用于治疗气道疾病的茚达特罗(indacaterol)衍生物与其它物质的组合的制作方法

专利名称：用于治疗气道疾病的茚达特罗(indacaterol)衍生物与其它物质的组合的制作方法
用于治疗气道疾病的茚达特罗(indacaterol)衍生物 与其它物质的组合
本发明涉及有机化合物及其作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞性 气道疾病的药物的用途。
一方面，本发明提供了一种药物，该药物单独或共同地包含用于同时、 依次或分别施用来治疗炎性或阻塞性气道疾病的 (A)游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物
RX和Ry均是-CH2-或-(CH2)2-; W是氢、羟基或CVd。-烷氧基； 112和113各自独立地是氢或d-C,烷基；
R4、 R5、 R6和R7各自独立地是氢、卣素、M、羟基、Crd(r烷l^、 C6-C10-芳基、Crdcr烷基、被一个或多个卣素原子或一个或多个羟基或d-C『烷 氧基取代的CrC!o-烷基、插入一个或多个杂原子的Crdo-烷基、C2-C10-链烯基、三烷基曱硅烷基、羧基、C广do-烷氧基羰基或-CONR"R12，其中
其中
W是下式基团
r"和ru各自独立地是氢或d-do-烷基，
或者R"和rS、 1^和116或116和1^7与它们连接的碳原子一起表示5、 6或7元碳 环或4至10元杂环；且
R8、 ！^和R"各自独立地是氢或d-C4-烷基；以及 (B) —种或多种选自如下的化合物
(i) A2A激动剂，
(ii) a2b拮抗剂，
(iii) 抗组胺剂，
(iv) 胱天蛋白酶抑制剂，
(v) ENaC抑制剂，
(vi) LTB4拮抗剂，
(vii) LTD4拮抗剂，和
(viii) 丝氨酸蛋白酶抑制剂。
另一方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法 包括给需要这种治疗的受治疗者施用有效量的如上定义的(A)和如上定义 的(B)。
另一方面，本发明提供了包含有效量的如上定义的(A)和如上定义的(B) 以及任选的至少 一种可药用载体的混合物的药物组合物。
本发明还提供了如上定义的(A)和如上定义的(B)在制备用于通过同 时、依次或分别施用(A)和(B)来治疗炎性或阻塞性气道疾病的组合疗法的 药物中的用途。
本说明书中所用的术语具有以下含义
如本文所用的"任选被取代的"表示所指基团可以在一个或多个位置 被下文所列基团的任意 一 个或任意组合取代。
如本文所用的"卤代基"或"卣素，，表示属于元素周期表的第17族(以 前称为第vn族)的元素，该元素例如可以是氟、氯、溴或碘。优选卣代基 或卤素是氟或氯。
如本文所用的"d-d。-烷基"表示含有1至10个碳原子的直链或支链 烷基。优选d-Cnr烷基是CVC4-烷基。如本文所用的"d-do-亚烷基"表示含有1至10个碳原子的直链或支
链亚烷基。优选d-do-亚烷基是d-C4-亚烷基，特别是亚乙基或曱基亚乙基。
如本文所用的"C2-do-链烯基"表示含有2至10个碳原子和一条或多
条碳-碳双键的直链或支链烃链。优选"C2-Q(T链烯基"是"C2-C4-链烯基，，。
如本文所用的"CVd。-炔基"表示含有2至10个碳原子和一条或多条
碳画碳三键的直链或支链烃链。优选"C2-d(T炔基"是"C2-CV炔基"。
如本文所用的"5、 6或7元碳环"表示可以被一个或多个、通常被一个 或两个d-CV烷基取代的具有5至7个环碳原子的碳环基团，所述碳环基团 可以是环脂肪族碳环基团如C5-CV环烷基或芳香族碳环基团如苯基。
如本文所用的"C3-d。-环烷基"表示具有3至10个环多友原子的环烷基， 例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环 壬基或环癸基，这些基团中的任意基团可以被一个或多个、通常被一个或
两个d-C4-烷基取代，或者二环基团如二环庚基或二环辛基。优选C3-d(r
环烷基是C3-cv环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
如本文所用的"Crdo-卣代烷基"表示被一个或多个卣素原子、优选 被一个、两个或三个S素原子取代的如上定义的d-Cnr烷基。
如本文所用的"d-do-烷基氨基"和"二(Crd(r烷基)氨基"表示分 别被一个或两个如上定义的d-C『烷基取代的氩基，所述Crdo-烷基可以 相同或不同。优选d-Cnr烷基氨基和二(d-do-烷基)氨基分别是d-CV烷 基氨基和二(CrCV烷基)氨基。
如本文所用的"d-Cm-烷疏基"表示具有1至10个碳原子的直链或支 链烷硫基。优选Crdo-烷硫基是d-C4-烷硫基。
如本文所用的"d-d()-烷氧基"表示含有1至10个碳原子的直链或支 链烷氧基。优选Crd。-烷氧基是d-C4-烷氧基。
如本文所用的"d-do-烷氧基-d-d(r烷基"表示被d-do-烷氧基取 代的如上定义的d-d。-烷基。优选d-do-烷氧基-d-do-烷基是d-C4-烷氧
如本文所用的"CrC,烷氧基羰基"表示通过其氧原子与羰基连接的
如上定义的d-d。-烷氧基。
如本文所用的"C6-do-芳基，，表示含有6至10个碳原子并且可以例如
是单环基团如苯基或二环基团如萘基的单价碳环芳香族基团。优选C6-d(r
芳基是cvcv芳基，特别是苯基。
如本文所用的"C6-d。-芳基磺酰基"表示通过其碳原子与磺酰基连接 的如上定义的C6-d()-芳基。优选C6-do-芳基磺酰基是C6-CV芳基磺酰基。
如本文所用的"Crd4-芳烷基"表示被芳基、例如如上定义的C6-do-
芳基取代的烷基、例如如上定义的d-CV烷基。优选C7-d4-芳烷基是C7-d(T
芳烷基，例如苯基-d-Cr烷基，特别是节基或2-苯乙基。
如本文所用的"C7-C"-芳烷氧基"表示被芳基、例如CVd。-芳基取代 的烷氧基、例如如上定义的d-CV烷氧基。优选C7-d4-芳烷氧基是C7-Cnr 芳烷氧基，例如苯基-d-Cr烷氧基，特别是节氧基或2-苯基乙氧基。
如本文所用的Ar可以例如是未取代或者被一个或多个选自如下的取 代基取代的亚苯基卤素、羟基、C广d(r烷基、d-do-烷氧基、CVdo-烷氧基-Crd()-烷基、苯基或被苯基取代的d-C『烷基、被苯基取代的 d-d()-烷氧基、被d-CKr烷基取代的苯基和被d-d(r烷氧基取代的苯基。 优选Ar是未取代或者被一个或两个选自如下的取代基取代的亚苯基卣 素、d-CV烷基、d-Cr烷氧基或被苯基取代的d-C4-烷氧基。优选Ar中的 一个取代基位于Rt的对位，Ar中任选的第二个和第三个取代基位于Ri的间 位。
如本文所用的"具有至少一个环氮、氧或石克原子的4至10元杂环"可以 例如是吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、镶二唑、嚙唑、异喝哇、 噢喻、蓉峻、异噢唑、噶二峻、吡吱、吡"秦、歧p秦、嘧。定、旅咬、p底，秦、 三嗪、喁嗪、吗啉代、喹啉、异会啉、萘啶、茚满或茚。优选的杂环包括 噻唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和异喁唑。
"4至10元杂环基-d-d(r烷基，，表示被如上定义的4至10元杂环取代的 垸基、例如如上定义的Crdr烷基。优选4至10元杂环基-d-do-烷基是被 具有至少 一个环氮、氧或硫原子的4至8元杂环取代的d-CV烷基。
"d-C4-烷基磺酰基"表示被如上定义的d-C4-烷基取代的磺酰基。
"羟基-d-cv烷基"表示被一个或多个、优选被一个、两个或三个羟
基取代的如上定义的d-Q-烷基。
R"和R"与它们连接的碳原子一起作为环脂肪族环可以例如是任选被 一个或两个d-CV烷基取代的环戊烷环、任选^f皮一个或两个d-CV烷基取代 的环己烷环或环庚烷环，优选环戊烷环。
在整个本说明书中以及在随后的权利要求书中，除非上下文另有要求， 用词"包含"应当理解为包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合， 但不排除任意其它的整数或步骤或者整数或步骤的集合。
优选的式i化合物包括如下定义的那些化合物其中 r8、 r9和R"各自是H， W是oh, R2和R3各自是h，且
(i) RX和Ry均是-CH2-, R4和R7各自是CH30-， R5和R6各自是H;
(ii) RX和Ry均是-CH2-， R4和R7各自是H， R5和R6各自是CH3CH2-;
(iii) RX和Ry均是-CHr， r4和r7各自是H， r5和r6各自是ch3-;
(iv) RX和Ry均是- 12- ， R4和R7各自是《13<:112- ， rs和r6各自是h;
(v) RX和Ry均是-CH2-, r4和r7各自是H, rs和R6—起表示-(CH2)4國；
(vi) RX和Ry均是-CH2-， R4和R7各自是H， r5和r6—起表示-0(CH2)20-;
(vii) RX和Ry均是-CH2- ， R4和R7各自是H ， 115和116各自是<:113((:112)3-;
(viii) RX和Ry均是-CH2-, r4和r7各自是H， r5和r6各自是013(012)2-;
(ix) RX和Ry均是-(CH2)2-， R4、 Rs、 R6和R7各自是H;或
(x) RX和Ry均是-ch;r, R4和R7各自是h, r5和r6各自是<:1130<:112-。
这些化合物包括8-羟基-5-[l-羟基-2-(茚满-2-基氨基)-乙基]-111-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基絲)-1-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、 5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基l-8-羟基-3-甲基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2國基絲)-1画羟基-乙基]-8画曱氧基國甲氧基画6-曱基 -lH画会啉誦2-酮、5-[2-(5，6國二乙基画茚满曙2画基氨基)國1誦羟基-乙基-8-羟基画6画曱 基-lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙 基画3，4-二氢誦lH-喹啉画2誦酮、5國[(R)國2画(5，6-二乙基-2-甲基曙茚满-2-基#J^)-l画 羟基- 乙基I-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-鞋基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮盐酸盐、 5-[(R)-l-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-5H-
苯并环庚烯-7-基^J^)-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二 乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮马来酸盐、 (R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮盐 酸盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-l-羟基-2-(4，5，6，7-四曱基-茚满-2-基#^)-乙基]-lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-l-羟基-2-(2-曱基-茚满-2-基氨基)-乙基卜lH-喹啉 -2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、8-羟 基-5-[(R)-l-羟基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-lH-环戊二烯并[b萘-2-基氨 基)-乙基-lH-喹啉-2-酮和5-(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氢-lH-环戊二烯并[b萘國2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮。
尤其优选的式I化合物是游离或可药用盐或溶剂化物形式的式II化合
物<formula>formula see original document page 10</formula>尤其是其马来酸盐，即(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基M)-l-羟基乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮马来酸盐。
可以通过^f吏用国际专利申请WO 2000/075114中所述的方法来制备游 离或盐或溶剂化物形式的式I化合物，该国际专利申请的内容引入本文作为 参考。
可以通过如下方法来制备游离或盐或溶剂化物形式的式n化合物使
(R)-8-节氧基-5-环氧乙烷基喹诺酮与5，6-二乙基茚满-2-基胺反应，得到8-苄氧基-5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基卜IH-喹啉-2-酮， 使后者进行脱保护反应以由氢替换节基，回收所得的游离或盐或溶剂化物 形式的式II化合物。这种方法在WO 2004/76422中有描述，该文献的内容引 入本文作为参考。可以按照WO 1995/25104中所述的方法来制备(R)-8-节氧 基-5-环氧乙烷基会诺酮。可以按照WO 2003/76387中所述的方法来制备5，6-二乙基-茚满-2-基胺。 可以按照常规方法将游离形式的式I化合物转化为盐形式，反之亦然。 游离或盐形式的化合物可以以7jC合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的 形式得到。式I化合物可以从反应混合物中进行回收并且可以按照常规方法 进行纯化。异构体、例如对映异构体可以按照常规方法、例如通过分步结 晶或不对称合成由相应的不对称取代的、例如具有旋光活性的原料得到。
式I化合物的可药用盐可以是酸加成盐，包括无机酸和有机酸的加成 盐，所述无机酸例如有氢卣酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、
硫酸、磷酸；所述有机酸例如有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟 基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、三苯乙酸、1-羟基萘 -2-甲酸、3-羟基萘-2-曱酸、脂肪族羟酸如乳酸、枸橼酸、酒石酸或苹果酸、 二羧酸如富马酸、马来酸或琥珀酸以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。可以通过 已知的成盐方法由式I化合物来制备这些盐。可药用的溶剂化物通常是7JC合 物。
A2A激动剂是激活人腺苷A2A受体的物质或药物。这些化合物可用于治 疗对激活腺苷A2A受体有响应的病症、特别是炎性或变应性病症。它们作为
A2A激动剂的性质可以釆用由L. J. Murphree等人在M< fec /w i^flt/7mico/ogv 61， 455-462 (2002)中所述的方法来证明。适宜的A2a激动剂 包括如下文献中所述的那些EP 409595A2、 EP 1052264、 EP 1241176、 WO 94/170卯、WO 96/02543、 WO 96/02553、 WO 98/28319、 WO 99/24449、 WO 99/24450、 WO 99/24451、 WO 99/38877、 WO 99/41267、 WO 99/67263、 WO 99/67264、 WO 99/67265、 WO 99/67266、 WO 00/23457、 WO 00/77018、 WO 00/78774、 WO 01/23399、 WO 01/27130、 WO 01/27131、 WO 01/60835、 WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、 WO 03/086408、 WO 04/039762、 WO 04/039766、 WO 04/045618和WO 04/046083。
A2B拮抗剂是抑制腺苷A2B受体激活的物质或药物。通常，相对于腺苷 Ai和A2A受体，它们选择性地抑制A2B受体的激活。它们的抑制性质可以在
WO 02/42298所述的腺苷A2B受体报道基因试验中得到证明。适宜的A2B拮 抗剂在WO 02/42298和WO 03/042214中有描述。
组胺在体内通过组氨酸的脱羧而形成。它在变应性反应如枯草热期间
被释放出来并且可引起平滑肌收缩和毛细血管扩张。抗组胺药通过阻断组 胺的作用部位而抑制其作用。适宜的抗组胺药物质包括盐酸西替利溱、左
西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定(loratidine)、 地氯雷他定、苯海拉明和非索非那定盐酸盐、阿伐斯汀(activastine)、阿司 咪唑、氮箪斯汀、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯 汀和特芬那定(tefenadine)以及JP 2004107299、 WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些。
胱天蛋白酶抑制剂是抑制胱天蛋白酶活性的物质或药物，胱天蛋白酶 是在哺乳动物细胞中参与诱导细胞凋亡的一个酶家族。可以按照国际专利 申请WO 99/06367和WO 99/65451中公开的方法学来测定用作胱天蛋白酶 抑制剂的药物的能力。包括白细胞介素-IP转化酶(ICE)抑制剂在内的适宜 的胱天蛋白酶抑制剂包括如下文献中公开的那些加拿大专利说明书 2109646 (对硝'基酰苯胺肽)、欧洲专利说明书EP 519748 (肽基f汴生物)、EP 547 699 (肽基衍生物)、EP590 650(环丙烯4汙生物)、EP 628550 (峻漆)、EP 6" l97 (肽的氧膦基氧基-甲基酮)、EP 64"98 (a-杂芳氧基甲基酮)、国际 专利说明书WO 93/05071 (肽基衍生物)、WO 93/14777 (肽基衍生物)、WO 93/16710 (肽基衍生物)、WO 94/00154 (肽基衍生物)、WO 94/03480 (肽基 4-氨基-2，2-二氟-3-氧代-l，6-己二酸衍生物)、WO 94/21673 (a-酮-酰胺衍生 物)、WO 95/05152 (被取代的酮衍生物)、WO 95/35308 (包含成氢^&团、 疏水基团和带负电基团的抑制剂)、WO 97/22618 (氨基酸或者二肽或三肽 酰胺衍生物)、WO 97/22619 (N-酰基氨基化合物)、WO 98-41232、 WO 99/06367 (靛红磺酰胺)、WO 99/65451、 WO 01/119373、美国专利说明书 US 5411985 (，吡喃酮-3-乙酸化合物)、US 5416013 (肽基衍生物)、US 5430128 (三肽基f汴生物)、US 5434248 (三肽基化合物)、US 5565430 (N，N'誦 二酰基肼基乙酸化合物)、US 5585357 (吡唑基矛汙生物)、US 5656627 (包含 成氬徙基团、疏水基团和带负电基团的抑制剂)、US 5677283 (吡唑基衍生 物)、US 6054487、 US 6531474、 US 20030096737和英国专利说明书GB 2,278,276 (Y-吡喃酮-3-乙酸化合物)，以及国际专利申请WO 98/10778、 WO 98/11109、 WO 98/11129和WO 03/32918中7>开的那些。
ENaC抑制剂是抑制上皮钠离子通道活性的物质或药物。这些通道可 控制被吸收到血流中的液体，因此它们可调节气道表面液体体积。如果这 些通道以某种方式被阻断，则液体将在管腔内聚集，这可促进粘液前体水 合和促进粘液清除。ENaC抑制剂可以促进粘液清除，因此它们可以用于 治疗与粘膜纤毛(mucocmary)清除损伤有关的疾病。已知吡"秦甲酰胺如阿 米洛利、benzamil和二甲基-阿米洛利(DMA)可阻断人上皮钠通道。阿米洛 利已经在临床上用作利尿剂，但是其半衰期短，使其不适于用于治疗气道 疾病。可以通过采用由Baucher等人在J附./.及^/ ,>. CWY. M^/. 150: 221-281 (1994)中所述的方法测定经上皮短循环流的变化或者通过采用WO 2002/087306或WO 2004/72645中所述的试验来测定ENaC抑制剂的活性。 适宜的ENaC抑制剂包括BAY39-9437。
白细胞三烯B4拮抗剂可抑制LTB4受体。这些化合物可用于治疗对抑 制LTB4受体有响应的病症、特别是炎性或变应性病症。适宜的LTB4拮抗 剂包括BIIL284、 CP-195543、 DPC11870、 LTB4乙醇酰胺、LY 293111、 LY 255283、 CGS025019C、 CP國195543、 ONO-4057、 SB 209247、 SC画53228 以及US 5451700和WO 04/108720中所述的那些。
白细胞三烯是作用于平滑肌的衍生自花生四烯酸的产物，它们可以引 起呼吸系统疾病和炎性疾病、例如哮喘和关节炎。白细胞三烯D4拮抗剂可 抑制LTD4受体。这些化合物可用于治疗对抑制LTD4受体有响应的病症、 特别是炎性或变应性病症。适宜的LTD4拮抗剂包括孟鲁司特、普仑司特、 扎鲁司特、安可来、SR2640、 Wy-48，252、 ICI198615、 MK-571、 LY-171883、 Ro 24-5913和L-648051。
丝氨酸蛋白酶抑制剂是抑制丝氨酸蛋白酶的物质或药物。丝氨酸蛋白 酶包括胰蛋白酶、matriptase、 prostasin (PRSS8)、纤维蛋白溶酶、tPA、 uPA、 Xa、 IXa、凝血酶、组织因子、补体因子(compliment factors),类 胰蛋白酶、HNE、激肽释放酶(血浆和组织)、matriptase以及TRMPSS3和 4。丝氨酸蛋白酶抑制剂还包括通道激活蛋白酶抑制剂，例如抗蛋白酶、抑 肽酶、苄脒、卡莫司他、加贝酯、亮抑酶肽、萘莫司他、抑胃酶肽A、利 巴韦林、司匹司他和乌司他丁。适宜的胰蛋白酶抑制剂包括甲磺酸帕莫司
他以及在如下文献中概括或具体描述的那些化合物US 646卯36如 RWJ-58643 (J&J)、 EP 556024如TO画195 (Torii)、 US 6469036如RWJ-56423 (Ortho國McNeil)、 JP96020570如TT國S24 (Teikoko Chemical) 、 EP588655和 WO0181314。 matriptase和prostasin (PRSS8)抑制剂称为胰蛋白酶样丝氨 酸蛋白酶抑制剂。适宜的Xa抑制剂包括磺达肝素钠、rivaroxaban、 idrapainux sodium 、 apixaban和otamixaban以及在如下文献中具体和概括 描述的那些化合物US646卯36且特别是RWJ-58643 (J&J)、 US 6022861、 US 6211154且特別是MLN國1021 (Millenium) 、 FR2773804如SR123781 (Sanofi-Aventis)、 DE 19829964如tanogitran、 US 6469026、 WO 00/01704 如BIBR-1109 (Boehringer Ingelheim) 、 DE 19829964如BIBT-0871 、 BIBT-1011与BIBT-0932CL (Boehringer Ingelhdm)和DEl9816983。用于本 发明的其它因子Xa抑制剂包括在综述文件五x/ eW r脸r.尸atewfe (2006)
16(2):119-145中具体公开的那些化合物，例如DX-9065a、 DPC-423 、 Razaxaban、 BAY59-7938和化合物编号5-153。适宜的凝血酶抑制剂包括阿 力口曲班、甘草甜素(Ligand)、 odiparcil、 corthrombin、在如下文献中具体 和扭Jt括描述的那些化合物US5523308 (J&J)、 WO 91/02750如Hirulog-l (Biogen)、 DE 19706229如dabigratan和dabigratan etexilate、 AU 8551553 如石克酸依非加群水合物、WO 93/11152如伊i若加群、US 2003134801如 LB國30870(LGChem)、 Org42675 (Akzo Nobel)、 EP 55卯46如奈沙加群、 WO 01/070736如SSR-182289 、 EP 615978如S-18326 (Servier) 、 WO 95/13274如UK-156406 (Pfizer) 、 EP 0918768如AT國1362 (C&C Research Labs)、 WO 00/55156如AT画1459(C&C Research Labs) 、 JP 1999502203如 BCH-2763 (Nat Res Council of Canada)、 EP623596如BMS-18卯90 (BMS)、 CA 2151412如BMS-191032 (BMS)、 US 5037819如BMY-43392-l (BMS)、 GB2312674如CGH-1484A(Novartis)、 EP 739886如CI國1028、 LB曙30057和 PD誦172524 (LG Chem)、 DE 4115468如CRC-220 (Dade Behring Marburg)、 AU 8817332如DuP-714 (BMS)、 JP 96333287如F-1070 (Fuji Yakuhin)、 WO 97/01338如L-373890、 L-374087和L-375052 (Merck) 、 WO 97/40024如 L-375378 (Merck) 、 WO 98/42342如L誦376062 (Merck) 、 WO 02/51824如
LK-658和LK-732(Lek)、 WO 97/05160如LR腳D/009 (Guidotti) 、 EP 479489 如LY國293435 (Lilly) 、 AU 8945880如MDL画28050 (Sanofi Avenits)、 EP 195212如MDL國73756 (Sanofi Avenits)、 AU卯59742如MDL-74063 (Sanofi Avenits)、 JP 90289598如Cyclotheonamide A、 WO 99/65934如NAPAP-PS (Organon)、 E0858464如Org-37432 (Organon)、 WO 98/47876如Org-37476 (Organon)、 WO 98/07308如Org-39430 (Organon)、 EP 217286如OS國396、 CA 2152205如S画30266 (Adir)、 EP 792883如S-31214和S-31922 (Servier)、 EP 471651如SDZ-217766和SDZ誦MTH画958 (Novartis) 、 WO 95/13274如 UK-179094 (Pfizer)、 WO 97/16444如UK-285954 (Pfizer) 、 WO 98/01428如 XU画817(BMS)、 JP 96020597、 US 5510369、 WO 97/36580、 WO 98/47876、 W098/47876、 WO 97/46553、 WO 98/42342、 WO 97/46553、 EP 863755、 US 5891909、 WO 99/15169、 EP 0815103、 US 6117888、 WO 00/75134、 WO 00/75134、 WO 01/38323、 EP 00944590、 WO 02/64140、 EP 1117660、 EP 09445卯和EP 09445卯。适宜的类胰蛋白酶抑制剂包括J巴大细J包类力爽蛋 白酶抑制剂，例如在WO 94/20527中具体和概括描述的那些化合物，特别 是APC-366 (Celera)以及化合物APC-2059 (Bayer) 、 AVE-8923 (Sanofi國Aventis)、 MOL-6131 (Molecumetics)和M-58539 (Mochida)。适宜 的激肽释放酶抑制剂包括西曲酸酯和ecallantide。
如上所述的药物或药物组合物、即含有混合或单独的(A)和(B)的药物 或药物组合物优选通过吸入施用，即(A)和(B)或其混合物是可吸入形式。 药物、即含有(A)和/或(B)的药物的可吸入形式可以例如是包含活性成分、 即单独或混合的(A)和(B)在抛射剂中的溶液或分散液的可雾化组合物、例 如气雾剂，或者是包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的溶液或 分散液的可喷雾组合物。例如，药物的可吸入形式可以是包含(A)和(B)的 混合物在抛射剂中的溶液或分散液的气雾剂，或者是含有(A)在抛射剂中的
组合。在另一个实例中，可吸入形式是包含(A)和(B)在水性、有机或水性/
分散液的组合的可喷雾组合物,
适于用作药物的可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在抛射 剂中的溶液或介軟液，所述抛射剂可以选自本领域已知的任意抛射剂。适
宜的这些抛射剂包括烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或者两种或更 多种这些烃类的混合物；以及被卣素取代的烃类，例如被氯和/或氟取代的 甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC12)、 三氯氟甲烷(CFCll)、 1，2-二氯-1,1，2，2 -四氟乙烷(CFC114),或者特别是 1,1，1,2-四氟乙烷(HFA134a)和l，l，l，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227),或者两种或 更多种这些被卣素取代的经类的混合物。当活性成分以在抛射剂中的混悬 液形式存在时，即当其以分散在抛射剂中的颗粒形式存在时，气雾剂组合 物也可以含有润滑剂和表面活性剂，它们可以选自本领域已知的那些润滑 剂和表面活性剂。其它适宜的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本上 不含表面活性剂的气雾剂组合物。气雾剂组合物最多可以含有基于抛射剂 重量的约5%、例如0.0001至5%、 0.001至5%、 0.001至3%、 0.001至2%、 0.001至1%、 0.001至0.1%或0，001至0.01%重量的活性成分。当存在润滑剂 和表面活性剂时，它们的量最多分别可以是气雾剂组合物重量的5%和 0.5%。气雾剂组合物还可以含有最多为组合物重量的30。/o的助溶剂、例如 乙醇，特别是对于从加压定量吸入装置中施用而言。气雾剂组合物还可以 含有例如最多为组合物重量的20%、通常为0.001至1%的填充剂，例如糖， 如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇。
在本发明的另一个实施方案中，可吸入形式是干粉，即(A)和/或(B)以 包含细分的(A)和/或(B)以及任选的至少 一种颗粒状可药用载体的干粉形式 存在，所述可药用载体可以是一种或多种已知为可药用载体的材料，这些 材料优选选自已知为干粉吸入组合物的载体的材料，例如糖，包括单糖、 二糖、多糖，以及糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、 蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。尤其优 选的载体是乳糖。千粉可以作为单位剂量被装在用于干粉吸入装置的胶嚢 (例如明胶或塑料胶嚢)或者泡罩(例如铝或塑料泡罩)中，优选以(A)和/或(B) 的剂量单位以及4吏每粒胶嚢的粉末总重量为5mg至50mg的量的载体，所述 干粉吸入装置可以是单剂量或多剂量装置。或者，干粉可以被装在多剂量
干粉吸入装置中的贮库中，所述干粉吸入装置适于每喷传递例如3-25mg干 粉。
在药物的细分颗粒形式中以及在其中活性成分以颗粒形式存在的气雾 剂组合物中，活性成分具有的平均粒径最多可以为约10nm,例如0.1至5nm， 优选l至5pm。颗粒状载体(当存在时)具有的最大粒径通常最多为300nm， 优选最多为212iim，具有的平均粒径方便地为40至100nm，例如50至75nm。 可以通过常规方法、例如通过在空气喷射磨、球磨机或振动磨中研磨、篩 分、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或者从常规溶剂中或从超临界介质中 进行控制结晶而将活性成分和颗粒状载体(当千粉组合物中存在时)的粒度 减小到所需水平。
可以使用适于可吸入形式的吸入装置来施用可吸入的药物，这些装置 是本领域众所周知的。因此，本发明还提供了药物产品，该药物产品包含 如上所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物以及一个或多个吸 入装置。另一方面，本发明提供了吸入装置或者两个或更多个吸入装置的 包装，所述吸入装置含有如上所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物 组合物。
当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是提供有 岡门的气雾剂小瓶，该阀门适于传递定量、例如10至100pl、例如25至50nl 的组合物，即称为定量吸入器的装置。适宜的这些气雾剂小瓶和在压力下
例如，气雾剂组合物可以从例如如EP-A-0642992中所述的包被罐(coated can)中来施用。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有 机分散液时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器、例 如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有l至50ml、通常为l至 10ml的分散液；或者手持式喷雾器，它有时称为软雾(softmist)或软喷雾吸 入器(soft spray inhaler), 例如诸如AERx (Aradigm， US)或Aerodose (Aerogen)的电子控制装置，或者诸如RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) 喷雾器的机械装置，它允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积、例如10至 100|Lll。当活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式时，p及入装置可以例如
是适于从含有干粉的胶嚢或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，所含有的干
粉包含(A)和/或(B)的剂量单位，或者是适于每喷传递例如3-25mg干粉的多 剂量干粉吸入(MDPI)装置，所传递的干粉包含(A)和/或(B)的剂量单位。干 粉组合物优选含有稀释剂或载体、例如乳糖以及有助于防止由潮湿引起的 产品性能变坏的化合物、例如硬脂酸镁。适宜的这些干粉吸入装置是众所 周知的。例如，适于传递包嚢形式的干粉的装置是US3991761中所述的装 置，而适宜的MDPI装置是WO97/20589中所述的装置。
本发明的药物优选是包含如上定义的(A)和如上定义的(B)的、优选与 至少 一种如上所述的可药用载体一起的混合物的药物组合物。
化合物(A)与类固醇(B)的摩尔比通常可以是100:1至1:300，例如50:1至 1:100或20:1至1:50，优选10:1至1:20,更优选5:1至1:10、 3:1至1:7或2:1至 1:2。化合物(A)与类固醇(B)可以以相同的比例来分别施用。
用于吸入的化合物(A)、特别是作为马来酸盐的化合物(A)的适宜日剂 量可以是20pg至2000ng,例如20至1500iug、 20至1000fig，优选50至800吗， 例如100至600吗或100至500ng。
当(B)是A2A激动剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20iug至5000ng, 例如20至4000ng、 50至3000吗、50至2000吗、50至1000fig、 50至500吗、 50至400ng、 50至300收、50至200吗或50至100吗。
当(B)是A2B拮抗剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20吗至5000ng， 例如20至4000ng、 50至3000iig、 50至2000吗、50至1000吗、50至500吗、 50至400iug、 50至300ng、 50至200吗或50至100吗。
当(B)是抗组胺剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20iig至500(Hig，例 如20至4000ng、 50至3000jag、 50至2000jug、 50至1000j^g、 50至500pg、 50 至400吗、50至300吗、50至200ng或50至100吗。
当(B)是胱天蛋白酶抑制剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20吗至 5000fig，例如20至4000吗、50至3000jug、 50至2000pg、 50至1000ng、 50 至500吗、50至400吗、50至300吗、50至200吗或50至100吗。
当(B)是ENaC抑制剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20(ig至5000吗， 例如20至4000pg、 50至3000ng、 50至2000吗、50至1000ng、 50至500iig、
50至400吗、50至300吗、50至200吗或50至100吗。
当(B)是LTB4拮抗剂时，用于吸入的适宜日剂量可以^20ng至5000fxg， 例如20至4000吗、50至3000吗、50至2000吗、50至1000ng、 50至500吗、 50至400fxg、 50至300iig、 50至200吗或50至100吗。
当(B)是LTD4拮抗剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20吗至5000吗， 例如20至4000吗、50至3000吗、50至2000吗、50至1000吗、50至500)ng、 50至400吗、50至300ng、 50至200吗或50至100吗。
当(B)是丝氨酸蛋白酶抑制剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20收 至5000pg，例如20至4000pg、 50至3000pg、 50至2000pg、 50至1000pg、 50 至500iig、 50至400吗、50至300吗、50至200ng或50至100pg。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的药物是如下的药物组合 物，它是在胶嚢中含有(A)和(B)的单位剂量的干粉，例如用于从单独的胶 嚢吸入器中吸入的干粉，其中胶嚢适宜地含有例如如上所述的单位剂量的 (A)和例如如上所述的单位剂量的(B)以及使每粒胶嚢的干粉总重量为5mg 至50mg、 例如5mg、 10mg、 15mg、 20mg、 25mg、 30mg、 35mg、 40mg、 45mg或50mg的量的如上所述的可药用载体。
在本发明的另 一个优选的实施方案中，本发明的药物是如下的药物组 合物，它是用于从多剂量干粉吸入器的贮库中施用的干粉，所述多剂量干 粉吸入器适于每喷传递例如3mg至25mg含有单位剂量的(A)和(B)的粉末， 例如当(A)是马来酸盐形式时，粉末包含20至2000重量份、例如60至1000 重量份、100至500重量份或100至300重量份的(A); 25至800重量份、例如 25至500重量份、50至400重量份或100至400重量份的(B);以及2000至25000 重量份、例如4000至15000重量份或4000至10000重量份的如上所述的可药 用载体。
在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明的药物是如下的药物组 合物，它是用于从定量吸入器中施用的气雾剂，所述气雾剂包含在如上所 述的抛射剂以及任选的如上所述的表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂如 乙醇中的例如如上所述比例的(A)和(B),所述定量吸入器适于每喷传递含 有单位剂量的(A)及单位剂量的(B)或者已知分数的单位剂量的(A)及已知
分数的单位剂量的(B)的气雾剂的量。因此，如果例如吸入器每喷传递一半 单位剂量的(A)和(B),则单位剂量可以通过喷2次吸入器来施用。
根据上文，本发明还提供了包含单独单位剂量形式的如上定义的(A) 和(B)的药盒，所述剂量形式适于施用有效量的(A)和(B)。这种药盒还适宜 地包含一个或多个用于施用(A)和(B)的吸入装置。例如，该药盒可以包含 一个或多个适于从胶嚢中传递干粉的干粉吸入装置以及含有包含(A)的剂 量单位的干粉的胶嚢和含有包含(B)的剂量单位的干粉的胶嚢。在另一个实 例中，该药盒可以包含在其贮库中含有包含(A)的干粉的多剂量干粉吸入装 置和在其贮库中含有包含(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另 一个实例 中，该药盒可以包含含有包含在抛射剂中的(A)的气雾剂的定量吸入器， 和含有包含在抛射剂中的(B)的气雾剂的定量吸入器。
本发明的药物在治疗炎性或阻塞性气道疾病中是有利的，其显示出高 度有效的支气管扩张和抗炎性质。例如，与单独使用皮质类固醇进行治疗 所需要的剂量相比，使用本发明的组合治疗来减少对于给定疗效而言所需 要的皮质类固醇的剂量是可能的，由此可能使不良副作用减到最小。具体 而言，这些组合、特别是当(A)和(B)在同一组合物中时可使得获得高抗炎 作用变得容易，因此，当皮质类固醇与式I化合物混合使用时，可以减少对 于给定抗炎作用而言所需要的皮质类固醇的量，由此降低了由于反复接触 治疗炎性或阻塞性气道疾病的类固醇所引起的不良副作用的风险。此外， 采用本发明的组合、特别是采用含有(A)和(B)的组合物可以制备起效迅速 和作用时间长的药物。此外，采用这种组合治疗，可以制备使肺功能显著 改善的药物。另一方面，采用本发明的组合治疗，可以制备有效控制阻塞 性或炎性气道疾病或者减轻这些疾病加重的药物。另一方面，采用含有(A) 和(B)的本发明的组合物，可以制备减少或消除对短效救护药物如沙丁胺醇 或特布他林治疗的需求的药物；因此，含有(A)和(B)的本发明的组合物使 得用单一药物来治疗阻塞性或炎性气道疾病变得容易。
根据本发明治疗炎性或阻塞性气道疾病可以是对症治疗或预防性治 疗。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哞喘，包 括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哞喘、中度哞喘、重
度哞喘、支气管孝喘、运动诱发的哞喘、职业性哞喘和细菌感染后诱发的
哞喘。对哞喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗， 这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为"喘鸣婴儿(wheezy infants)"，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定 为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哞喘病症称作"喘鸣婴儿 综合征，，。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过诸如急性哮喘或支气管收缩发作的症 状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得 以证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实， 所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其 停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的 有益作用在倾向于"早间发作(morningdipping)"的个体中特别明显。"早 间发作"是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特 征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何 预先给予的对症孝喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损 伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺 疾病(COPD、 COAD或COLD),包拾ft性支气管炎和肺气肿、支气管扩张 和其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性加剧。本 发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘 埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸 入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、 石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、珪肺、烟尘肺和棉尘肺。
权利要求
1.一种药物，该药物单独或共同地包含用于同时、依次或分别施用来治疗炎性或阻塞性气道疾病的(A)游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物id="icf0001" file="S2006800179763C00011.gif" wi="67" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中W是下式基团id="icf0002" file="S2006800179763C00012.gif" wi="36" he="41" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>Rx和Ry均是-CH2-或-(CH2)2-；R1是氢、羟基或C1-C10-烷氧基；R2和R3各自独立地是氢或C1-C10-烷基；R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一个或多个卤素原子或一个或多个羟基或C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基、插入一个或多个杂原子的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自独立地是氢或C1-C10-烷基，或者R4和R5、R5和R6或R6和R7与它们连接的碳原子一起表示5、6或7元碳环或4至10元杂环；且R8、R9和R10各自独立地是氢或C1-C4-烷基；以及(B)一种或多种选自如下的化合物(i)A2A激动剂，(ii)A2B拮抗剂，(iii)抗组胺剂，(iv)胱天蛋白酶抑制剂，(v)ENaC抑制剂，(vi)LTB4拮抗剂，(vii)LTD4拮抗剂，和(viii)丝氨酸蛋白酶抑制剂。
2. 根据权利要求l的药物，该药物是包含有效量的(A)和(B)以及任选的 至少 一种可药用载体的混合物的药物组合物。
3. 根据权利要求1或2的药物，其中(A)是如下定义的式I化合物其中 R8、 r9和R"各自是H， Ri是OH， R2和R3各自是H，且(i) RX和Ry均是-CH2-, R4和R7各自是CBbO-， r5和r6各自是H;(ii) RX和Ry均是-CH2-, R4和R7各自是H， R5和R6各自是CH3CH2-;(iii) RX和Ry均是-CH2-, R4和R7各自是H， R5和R6各自是CH3-;(iv) RX和Ry均是-cHr ， r4和r7各自是<:113(:112- ， rs和r6各自是H;(v) RX和Ry均是-CHb-， R4和R7各自是H， R5和R6—起表示-(CH2)4-;(vi) RX和Ry均是-CH2-， R4和R7各自是h， RS和r6—起表示-0(CH2)20-;(vii) RX和Ry均是-CH;r ， R4和R7各自是H， 115和116各自ACH3(CH2)3-;(viii) RX和Ry均是-CHr, R4和R7各自是H， R5和R6各自是ch3(CH2)2-;(ix) RX和Ry均是-(CH2)2-, R4、 R5、 R6和R7各自是H;或(x) RX和Ry均是-CHr， R4和R7各自是H, R5和R6各自是CBbOCH2-。
4. 根据任意上述权利要求的药物，其中(A)是游离或可药用盐或溶剂 化物形式的式II化合物
5. 根据权利要求4的药物，其中(A)是马来酸盐。
6. 根据权利要求1至5中任一项的药物，该药物是作为包含(A)和(B)的的组合的可吸入形式。
7. 根据权利要求1至5中任一项的药物，该药物是作为包含(A)和(B)在 水性、有机或水性/有机介质中的分散液或者包含(A)在所述介质中的分散 液与(B)在所述介质中的分散液的组合的可喷雾组合物的可吸入形式。
8. 根据权利要求1至5中任一项的药物，其中(A)和/或(B)作为包含细分 的(A)和/或(B)以及任选的至少 一种颗粒状可药用载体的干粉以可吸入形式 存在。
9. 根据权利要求6或8的药物，其中(A)和/或(B)具有最多10nm的平均粒径。
10. 根据上述权利要求中任一项的药物，其中(A)和(B)的摩尔比为5:1 至1:10。
11. 根据权利要求2的药物，该药物为在胶囊中的干粉，胶嚢含有单位 剂量的(A)、单位剂量的(B)和使每粒胶嚢的干粉总重量为5mg至50mg的量 的可药用载体。
12. 根据权利要求2的药物，该药物为包含20至2000重量份的马来酸盐 形式的(A)、 25至800重量份的(B)以及2000至25000重量份的可药用载体的干粉。
13. 根据权利要求2的药物，该药物为适于从定量吸入器中施用的气雾剂中的如上文在权利要求1或10中所指明的比例的(A)和(B)，所述定量吸入 器适于每喷传递含有单位剂量的(A)及单位剂量的(B)或者已知分数的单位 剂量的(A)及已知分数的单位剂量的(B)的气雾剂的量。
14. 一种药盒，该药盒单独单位剂量形式的如权利要求1和5任一项所 定义的(A)和如权利要求1所定义的(B)以及一个或多个用于施用(A)和(B)的 吸入装置，其中所述剂量形式适于施用有效量的(A)和(B)。
全文摘要
一种药物，该药物单独或共同地包含用于同时、依次或分别施用来治疗炎性或阻塞性气道疾病的(A)游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物，其中W、R^x、R^y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有如说明书中所表示的含义，以及(B)一种或多种选自如下的化合物A_2A激动剂、A_2B拮抗剂、抗组胺剂、胱天蛋白酶抑制剂、ENaC抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂和丝氨酸蛋白酶抑制剂。
文档编号A61K31/4704GK101180059SQ200680017976
公开日2008年5月14日 申请日期2006年5月30日 优先权日2005年5月31日
发明者A·特里菲利弗 申请人:诺瓦提斯公司