45℃预冻6小时，抽真空，当真空度＜10Pa时，逐渐升温至-10℃，保持升华(控制真空度＜10Pa)约30小时，逐渐升温至35℃保持2～3小时，当制品温度与板层温度接近，真空度＜5Pa时，结束冻干。冲N2，压塞包装。
本发明涉及的部分参考文献1.《中国药典》2000版二部，400-402页2.《临床用药须知2000版，706页3.《默克索引》第12版，1996年，3627页4.《马丁·代尔字典》第32版，1999年，203页5.《中国药典2000版二部，38页
权利要求
1.一种依诺沙星制剂，其特征是该制剂的剂型为注射液，其药物组成为依诺沙星 0.2g/200ml等渗调节剂(如山梨醇) 10.96g/200ml溶媒 200ml
2.一种依诺沙星注射液的制备方法，其特征是该工艺包括(1)取处方量的依诺沙星，置于溶媒中，用pH调节剂调节溶液pH，使依诺沙星易于溶解，加入活性炭煮沸10分钟，用布氏漏斗抽滤脱炭，滤液(A)备用。(2)取处方量的等渗调节剂，置于溶媒中，加入活性炭搅拌均匀后加热煮沸，滤去活性炭，滤液(B)备用。(3)两滤液混合均匀，加溶媒至全量，经测定pH值、有关物质与含量测定合格后，用微孔滤膜精滤，灌装，加涤纶薄膜，加塞，轧盖，115℃热压灭菌30分钟即得。
3.根据权利要求1所述的依诺沙星注射液，其特征是提供的依诺沙星在水中的溶解度应为＞100mg/500ml，优选＞100mg/250ml，最优选＞100mg/100ml。
4.根据权利要求1所述的依诺沙星注射液，其特征是提供的依诺沙星注射液单剂量规格为100mg～600mg，优选100mg或200mg，最优选200mg。
5.根据权利要求1所述的依诺沙星注射液，其特征是提供的依诺沙星注射液单剂量装量(体积)为0.1ml～500ml，优选100ml或200ml，最优选200ml。
6.根据权利要求2所述的依诺沙星注射液的制备方法，其特征是pH调节剂包括各类酸或碱。
7.根据权利要求2和6所述的依诺沙星注射液的制备方法，其特征是pH调节剂调节pH值范围在3.5～9.0之间。
8.根据权利要求2和6所述的依诺沙星注射液的制备方法，其特征是pH调节剂所用的酸包括无机酸(如硫酸、盐酸、磷酸以及根据专业知识可知的其他无机酸)和有机酸(如醋酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸以及根据专业知识可知的其他有机酸)。
9.根据权利要求2和6所述的依诺沙星注射液的制备方法，其特征是pH调节剂所用的碱包括各类无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾以及根据专业知识可知的其他无机碱)和有机碱(如三乙醇胺以及根据专业知识可知的其他有机碱)。
10.根据权利要求2和6所述的依诺沙星注射液的制备方法，其特征是采用酸调节pH时，pH范围可控制在1～7之间，其中优选的范围在2.5～6.5之间，最优选的范围在3.0～5.0之间。
11.根据权利要求2和6所述的依诺沙星注射液的制备方法，其特征是采用碱调节pH时，pH范围可控制在7～14之间，其中优选的范围在7.5～9.5之间，最优选的范围在8.0～9.0之间。
12.根据权利要求2和6所述的依诺沙星注射液的制备方法，其特征是选用的等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖和山梨醇等。
13.根据权利要求1所述的依诺沙星制剂，其特征是该制剂的剂型还可是注射用粉针剂。
全文摘要
本发明提供依诺沙星制剂及其制备方法，该制剂的剂型为注射液或注射用粉针剂。本发明通过增加依诺沙星在水中溶解度的方法，并选择合适的等渗调节剂使之成为可供临床应用的输液制剂。该方法包括(a)通过pH调节剂(酸或碱)，增加依诺沙星在水中溶解度，并使之达到临床所需的药物浓度。(b)筛选合适的等渗调节剂，并使之在药品的有效期内药物稳定。该药物对需氧革兰阴性杆菌抗菌的活性高，适用于临床静脉滴注，主要用于敏感菌所致的大部分感染。
文档编号A61K31/496GK1433763SQ0311532
公开日2003年8月6日 申请日期2003年1月30日 优先权日2003年1月30日
发明者陈长谭 申请人:海南豪迈医药有限公司, 杭州浙大康源科技有限公司