专利名称：一种芒果苷元的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可用作进一步制备天然活性化合物芒果苷类化合物及其有关活性衍生物的重要中间体芒果苷元的化学合成新方法，属于化学合成领域。
背景技术：
芒果苷元，又名1，3，6，7-四羟基山酮，英文名为Norathyriol，为存在于芒果叶和扁桃叶等多种植物中的药理活性成分芒果苷的苷元。研究发现，芒果苷元为芒果苷的体内主要活性代谢产物(Hui ff, Guan Y, Chun-Hui M, Yi-Hong T, Ming-Song F，Zhi-Xiong L, Cheng-Gang Huang. J Pharm Biomed Anal. 2007; 45:793-798),具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖以及抗PTPlB等药理活性，芒果苷元也是进一步合成制备天然活性化合物芒果苷类化合物以及芒果苷元有关活性衍生物的重要中间体。芒果苷、芒果苷元以及其许多结构衍生物经过药理研究表明具有显著的降低动物血糖作用，降尿酸 作用和抗痛风作用，以及抗肿瘤活性作用，在有关蛋白酪氨酸磷酸酶1B、黄嘌呤氧化酶等功能异常的相关疾病如糖尿病、痛风、肥胖等代谢综合症以及肿瘤的治疗中有着潜在的广泛应用(申请号 20091014185. 5 ;申请号 200810196777. 4 ;申请号 200610117200. O ；申请号 200810058019. 6 ;申请号 200610079234. 5 ;Hu Hong-gang, Wang Ming-juan, Zhaoqing-jie 等，中国化学快报，2007,18( 11), 1323-1326 ; Hu Hong-gang, Wang Ming-juan,Zhao qing-jie et al. Chemistry of Natural Compounds, 2007, 43(6)， 663-666 ；Lina Hu , Honggang Hu et al. Discovery of novel xanthone derivatives as xanthineoxidase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4013 - 4015 等)。此外，某些结构衍生物的药理研究结果表明具有对血管紧张素转换酶抑制活性，具有作为抗高血压药物应用前景(申请号200910104184. 5)。目前，芒果苷元的获得基本上是从芒果叶和扁桃叶中提取纯化得到(吕冬，张昊，等.CN200810196777. 4)，由于芒果苷元以及芒果苷成分在芒果叶和扁桃叶中含量很少，因此提取制备量远不能满足目前和将来的用途需要。因此用化学合成大量和工业制备芒果苷元将具有重要意义和价值。有文献曾报道了芒果苷元的化学合成制备(Bhatia，V. K.;Seshadri, T. R. Tetrahedron Letters (1968), (14)，1741-2),但该方法合成收率极低(7%，原料不易得)，且合成用原料来源非常受限或不易获得而基本没有应用价值。2010年，昆明医学院李玲等(李玲，宋流东等.申请号201010529474. 7)以3，4_ 二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经甲基化，水解，溴代，Ullmann成醚化，成环，脱甲基等六步反应得到了芒果苷元，虽然原料容易得到，但是路线中用到了硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼等高毒性试剂以及价格比较昂贵的试剂如碳酸铯等，反应总产率仅为5. 12%，不能很好大量制备或满足生产的需要。2010年，昆明制药集团股份有限公司等申请了一种新的化学合成制备芒果苷元方法(申请号201110004591. 6)，该方法以2-卤代_4，5-二甲氧基苯甲酸(卤素可以为氯原子或溴原子或碘原子)和1，3，5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应(缩合)、选择性脱甲基、环合以及完全脱甲基四步反应制得高纯度芒果苷元。该发明的合成芒果苷元的方法工艺具有原料价廉易得，操作简便安全，易于操控，合成得到的产品纯度较高，总收率可达60%左右，已可适宜用于芒果苷元的大量制备和工业应用。而经我们对芒果苷元的化学合成方法与工艺的进一步研究后发现，以2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酰氯(卤素可以为氯原子或溴原子)或2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸和1，3，5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应(缩合)、脱甲基环合仅两步反应操作即可高收率地制得了高纯度芒果苷元，总收率可达65%以上，合成操作步骤较比上述专利减少了两步，操作更加简便高效，可大幅度降低生产成本，具有更好的工业应用价值。此外，2011年Lina Hu等人报道了另一种较为优良的合成芒果苷元的方法，他们以2，4，5_三甲氧基苯甲酸为起始原料，经酰氯化、傅克酰基化、成环、脱甲基等四步反应得至丨J了芒果苷兀(Lina Hu , Honggang Hu et al. Discovery of novel xanthonederivatives as xanthine oxidase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21,4013 - 4015)，总收率在50%左右，但该方法仍然不及本发明方法工艺的简便高效。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效制备芒果苷元的新的合成制备方法与工艺，该方法以2-卤代-4，5- 二甲氧基苯甲酰氯(卤素可以为氯原子、溴原子)和1，3，5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应(缩合)、脱甲基和环合“一锅煮”两步反应操作制得高纯度芒果苷元。(合成路线见下图所示)
权利要求
1.一种芒果苷元的制备方法，其特征在于以2-卤代-4，5- 二甲氧基苯甲酰氯和1,3, 5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应、脱甲基环合两步反应即得高纯度芒果苷元;
2.根据权利要求I所述的芒果苷元的制备方法，其特征在于2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酰氯和1，3，5-三甲氧基苯经付克酰化反应制得化合物3的具体工艺步骤如下将2-卤代-4，5- 二甲氧基苯甲酰氯和1，3，5-三甲氧基苯溶解于反应溶剂中混匀，加入催化剂，在O 140°C下搅拌反应6 20h后冷却至室温，然后添加水和有机萃取剂，充分搅拌后静置，收集有机层，水层重复萃取一次，合并有机层后分别用水和半饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏重结晶即得化合物3，其中化合物I :化合物2 :催化剂的摩尔比为I I. 2 :1 :0. I 2. 5，每I I. 2摩尔的化合物I溶解于O. 5 2升反应溶剂。
3.根据权利要求2所述的芒果苷元的制备方法，其特征在于反应溶剂为烃或卤代烃类溶剂。
4.根据权利要求3所述的芒果苷元的制备方法，其特征在于反应溶剂为石油醚、环己烷、氯苯、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷中一种。
5.根据权利要求2所述的芒果苷元的制备方法，其特征在于催化剂为三氯氧磷、三氟化硼、无水氯化锌、无水三氯化铝、无水三溴化铝、无水四氯化钛、无水三氯化铁中的一种。
6.根据权利要求2所述的芒果苷元的制备方法，其特征在于有机萃取剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯等中一种。
7.根据权利要求I所述的芒果苷元的制备方法，其特征在于化合物3经脱甲基环合反应制得化合物4的具体工艺步骤如下在化合物3中加入盐酸吡啶，在盐酸吡啶熔融回流条件下180 220°C搅拌反应4 8h后冷却至室温，加水搅拌，过滤，固体水洗干燥后得粗品，粗品重结晶后即得化合物4芒果苷元，其中化合物3与盐酸吡啶的摩尔比为I :6 10。
全文摘要
本发明公开了一种天然活性化合物芒果苷元的制备方法，本发明方法以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯(卤素可以为氯原子或溴原子)和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应(缩合)、脱甲基环合两步反应操作即高效制得高纯度芒果苷元，该方法艺原料价廉易得，合成步骤少，操作更加简便安全和高效，易于操控，合成得到的产品纯度高，品质优良，适宜工业化生产应用。
文档编号C07D311/86GK102838580SQ20121034714
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月19日 优先权日2012年9月19日
发明者杨健, 秦启学, 杨波, 高传柱, 廖霞俐 申请人:昆明理工大学