专利名称：：20-烷基双生维生素D<sub>3</sub>化合物及其使用方法20-烷基双生维生素03化合物及其使用方法相关申请该申请要求2005年3月23日提交的系列号为60/664,397的美国临时专利申请(代理人案号No.49949-63097Pl)和2005年3月23曰提交的系列号为60/664,367的美国临时专利申请(代理人案号No.49949-63097P2)的权益。该申请涉及2006年3月23日提交的国际专利申请No.PCT/US2006/XXXXXX(机构案号No.49949-63097PCT(B)，快递标签号(ExpressMailLabelNo.)EV756031935US)。本文引入全部三个上述专利申请的公开内容作为参考。
背景技术：
：自从Mellanby在l920年发现了维生素D(维生素D3)，人们已经认识到其在高等动物的生物系统中的重要性(Mellanby，E.(1921)Spec.Rep.Ser.Med.Res.Council(GB)SRS61:4)。在1920-1930年期间，正式把维生素D归类为对骨骼的正常发育和保持钙与磷的体内平衡不可击夹少的"维生素"。涉及维生素D3代谢的研究，是由血浆代谢物25-羟基维生素D3[25(OH)D3](Blunt,J.W.等人(1968)Biochemistry6:3317-3322)和激素活性形式loc,25(OH)2D3的发现和化学表征而开始的(Myrtle，J.F.等人(1970)J.Biol.Chem.245:1190-1196;Norman,A.W.等人(1971)Science173:51-54;Lawson,D.E.M.等人(1971)Nature230:228-230;Holick,M.F.(1971)Proc.Natl.Acad.SciUSA68:803-804)。维生素D内分泌系统的概念的构成取决于认识到肾在以仔细调节的方式产生1oc,25(OH)2D3中的关4建作用(Fraser，D.R.和Kodicek,E(1970)Nature288:764-766;Wong,R.G.等人(1972)J.Clin.Invest.51:1287-1291),和在肠中发现la,25(OH)2D3(VD3R)的核受体(Haussler,M.R,等人(1969)Exp.CellRes.58:234-242;Tsai,H.C.和Norman,A.W.(1972)J.Biol.Chem.248:5967-5975)。维生素D内分泌系统的运行取决于下列首先，取决于肝中(Bergman,T.和Postlind，H.(1991)Biochem.J.276:427-432;Ohyama,Y和。kuda，K.(1991)J,Biol.Chem.266:8690-8695)和肾脏中(Henry,H丄.和Norman，A.W.(1974)J.Biol.Chem.249:7529-7535;Gray,R.W.和Ghazarian,J.G.(1989)Biochem.J.259:561-568)和在各种其它组织中的细胞色素P450酶的存在，从而实现维生素03转化为生物学活性代谢物例如la，25(OH)2D3和24R，25(OH)2D3;第二，取决于血浆维生素D结合蛋白(DBP)的存在，从而实现这些疏水性分子选择性转运和递送至维生素D内分泌系统的各种组织组分中(VanBaelen,H.等人(1988)AnnNYAcad.Sci.538:60-68;Cooke,N.E.和Haddad，丄G.(1989)Endocr.Rev.10:294-307;Bikle，D.D.等人(1986)J.Clin.Endocrinol.Metab.63:954-959);第三，取决于与激动剂1oc,25(OH)2D3相互作用的多种靶组织中的立体选择性受体的存在，从而产生这种开环甾类化合物(secosteroid)激素所需要的特定生物学应答(Pike，J.W.(1991)Annu.Rev.Nutr.11:189-216)。迄今为止，有证据说明，1cc,25(OH)2D3(VD3R)的核受体存在于30个以上的组织和癌细胞系中(Reichel，H.和Norman，A.W.(1989)Annu.Rev.Med.40:71-78)。维生素D3和其激素活性形式是众所周知的钙和磷体内平衡的调节剂。已知这些化合物可以刺激下列中的至少一种钩和磷酸盐的肠吸收，骨矿物质的活化，和肾中钙的保持。此外，在30个以上的组织中发现特定维生素D受体的存在，已经导致认识维生素Dg为其在钙/骨体内平衡中的传统作用以外的多能性调节剂。通过将存在的酶(能够将维生素D;氧化为其活性形式，例如25-OHD-loc-羟化酶)和几种组织例如骨、角化细胞、胎盘和免疫细胞中的特定受体组合，已经提出了la,25(〇H)2D3的旁分泌作用。此外，已经发现维生素D3激素和活性代谢物能够调节正常和恶性细胞两者的细胞增殖和变异(Reichel，H.等人(1989)Ann.Rev.Med.40:71-78)。考虑到维生素D3和其代谢物的活性，许多注意力已经集中于合成这些化合物的类似物的开发上。许多这些类似物涉及A环、B环、C/D环和主要是侧链的结构修饰(Bouillon,R.等人，EndocrineReviews16(2):201-204)。尽管迄今为止大多数开发的维生素D3类似物涉及侧链中的结构修饰，一些研究已经报道了A环非对映体的生物学特性(Norman,A.W.等人J.Biol.Chem.268(27):20022-20030)。此外，已经研究了甾族化合物的生物学酯化(Hochberg，R.B.，(1998)EndocrRev.19(3):331-348)，维生素D3的酯是已知的(WO97/11053)。此外，尽管在开发合成类似物中付出了很多努力，但维生素D和其结构类似物的临床应用受到了不希望有的副作用的限制，这些副作用是针对维生素D化合物的已知适应症/应用在给予患者之后、由这些化合物引起的。因此，需要具有治疗学活性增加和/或不希望有的副作用降低的维生素D的结构类似物。发明概述在一方面，本发明提供了具有式1的维生素03化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Ai是单或双键；八2是单、双或三键；R2、113和114各自独立地是烷基，氘代烷基，羟烷基或面代烷基；R5是卣素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷基；&是面素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷基；Xj是H^或CH2;Y是烷基；和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在一方面，本发明提供了具有式I-a的维生素D3化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中A2是单、双或三键；RpR2、113和R4各自独立地是烷基，羟烷基或面代烷基；Rs是卣素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷Re是羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷基；Xi是^或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在某些方面，本发明提供了具有式l-b的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R5是氟或雍基；X！是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在其它方面，本发明提供了具有式l-c的化合物其中A2是单、双或三键；&是氟或羟基；XL是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在另一个方面，本发明提供了具有式l-d的化合物其中八2是单、双或三4定；R5是氟或羟基；Xi是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在又一个方面，本发明提供了具有式I-e的化合物其中八2是单、双或三4建；Rs是氟或鞋基；X！是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在又另一个方面，本发明提供了具有式i-f的化合物其中八2是单、双或三4建；Rs是氟或羟基；X,是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。本发明还提供了治疗维生素D3相关状态的患者的方法，该方法给予患者有效量的本发明或本文另外描述的维生素Dd匕合物。本发明的另一个方面提供了治疗患者泌尿生殖病症的方法，包括给予患者有效量的本发明的或本文另外描述的维生素D3化合物，以治疗患者的泌尿生殖病症。胱功能障碍而在需要其的患者中治疗膀胱功能障碍的方法。在另一个方面，本发明还提供了改善钓和磷酸盐代谢反常的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的本发明的或本文另外描述的维生素03化合物，以改善钓和磷酸盐代谢的反常。在进一步方面，本发明提供了调节细胞中免疫球蛋白样转录物3(ILT3)表面分子的表达的方法。该方法包括将细胞与本发明的或本文另外描述的维生素D3化合物接触，该化合物的量可以有效调节在细胞中免疫球蛋白样转录物3(ILT3)表面分子的表达。在另一个方面，本发明提供了引起患者免疫耐受性的方法，该方法给予患者有效调节ILT3表面分子表达数量的本发明的或本文另外描述的维生素Dg化合物，由此引起患者的免疫耐受性。在又一个方面，本发明提供了抑制患者移植排斥的方法。该方法包括给予患者有效调节ILT3表面分子表达数量的本发明的或本文另外描述的维生素03化合物。活性的方法，该方法使抗原呈i细胞与有效调节ILT3;面分子表达数量的本发明的或本文另外描述的维生素D3化合物接触，由此通过抗原呈递细胞调节免疫抑制活性。本发明还提供了药物组合物，包括有效量的本发明或本文另外描述的维生素D3化合物和药学可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供了一种包装制剂，该制剂包括含有本发明或本文另外描述的维生素D3化合物的药物组合物和药学可接受的载体，包装有用于治疗维生素D3相关的状态的使用说明书。本发明的详细i兌明1.定义在进一步说明本发明之前，并且为了可以更容易理解本发明，首先定义某些术语，并为方便起见在此集中。术^吾"纟会药(administration)"或"纟合予(administering)"包4舌将维生素D3化合物？I入给患者以完成其预期功能的途径。可以使用的给药途径的例子包括注射液(皮下，静脉内，肠胃外，腹膜内，鞘内)，口服，吸入，直肠和透皮给予。当然，药物制剂的给予形式应该适合于各种给药途径。例如，以下列形式给予这些制剂片剂或胶嚢形式，通过注射、吸入、洗眼剂、膏剂、栓剂等等形式，通过注射、输注或吸入法给予；通过洗剂或膏剂形式局部给予；和通过栓剂直肠给予。优选口服给药。注射可以是弹丸剂或可以是连续输注形式。根据给药途径，维生素D3化合物可以包有所选^r的物质或分配在其中，以保护它远离会对完成其预期功能的能力有不利影响的自然条件。维生素D3化合物可以单独给予，或与如上所述其它试剂或与药学可接受的载体或这两者结合给予。维生素D3化合物可以在给予其它药剂之前、与其它药剂同时、或在给予其它药剂之后给予。此外，维生素03化合物还可以以能够体内转变为其活性代谢物、或更具活性的代谢物的形式给予。术语"烷基"是指饱和脂族基的基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷基(脂环烃)基团，烷基取代的环烷基，和环烷基取代的烷基。术语烷基进一步包括烷基，其可以另外包括取代烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子，例如氧、氮、硫或磷原子。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(例如对直链为C广C3。，对支链为C3-C3。)，优选26个或更少的碳原子，且更优选20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有从3-10个碳原子，且更优选在环结构中具有3、4、5、6或7个碳原子。此外，贯穿该说明书和权利要求中使用的术语烷基，包括"未取代垸基"和"取代的烷基"两者，其中后者是指烷基部分在烃骨架的一个或多个碳上具有取代氬的取代基。这种取代基可以包括，例如，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酉旨，膦酰基(phosphonato),次膦酰基(phosphinato),氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酰基(sulfonate),氨磺酰基，磺酰氨基(sulfonamide)),硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳族或杂芳环部分。本领域技术人员应能够理解，如果合适的话，烃链上取代的部分本身可以被取代。环烷基可以进一步被取代，例如被上面描述的取代基取代。"烷基芳基"部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(节基))。术语"烷基"也包括与上面描述的烷基类似长度和合适取代的不饱和脂族基，但分别含有至少一个双或三键。除非另外说明碳数目，本文中使用的"低级烷基"是指如上所述的烷基，但在其主链结构中具有从一个至十个碳，更优选从一个至六个碳，最优选从一个至四个碳原子，其可以是直链或支链的。低级烷基的例子包括曱基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，己基，庚基，辛基等等。在优选实施方案中，术语"低级烷基"包括骨架中具有4个或更少碳原子的直链烷基，例如，CVC4烷基。术语"烷氧基烷基"、"多氨基烷基"和"硫代烷氧基烷基"指的是如上所述的烷基，其进一步包括取代烃骨架的一个或多个碳的氧、氮或硫原子，例如氧、氮或發u原子。术语"烯基"和"炔基"指的是与上面描述的烷基类似长度和合适取代的不饱和脂族基，但分别含有至少一个双或三键。例如，本发明包括氰基和炔丙基。术语"抗原"包括引起免疫应答的物质。引起耐受性的本发明的抗原，相对于宿主可以或可以不必是外源性衍生的抗原。例如，可以使用本发明的方法对于"自身抗原"引起耐受性。自身抗原是与自身抗体反应的身体的正常组成部分。本发明也包括对于"同种抗原"引起耐受性。同种抗原是指只在物种例如血型物质的一些成员中发现的抗原。同种移植是相同物种的遗传性不同成员的移植。同种移植由于T淋巴细胞对于组织相容性抗原的免疫学响应而受到排斥。本发明的方法也提供了对于"异种抗原"引起耐受性。异种抗原是由于不同物种之间的差异引起免疫应答的物质。因此，异种移植是从一个物种的成员至不同物种的成员的移植。异种移植通常在几天内遭到抗体、细胞毒素T淋巴细胞到组织相容性抗原的排斥。术语"抗原呈递细胞"或"APC"包括能给例如T辅助细胞呈递抗原的细胞。抗原呈递细胞包括B淋巴细胞，辅佐细胞或非淋巴细胞的细胞，例如树突细胞，郎格罕氏细胞，和单核吞噬细胞，其通过纟合辅助T淋巴细胞呈递抗原而帮助引起免疫应答。本发明的抗原呈递细胞优选源于脊髓的细胞，包括但不局限于树突细胞，巨噬细胞，单核细胞。本发明的APCs可以从骨髓、血液、胸腺、表皮、肝脏、月台儿肝脏或脾中分离。术语"抗胂瘤剂"和"抗增殖剂"在本文中可互换使用，并且包括具有抑制维生素D3-响应性细胞增殖功能的药剂，例如抑制具有这种特征的胂瘤的发展或进展，尤其是生血肿瘤。本文中使用的术语"芳基"是指芳基基团，包括5-和6-元单环芳族基，其可以包括从零至四个杂原子，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，苯并ff恶唑，苯并P塞唑，三哇，四唑，吡峻，P比，定，吡，秦，。达。秦和嘧啶，等等。芳基也包括多环的稠合芳族基，例如萘基，喹啉基，吲哚基等等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以称为"芳基杂环"、"杂芳基"或"杂芳环"。芳香环可以在一个或多个环位置上被如上所述的取代基取代，例如闺素，羟基，烷氧基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，磷酸酯，膦酰基(phosphonato),次膦酰基(phosphinato),氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酰基，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳族或杂芳环部分。芳基还可以与非芳族的脂环烃或杂环稠合或桥接，以形成多环(例如四氢萘)。术语"自身免疫性疾病"或"自身免疫病症"是指其中免疫系统侵袭宿主固有组织的病症。在自身免疫性疾病中，患者的免疫耐受性系统不能辨别自体抗原，并且由于耐受性的丧失，将免疫系统的效力施加到表达抗原的组织上。自身免疫病症包括，但不局限于l型胰岛素-依赖型糖尿病，成人呼吸窘迫综合征，炎症性肠病，皮炎，脑膜炎，血栓形成性血小板减少性紫癜，Sjogren's综合症，脑炎，葡萄膜炎，白细胞粘附缺陷，类风湿性关节炎，风湿热，菜特尔氏综合征(Reiter，ssyndrome),牛皮裤性关节炎，进行性全身性石更化症，原发性胆汁性肝;e更变，天疱齊，类天疱齊，坏死性脉管炎，重症肌无力，多发性硬化症，红斑狼疮，多发性肌炎，结节病，肉芽肿病，血管炎，恶性贫血，CNS炎性病症，抗原抗体复合物介导的疾病，自身免疫溶血性贫血，桥本氏甲状腺炎，突眼性甲状腺肿(Gravesdisease),习惯性自然流产，Reynard's综合症，肾小球肾炎，皮肌炎，慢性活动性肝炎，乳糜泻，AIDS的自身免疫并发症，萎缩性胃炎，强直性脊柱炎和阿狄森病(Addison'sdisease)。术语维生素D3的"生物学活性"包括维生素Dg化合物在响应性细胞中所引起的所有活性。它包括由这些化合物引起的基因组和非基因组活动(GniadeckiR.andCalverleyMJ.(1998)Pharmacology&Toxicology82:173-176;Bouillon,R.等人(1995)EndocrinologyReviews16(2):206-207;NormanA.W.等人(1992)J.SteroidBiochemMol.Biol41:231-240;BaranD.T.等人(1991)J.BoneMinerRes.6:1269-1275;CaffreyJ.M.andFarach-CarsonM.C.(1989)J.Biol.Chem.264:20265-20274;NemereI.等人(1984)Endocrinology115:1476-1483)。术语"膀胱功能障碍"是指与逼尿肌的过度活动相关的膀胱病症，例如临床的BPH或活动过度的膀胱。在本发明的上下文中，"膀胱功能障碍"不包括膀胱癌。术语"骨代谢"包括在骨骼构造的形成或退化中的直接或间接效应，例如骨形成、骨吸收等等，其最后可以影响血清中的钙和磷酸盐的浓度。该术语也包括本发明化合物在骨细胞例如破骨细胞和成骨细胞中的影响，其可以反过来导致骨形成和退化。术语"钓和磷酸盐体内平衡，，是指细胞内和细胞外的钙和磷酸盐浓度的精细平衡，其是由细胞、组织、器官或系统中的钙和磷酸盐浓平的波动，包括在这些术语中。术语"癌(cancer)"是指潜在无限生长的恶性肿瘤，其由于侵入而局部发展、通过转移病变而全身性扩展。本领域可以认识到术语"癌(carcinoma)",并且是指上皮或内分泌腺组织的癌，包括呼吸系统癌，胃肠系统癌，生殖泌尿系统癌，睾丸癌，乳腺癌，前列腺癌，内分泌腺系统癌，和黑素瘤。典型的癌包括由宫颈、肺、前列腺、乳腺、头部和颈、结肠和卵巢的组织形成的那些癌。该术语也包括癌肉瘤，例如包括由癌性和肉瘤组织组成的恶性肺瘤。"腺癌"是指衍生自腺组织或其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。术语"手性，，是指具有镜象配偶体的不可叠加性质的分子，而术语"非手性，，是指在它们的镜象配偶体上是可叠加的分子。本术语"非对映体"是指具有两个或多个不对称中心的立体异构体，其分子没有彼此的镜象。术语"氘代烷基"是指其中一个或多个氢被氘取代的烷基。术语"有效量"包括剂量和在需要的时间周期内有效的量，以达到所要求的效果，例如足以治疗维生素D3相关的状态或调节细胞中的ILT3表达的数量。维生素D3化合物的有效量可以根据因素例如患者的疾病状态、年龄和重量、和维生素D3化合物在患者中引起所需要响应的能力而变化。可以调节剂量方案，以提供最佳的治疗响应。有效量同样是治疗有益效果胜过血管生成抑制剂化合物的任何毒性或不利影响(例如副作用)的量。维生素D3化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以在大约0.001至30微克/千克体重的范围，优选大约0.01至25微克/千克体重，更优选大约0.1至20微克/千克体重，且更优选大约1至10微克/千克、2至9微克/千克、3至8微克/千克、4至7微克/千克或5至6微克/千克体重。技术人员将会理解，某些因素可以影响有效治疗患者的所要求的剂量，包括但不局限于患者的疾病或病症的严重度、预先的治疗、一般健康和/或年龄及其它存在的疾病。此外，用治疗有效量的维生素D3化合物治疗患者，可以包括单独治疗，或优选可以包括一系列治疗。在一个实例中，用大约0.1至20微克/千克体重范围内的维生素Dg化合物治疗患者，每周一次，治疗大约1至10周，优选2至8周，更优选大约3至7周，且更优选大约4、5或6周。也应该理解，用于治疗的维生素D3化合物的有效剂量，可以随着具体治疗的过程进行增减。术语"对映体"是指化合物的两个立体异构体，其没有彼此重叠的镜像。两个对映体的等摩尔混合物被称作"外消旋混合物"或"消旋体"。术语"双生维生素Dg化合物"包括具有双C20侧链的维生素D3化合物和其类似物。维生素D3化合物的特点在于"A"环(单环)与"B"环(双环)连接，"B"环(双环)与C20侧链的一个侧链连接。本发明的双生化合物具有两个侧^逸，并因此可显著地同具有单个侧一逸的维生素03化合物区分开。用于本发明双生化合物的所选择的A和B环公开在下列中美国专利US6,559,138,6,329,538,6,331,642,6,452,028，6,492,353,6,040,461，6,030,963，5,939,408,5，872，113,5,840,718，5,612,328,5,512,554，5,451,574,5,428,029,5,145,846,和4,225,525。按照本发明的双生化合物的例子>开在美国专利US6,030,962中。术语维生素Dg的"基因组"活动或效果包括1oc,25(OH)2D3(VD3R)的核受体介导的那些活动，例如靶基因的转录激活。术语"卣素"表示画F、-Cl、-Br或-I。术语"卣代烷基"包括如上所述的、被卣素单、二-或多取代的烷基，例如氟曱基和三氟甲基。术语"羟基"是指-OH。本文中使用的术语"杂原子"是指非碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧，硫和磷。本领域能够认识到，术语"体内平衡"是指在内部环境条件下保持静态或恒定。"激素分泌，，是本领域所公认的，包括维生素Dg化合物的活动，其可以控制转录和负责给定激素例如维生素D3响应性细胞的甲状旁腺激素(PTH)的分泌(Bouillon，R.等人(1995)EndocrineReviews16(2):235-237)。术语"高钙血综合症，，或"高钙血活动"意味着具有其可接受的临床意义，即通过下列副作用显示提高患者的钙血清水平中枢和周围神经系统的抑郁症，肌无力，便秘，腹痛，缺乏食欲和舒张期间心脏的舒张降低。高4丐血综合症的症状表现是由下列行为的至少一种刺激所引发的肠内的钙输送、骨钙代谢和骨钙蛋白合成(在Boullion,R.等人(1995)EndocrmologyReviews16(2):200-257中综述)。术语"过度增殖"和"肿瘤"可互换使用，并且包括有能力自动生长的那些细胞，即以快速增殖的细胞生长为特征的反常状态或病症。可以将过度增殖和肿瘤性疾病状态按照病理学分类，即疾病状态的特性或构成，或可以按照非病理学进行分类，即与正常不符合、但与疾病状态不相关。该术语包括所有类型的癌性生长或致癌过程、转移性的组织或有害的变异细胞、组织或器官，与组织病理学类型或侵入阶段无关。"病理学过度增殖的，，细胞发生在以恶性肿瘤生长为特征的疾病状态中。非病理学过度增殖的细胞的例子包括与创伤恢复相关的细胞的增殖。术语"间质性膀胱炎，，(IC)是慢性的炎性膀胱疾病，其以骨盆疼痛、尿急和尿频为特征。与其它膀胱功能障碍病症不同，IC的特点在于导致症状的膀胱壁的慢性炎症。"ILT3-相关病症"包括与ILT3分子有关的疾病、病症或症状。ILT3相关的病症包括其中ILT3活性异常或其中受益于ILT3活性调节的非ILT3活性异常的病症。在一个实施方案中，ILT3-相关的病症是免疫病症，例如，自身免疫病症，例如I型胰岛素-依赖性糖尿病，成人呼吸窘迫综合征，炎症性肠病，皮炎，脑膜炎，血栓形成性血小板减少性紫癜，Sjogren's综合症，脑炎，葡萄膜炎，白细胞粘附缺陷，类风湿性关节炎，风湿热，莱特尔综合征，牛皮癣性关节炎，进行性全身性硬化症，原发性胆汁性肝硬变，天疱疮，类天疱疮，坏死性脉管炎，重症肌无力，多发性石更化症，红斑狼疱，多发性肌炎，结节病，肉芽胂病，血管炎，恶性贫血，CNS炎性病症，抗原抗体复合物介导的疾病，自身免疫溶血性贫血，桥本氏甲状腺炎，突眼性曱状腺肿，习惯性自然流产，Reynard's综合症，肾小球肾炎，皮肌炎，慢性活动性肝炎，乳糜泻，AIDS的自身免疫并发症，萎缩性胃炎，强直性脊柱炎和阿狄森病；或移植排斥，例如移植物抗宿主疾病(GVHD)。在本发明的某些实施方案中，ILT3相关的病症是免疫病症，例如移植排斥，移植物抗宿主疾病和自身免疫性疾病。术语"免疫球蛋白样转录物3"或"ILT3"是指免疫球蛋白超家族的细胞表面分子，其由抗原呈递细胞例如单核细胞、巨噬细胞和树突细胞表达。ILT3是免疫球蛋白样转录物(ILT)家族的成员，并且显示了含有公认的免疫受体酪氨酸基抑制性基序的长的胞质尾区。当与刺激受体交联时，ILT3显示了作为抑制受体的作用。ILT3介导的信号路径的胞质成分是含有SH2的磷酸酶SHP-l,当交联时，其与ILT3关联。ILT3也可以内在化，并且ILT3配体高效地出现在特定的T细胞中(参见，例如Cella,M.等人(1997)J.Exp.Med.185:1743)。例如可以通过ILT3表面分子表达与对照物对比，通过测定mRNA表达，或通过测定蛋白表达来确定所选择维生素D;化合物是否调节ILT3表面分子表达。术语"免疫应答"包括T和/或B细胞应答，例如，细胞和/或体液的免疫应答。所要求保护的方法可用于降低原发性和继发性免疫应答两者。患者的免疫应答可以通过例如测定抗体产生、免疫细胞增殖、细胞因子的释放、细胞表面标示物的表达、细胞毒性等等来确定。术语"免疫耐受性"或"对抗原的耐受性"或"免疫耐受"包括对于抗原无应答性，而不引起延长的全身免疫缺陷。因此，根据本发明，耐受性宿主能够对非耐受性抗原的抗原作出反应。耐受性表示患者反应的诱导性降低，当其不处于耐受性诱导过程时，将有能力进行对抗原的免疫应答。在本发明的一个实施方案中，免疫耐受性是在抗原呈递细胞中引起的，例如衍生自脊髓或淋巴系统的抗原呈递细胞，树突细胞，单核细胞和巨噬细胞。术语"免疫抑制活性"是指抑制正常免疫应答的过程。当淋巴细胞的T和/或B克隆体的大小减少、或抑制其应答性、扩展性或变异性的时候将这些反应包括在内。免疫抑制活性可以是已经在进展中抑制或阻断免疫应答的形式，或可以包括预防引起免疫应答。可以通过抑制免疫细胞应答、或通过引起特异耐受性、或通过两者来抑制激活的T细胞的功能。T细胞应答的免疫抑制通常是主动的、非抗原特异的过程，其需要T细胞与抑制试剂的连续接触。包括在T细胞中引起非响应性或无反应性的耐受性，可和免疫抑制区別开，因为其通常是抗原特异性的，并且在停止接触耐受性试剂之后仍然持续。操作上，当在没有耐受性试剂的情况下与特异性抗原再接触时，可以通过T细胞响应的缺乏来显示耐受性。术语"增加的生物学特性"是指可体内增加效果的本发明化合物固有的任何活性。在一个优选实施方案中，该术语是指维生素03化合物的任何定性或定量增加的治疗性能，例如降低毒性，例如降低高钙血综合症活性。术语胂瘤的"抑制生长"包括减緩、妨碍、延滞或终止其生长和转移病变，并且不必要表明完全消除肿瘤的生长。短语"免疫应答的抑制"包括降低T细胞的增殖和活性，例如降低IL2、千扰素-y、GM-CSF合成和分泌(Lemire,J.M.(1992)J.CellBiochemistry49:26-31,Lemire,J.M.等人(1994)Endocrinology135(6):2813-2821;Bouillon,R.等人(1995)EndocineReview16(2):231-32)。术语"异构体"或"立体异构体，，是指具有相同的化学组成、但原子或基团在空间的排列方式不同的化合物。术语"白血病，，具有其临床的意义，即其中在细胞发育的初级阶段延滞白血球发育成熟的胂瘤病。该疾病的特点在于骨髓中白血病的胚细胞的数目增加，并且不同程度地无法产生正常的造血细胞。该症状可以是急性或慢性的症状。可以将白血病进一步典型地分类为淋巴细胞白血病，特点在于具有与正常淋巴细胞相同性能的细胞，或髓细胞白血病(或骨髓性白血病)，即以具有正常粒细胞一些特征的细胞为特征。急性淋巴细胞性白血病("ALL")产生在淋巴组织中，并且通常最初显示存在于骨髓中。急性髓细胞性白血病("AML")由骨髓造血干细胞或其子代产生。术语急性髓细胞性白血病包括白血病的若千亚型成髓细胞白血病，早幼粒细胞性白血病，和慢性骨髓单核细胞白血病。此外，同样认为具有红细胞或巨核细胞特性的白血病是骨髓性粒细胞白血病。术语"白血病癌"是指生血和免疫系统(血液和淋巴系统)的所有癌或胂瘤形成。急性和慢性白血病与其它类型的血液、骨髓细胞(骨髓瘤)和淋巴组织(淋巴瘤)肺瘤一起，在儿童和低于30岁的成人中，分別导致全部癌死亡的大约10%和全部癌死亡的大约50%。慢性骨髓性粒细胞白血病(CML)，又名慢性粒细胞性白血病(CGL)，是造血干细胞的肿瘤性病症。本领域可以辨别术语"白血病"，并且是指造血器官的进行性、恶性疾病，标志是在血液和骨髓中，白细胞和其前体物的扭曲性增殖和发展。术语"调节"是指在与本发明的化合物接触的响应中，提高或降低细胞的活性，例如，在动物中抑制细胞的至少一个亚群的增殖和/或引起其变异，以获得所需要的目标结果，例如治疗结果。在优选实施方案中，该短语包括导致病理学病症的机能亢进症状。术语"肿瘤形成"的普通医学意义是指导致对正常生长控制响应性丧失的"新的细胞生长"，例如赘生性细胞生长。"超常增生"是指细胞进行异常高速率地繁殖。然而，本文中使用的肿瘤形成和超常增生可以按照其上下文的显示进行互换使用，通常指的是经历异常细胞生长速率的细胞。胂瘤形成和超常增生包括可以是良性、恶变前的或恶性"肿瘤"。术语"非基因组"维生素D3活性包括由维生素D3化合物在响应性细胞中引起的细胞(例如，通过组织输送钙)和亚细胞活动(例如电压门钙通道的膜钩输送打开，胞内第二信使中的变化)。检测这些活性的电生理学和生物化学技术在本领域是已知的。较好研究的非基因组活动的具体例子是肠的钙活化的快速激素刺激，术语是"转4丐作用(transcaltachia)"(NemereI.等人(1984)Endocrinology115:1476-1483;LieberherrM.等人(1989)J.Biol.Chem.264:20403-20406;WaliR.K.等人(1992)Endocrinology131:1125-1133;WaliR.K.等人(1992)Am.J.Physiol.262:G945-G953;WaliR.K.等人(1990)J.Clin.Invest.85:1296-1303;BoltMJ.G.等人(1993)Biochem.J.292:271-276)。实验性的转钩作用的详细说明提供于下列中Norman,A.W.(1993)Endocrinology268(27):20022-20030;Yoshimoto，Y.andNorman,A.W.(1986)Endocrinologyl18:2300-2304。在钩活性和第二信使系统方面的变化在本领域为大家所熟知，并且在Bomllion，R.等人(1995)EndocrinologyReview16(2):200-257中广泛地进4亍了评述；本文引入其描述作为参考。"获得维生素D3化合物"中的术语"获得"包括购买、合成或以另外方式获取化合物。本文中使用的短语"肠胃外给药"和"肠胃外给予"是指非肠内和局部给药的方式，通常通过注射的方式给药，包括但不限于静脉内、月几肉内、动脉内、鞘内、嚢内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节突点内、嚢下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内的注射和iir注。术语"多环基，，或"多环基团"指的是两个或多个环状环(例如环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基)的基团，其中两个或多个碳为两个邻接环所共有，例如环是"稠环"。通过非相邻原子连4妻的环是"桥接"环。多环的每个环可以被如上所述的取代基取代例如，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酉旨，膦酰基(phosphonato),次膦酰基(phosphinato),氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基曱酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酰基，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟曱基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基，烷基芳基，或芳族或杂芳环部分。术语"前体药物"包括具有可以体内代谢部分的化合物。通常，前体药物通过酯酶或通过其它机制体内代谢为活性药物。前体药物的例子和它们的用途在本领域为大家所熟知(参见，例如Berge等人(1977)"Pha麵ceuticalSalts",J.Pharni.Scl66:1-19)。在化合物的最后分离和纯化期间可以原位制备前体药物，或通过其游离酸形式或羟基的纯化化合物与合适的酯化剂反应来独立地制备。通过用羧酸处理，羟基可以转变为酯。前体药物部分的例子包括取代的和未取代、支链或非支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)，低级烯基酯，二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如，二甲基氨基乙基酯)，酰氨基低级烷基酯(例如，乙酰基氧基曱酯)，酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基曱基酯)，芳基酯(苯酯)，芳基-低级烷基酯(例如，千基酯)，取代的(例如，用甲基、卣素或甲氧基取代基)芳基和芳基-低级烷基酯，酰胺，低级-烷基酰胺，二-低级烷基酰胺，和羟基酰胺。优选的前体药物部分是丙酸酯和酰基酯。也包括通过其它机制可以体内转变为活性形式的前体药物。术语化合物的"预防有效的抗肿瘤数量"是指式(I)的或本文另外描述的维生素Dg化合物的量，当单一或多剂量给予患者时，该数量可以有效预防或延緩胂瘤病状态开始出现。术语"牛皮癣"意指其医学意义，即主要是皮肤患有的疾病，并且产生隆起、增厚、鳞屑、非伤疤性损伤。损伤通常是边界清楚的红斑状的丘渗，覆盖着重叠光亮的鳞屑。鳞屑典型地是银色或轻微乳白色。常常牵连到指甲，导致凹斑、指曱分离、变厚和褪色。牛皮癣有时与关节炎有关，并且可能致跛。术语"降低的毒性"意指包括由体内给予维生素Dg化合物时引起的任何不希望有的副作用的减少，例如减少血钙过高活性。本领域可以辨别术语"肉瘤"，并且是指间质衍生的恶性肿瘤。术语"开环甾类化合物，，是本领域可以认识的，并且包括其中甾族环状结构的一个环戊烷多氢-菲环断裂的化合物。loc,25(0印203和其类似物是激素活性的开环甾类化合物。就维生素D3而言，B环的9-10碳-碳键断裂，产生开环-B-甾类。维生素03的正式11^入0名称是9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3B-醇。为方便起见，本文中说明了lcx,25(OH)2DJ々6-s-反式构象异构体，使用标准甾族符号给所有的碳原子编号。在本文提供的通式中，按照通过下列这些符号中的一个与甾核连接的形式，说明环A上的各种取代基虚线(---)表示p-取向(即环平面的上面)的取代基，楔形实线(,)表示oc-取向(即环平面的下面)的取代基，或波形线(""^^)表示可以在环平面的上面或下面的取代基。就环A而论，应该理解，维生素D领域的立体化学惯例与常规化学领域相反，其中虚线表示环A上的oc取向(即，在分子平面的下面)的取代基，楔形实线表示环A上的(3-取向(即环平面的上面)的取代基。如所示，激素loc，25(OH)2DJ々A环在碳1和3处含有两个不对称中心，各自含有一个较好特性化构型的羟基，也就是loc-和3P-羟基。换句话说，认为A环的碳1和3是"手性碳"或"碳中心"。同样，贯穿专利文献，常常以任一下列结构的普通式描述维生素D化合物的A环其中将Xt定义为H(或H2>1=CH2;或其中将X,定义为1"12或CH2。尽管似乎没有任何固定的惯例，很明显，本领域普通技术人员可以理解式I或II表示A环，其中例如x^CH:，如同下述对本发明来说，如紧接着式n之上所示的A环的表述，可以在所有的普通结构中使用。此外，通过碳-碳双键表示的立体化学同样与常规化学领域相反，在这一点上，"Z，，是指常常称为的"顺式"(同侧)构象，而"E"是指常常称为的"反式"(相对面)构象。如所示，激素lcc,25(OH)2D3的A环在碳1和3处含有两个不对称中心，各自含有一个较好特性化构型的羟基，也就是1a-和3P-羟基。换句话说，认为A环的碳1和3是"手性碳"或"碳中心"。无论如何，构型顺式/反式和/或Z/E包括在本发明的化合物中。根据手性中心的命名法，术语"d"和'T构型如IUPACRecommendations所定义。关于术语非对映体、夕卜消4t物、差向异构体和对映体的用途，这些可以用于其正常的上下文中，以描述制剂的立体化学。术语"患者"包括能够患有维生素D3相关状态的生物体，或可以另外受益于给予本发明维生素D3化合物的生物体，例如人类和非人类的动物。优选的人类动物包括患有或倾向于患有本文中描述的维生素D3相关状态的人类患者。本发明的术语"非人类动物"包括所有的脊推动物，例如哺乳动物，例如啮齿类，例如小鼠，和非哺乳动物，例如非人类的灵长类，羊，狗，母牛，小鸡，两栖动物，爬行动物等等。术语"巯基"或"硫醇"是指-SH。本文中使用的短语"全身给药"、"全身给予"、"外周给药，，和"外周给予"是指给予维生素D3化合物、药物或其它物质，以使其进入患者的身体中，并因此进行代谢及其它类似的过程，例如皮下给予。术语"治疗有效的抗胂瘤数量，，的本发明维生素D3化合物，是指药剂的量，当单一或多剂量给予患者时，其可以有效抑制肺瘤的维生素D3响应性细胞的繁殖，或延长具有这种赘生性细胞的患者的生存性，超过未接受这种治疗的患者的预期生存性。术语"移植排斥"是指直接针对其它人类供体(异源移植)或其它物种例如羊、猪或非人类的灵长类(异种移植)的移植器官的免疫应答。因此，本发明的方法可有效用于预防对于其它人类供体(异源移植)或其它物种(异种移植)的移植器官的免疫应答。用于移植的这种组织包括但不局限于心脏，肝脏，肾脏，肺，胰腺，胰岛，骨髓，脑组织，角膜，骨，肠，皮肤和造血细胞。同样包括在该定义之内的是"GVHD"的"移植物抗宿主病"，其是移植细胞针对宿主增加免疫应答的症状。因此，在移植用于治疗例如急性白血病、再生障碍性贫血和酶或免疫缺乏的骨髓或淋巴组织不匹配的情况下，本发明的方法可用于预防移植物抗宿主病。例如，术语"移植排斥"也包括以器官功能丧失为特征的病4正。例如，肾脏排斥以血液中肌酸水平上升为特征。心脏排斥的特点在于心内膜心肌活检，而胰腺排斥的特点在于血糖水平上升。肝脏排斥的特点在于肝脏源的转氨酶水平和血液中的胆红素水平。肠排斥是通过活检确定的，而肺排斥是通过测定血液氧合作用来确定的。术语"泌尿生殖器"、"泌尿生殖系统"和"泌尿生殖道"可互换使用，并且包括涉及尿的再生和形成和排泄的所有器官。这些术语包括的是肾、膀胱和前列腺。术语"VDR"意指包括受体的甾族/曱状腺总科的类型II类别的成员(Stunnenberg，H.G.(1993)BioEssays15(5):309-15)，其在没有配体的情况下能够通过维生素D响应单元(VDRE)进行结合与转移活化(Damm等人(1989)Nature339:593-97;SapetalNature343:177-180)。术语"VDRE"是指由按照直接重复排列的半-位点组成的DNA顺序。本领域已知II型受体不与它们的相应结合位点以同源双体形式结合，但对于高亲和性结合，需要辅助因子，RXR(例如RXRoc、RXRp、RXRy)(Yu等人(1991)Cdl67:1251-1266;Bugge等人(1992)EMBOJ.11:1409-1418;Kliewer等人(1992)Nature355:446-449;Leid等人(1992)EMBOJ.11:1419-1435;Zhang等人(1992)Nature355:441-446)。术语"维生素D3相关的状态"是可以通过给予本发明的一或多种化合物来预防、治疗或改善的状态。维生素D3相关的状态包括ILT3-相关的病症，以维生素D3响应性细胞的异常活动为特征的病症，以4丐和磷酸盐代谢反常为特征的病症，及本文中描述的其它病症或状态。术语"维生素D3-响应性细胞"包括能够对具有式I或I-a或本文中另外描述的维生素D3化合物作出反应的任何细胞，或与病症有关的任何细胞，包括异常活性的过度增殖的皮肤细胞，甲状旁腺细胞，赘生性细胞，免疫细胞和骨细胞。通过引发最终可以导致细胞增殖、变异存活、和/或其它细胞活性例如激素分泌的调节的基因组和/或非基因组应答，这些细胞可以对维生素Dg活性作出应答。在一个优选实施方案中，细胞的最终应答是抑制细胞增殖和/或诱导变异-特异性基因。典型的维生素D3响应性细胞包括尤其是免疫细胞，骨细胞，神经元细胞，内分泌细胞，赘生性细胞，表皮细胞，内胚层细胞，平滑肌细胞。根据手性中心的命名法，术语"d"和"1"构型如IUPACRecommendations所定义。关于术语非对映体、夕卜消S走体、差向异构体和对映体的用途，其可以用于其正常的上下文中，以描述制剂的立体化学。2.双生维生素Dg化合物在维生素D3双生类似物的结构中，两个完整侧链在C-20位置相连接。双生化合物引起l,25(OH)2D3生物学活性的全部系列，例如与特异性核受体VDR结合，在5,6-肾切除大鼠中抑制甲状旁腺激素水平的增加，在MLR细胞中抑制INF画Y的释放，刺激HL醫60白血病细胞分化和抑制实体瘤细胞增殖(Uskokovic，M.R等人，Synthesisandpreliminaryevaluationofthebiologicalpropertiesofa1oc,25-dihydroxyvitaminD3analoguewithtwoside-chains".VitaminD:Chemistry,BiologyandClinicalApplicationsoftheSteroidHormone;Norman，A.W.,等人，Eds.;UniversityofCalifornia:Riverside,1997;pp19-21;Norman等人，J.Med.Chem.2000，Vol.43,2719-2730)。在体内和细胞培养物中，l,25-(OH)2D3进行代谢性修饰的级联，代谢性修饰起源于24R-羟化酶的影响。首先，形成24R-羟基代谢物，其被氧化为24-酮中间体，而后23S-羟基化作用和裂解作用产生完全无活性的4丐三醇酸(calcitroicacid)。在一方面，本发明提供了具有式1的维生素03化合物其中A,是单或双键；八2是单、双或三HR。R2、R;和R4各自独立地是烷基，氖代烷基，羟烷基或卣代烷基；Rs是卣素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)面代烷基；R6是面素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷l,25-(OH)2D双生,R3、OH基；Xi是H2或CH2;Y是烷基；和其药学可接受的酯、盐和前体药物。本发明的实施方案包括其中A,是单键、八2是单键或八2是三键的化合物。在本发明的其它实施方案中，RpR2、113和114各自独立地是烷基，或R,和112各自独立地是卣代烷基，113和114各自独立地是烷基。优选，Ri和R2是三氟曱基，Rg和R4是甲基。在另一个实施方案中，Rs是羟基。在另一个实施方案中，Rs是卣素，优选F。在另一个实施方案中，尺6是羟基。在一个实施方案中，本发明提供了其中\是4的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中Xi是CH2的化合物。在一个实施方案中，Y是低级烷基。在另一个实施方案中，Y是(CVCJ烷基，例如曱基。在一方面，本发明提供了具有式I-a的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中八2是单、双或三键；RpR2、113和114各自独立地是烷基，羟烷基或面代烷基；Rs是卣素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷Re是羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷基；Xi是I^或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在一个优选实施方案中，本发明提供了其中Rs是羟基、八2是单键的化合物。在进一步实施方案中，Xi是CE^R5是离素，优选F。在另一个进一步实施方案中，X,是CHs，Rs是羟基。在另一个实施方案中，^是H2，Rs是羟基。在另一个实施方案中，&是112，Rs是卤素。在进一步实施方案中，RpR2、R3和R4是烷基，优选甲基。在一个实施方案中，本发明提供了其中Rs是羟基、八2是三键的化合物。在另一个实施方案中，Re是羟基，八2是双键。在一个实施方案中，X,是CH2，Rs是羟基。在进一步实施方案中，RpR2、113和114各自独立地是烷基或卣代烷基。在进一步实施方案中，和112是囟代烷基，优选三氟曱基。在进一步实施方案中，&和114是烷基，优选甲基。优选，R,和R2是面代烷基，113和114是烷基。在一个优选实施方案中，R,和R2是三氟甲基，R3和R4是甲基。在另一个优选实施方案中，R3和R4是三氟曱基，R,和R2是甲基。在进一步实施方案中，本发明提供了其中X,是H2，Rs是羟基的化合物。在另一个进一步实施方案中，RpR2、113和114各自独立地是烷基或面代烷基。在又一个进一步实施方案中，R,和R2是卣代烷基，优选三氟曱基。在另一个实施方案中，R3和R4是烷基，优选113和114是甲基。在另一个实施方案中，本发明提供了其中Xi是CH2、Rs是卤素的化合物。优选，Rs是F。在进一步实施方案中，R,、R2、113和114各自独立地是烷基或卣代烷基。在一个进一步实施方案中，R,和R2是卤代烷基，优选三氟甲基。在另一个进一步实施方案中，Rg和尺4是烷基，优选曱基。在某些方面，本发明提供了具有式I-b的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中Rs是氟或羟基；Xi是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在某些实施方案中，Xi是CE^。在进一步实施方案中，Rs是羟基或氟。在其它实施方案中，Xi是H2，115是羟基。在其它方面，本发明提供了具有式I-c的化合物其中八2是单、双或三4建；R;是氟或羟基；Xi是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在另一个方面，本发明提供了具有式I-d的化合物:其中八2是单、双或三键；Rs是氟或羟基；X,是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在又一个方面，本发明提供了具有式I-e的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中A2是单、双或三4建；是氟或羟基；X,是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在又另一个方面，本发明提供了具有式i-f的化合物其中A2是单、双或三纟建；&是氟或羟基；Xi是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。在与式I-c至I-f化合物有关的某些实施方案中，八2是三键。在进一步实施方案中，X,是CH2。在更进一步实施方案中，Rs是羟基或氟。在另一个实施方案中，X,是H"115是羟基。在其它实施方案中，八2是顺式双键。在进一步实施方案中，Xt是CH2。在更进一步实施方案中，Rs是羟基或氟。在另一个实施方案中，X^H2,Rs是羟基。在其它实施方案中，A2是反式双键。在进一步实施方案中，Xi是CH2。在更进一步实施方案中，Rs是羟基或氟。在另一个实施方案中，X,是H2，Rs是羟基。本发明的优选化合物包括下列化合物，在表1中将其进一步举例说明1,25-二羟基-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-胆钙化醇(1);1,25-二羟基-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-19-去甲-胆钙化醇(2);1oc-氟-25-羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-胆钙化醇(3);(208)-1,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-胆钙化醇(4);(20S)-l,25-二羟基-20-((2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基)胆钙化醇(5);(20S)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钓化醇(6);(20R)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇(7);(20R)-l，25隱二羟基-20-[(2Z)画5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2画烯基]-胆^化醇(8);(20R)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(9);(208)-1,25-二羟基-20-(5，5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-去甲-胆钙化醇(10);(20S)-l,25-二羟基-20-[(2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-19-去甲-胆钙化醇(ll);(20S)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-去曱-胆钙化醇(12);(20S)-1a-氟-25-羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-胆4丐化醇(13);(20S)-la-氟-25-羟基-20匿[(2Z)-5,5,5-三氟隱4-羟基-4隱三氟甲基-戊隱2-烯基]-胆钓化醇(14);(20S)-1a-氟-25-羟基-20-[(2E)-5,5,5隱三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钓化醇(15);(20S)-l,25-二羟基-20-((2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基)-26,27-六氘代-胆钙化醇(16);(20S)-l,25-二羟基-20-((2Z)-5,5,5画三氟画4-羟基-4-三氟曱基-戊-2國烯基)-26,27-六氘代-19-去曱-胆钙化醇(17);(20S)-lcx-氟-25-羟基-20-((2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基)-26,27-六氘代-胆钙化醇(18);(20S)-l,25-二羟基-20-((2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基)-26,27-六氘代-胆钙化醇(19);(20S)-l,25-二羟基-20-((2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基)-26,27-六氘代-19-去甲-胆钙化醇(20);(20S)-l0(-氟-25-羟基-20-((2￡)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基)-26,27-六氖代-胆钩化醇(21);(203)-1,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-26,27-六氖代-胆钩化醇(22);(203)-1,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-26,27-六氘代-19-去甲-胆钙化醇(23);(20S)-loc-氣-25-羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-26,27-六氘代-胆钙化醇(24);1,25-二羟基-20尺-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(")；1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代-19-去甲-胆钙化醇(26);1oc-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(2";1,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代的胆钙化醇(28);1,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代-19-去甲-月旦钙化醇(29);1a-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇P0);1,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钙化醇(31);1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟-19-去曱-胆钙化醇(32);1oc-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钙化醇(33);1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆4丐化醇(34);1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(35);1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钩化醇(36);1oc-氟-25-羟基-2011-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钙化醇(37);1cc-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟代胆钙化醇(38);和1oc-氟-25-羟基-20R-20-(4-鞋基-4-甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(39)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage56</formula><tablecomplextableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>对称性得到的异构体(例如所有的对映体和非对映体)包括在本发明范围内，除非另外标明。通过传统的分离技术和/或通过立体化学控制合成，基本上可以获得纯式的这种异构体。天然存在的或合成的异构体可以用本领域已知的若干方法分离。分离两个对映体的外消旋混合物的方法包括使用手性固定相的色谱(参见例如，"ChiralLiquidChromatography",WJ.Lough,Ed.ChapmanandHall，NewYork(1989))。还可以通过传统的拆分技术分离对映体。例如，形成非对映体盐和分级结晶可用于分离对映体。对于羧酸对映体的分离，通过加入对映体纯手性石成例如马4戈子;威、套宁、麻黄石成、番木鳖碱等等，可以形成非对映体盐。或者，可以与对映体纯手性醇例如薄荷醇形成非对映体酯，而后分离非对映体酯，并水解，获得游离的、对映体富集的羧酸。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，加入手性羧基或磺酸，例如樟脑石黄酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以导致非对映体盐的形成。3.本发明维生素Dg化合物的用途在另一个方面，本发明也提供了治疗维生素D3相关状态的患者的方法，该方法给予患者有效量的式(I)或本文另外描述的维生素03化合物。维生素D3相关的状态包括涉及维生素03响应性细胞的异常活性的病症，维生素D3响应性细胞例如赘生性细胞，过度增殖的皮肤细胞，甲状旁腺细胞，免疫细胞和骨细胞，还有其它的细胞。维生素D3相关状态也包括ILT3相关的病症。在现行方法中，由于维生素D3化合物的高钙效果，其用途已经受到了限制。本发明的双生维生素D3化合物可以为现行治疗方法提供更小的毒性的替代物。在某些实施方案中，患者是哺乳动物，尤其是人类。按照本发明的方法，双生维生素D3化合物可以与药学稀释剂或可接受的载体组合给予。在一个实施方案中，维生素03化合物可以使用药学可接受的制剂进行给予。在有利的实施方案中，在给予患者之后，药学可接受的载体可以给患者提供持续递送的双生维生素D3化合物，持续至少四周。在某些实施方案中，双生维生素Dg化合物可以口服给予。在其它实施方案中，可以静脉内给予维生素Dg化合物。在其它实施方案中，可以局部给予维生素Dg化合物。在其它实施方案中，可以局部给予、胃肠外给予维生素Dg化合物。尽管剂量可以根据具体适应症、给药途径和患者进行变化，但以大约0.001微克至大约100微克/千克体重的浓度给予双生维生素D3化合物。本发明的另一个方面包括获得本发明的维生素D3化合物。A.过度增殖症状在另一个方面，本发明提供了治疗患者病症的方法，该病症以维生素D3响应性细胞的异常活性为特征。该方法包括给予患者有效量的本发明的或本文另外描述的维生素D3化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所治疗的细胞是过度增殖的细胞。如下面更详细的描述，本发明的维生素D3化合物可用于抑制各种增生和赘生组织的增殖。按照本发明，本发明的维生素D3化合物可以用于治疗病理学和非病理学的增殖症状，该症状以维生素Dg响应性细^^的不需要的生长为特征，维生素D3响应性细胞例如过度增殖皮肤细胞，免疫细胞和具有转化细胞的组织，例如癌、肉瘤和白血病。在其它实施方案中，所治疗的细胞是异常的分泌细胞，例如甲状旁腺细胞，免疫细胞。在一个实施方案中，本发明的特色是抑制过度增殖皮肤细胞例如表皮或上皮细胞例如角化细胞的增殖和/或引起变异的方法，该方法将细胞与本发明的维生素03化合物接触。通常，该方法包括将病理学或非病理学的过度增殖细胞与有效量的这种维生素D3化合物接触的步骤，以促进过度增殖细胞的变异。所提供的方法可以在培养物中的细胞上施行，例如体外或来自体内(exvivo)，或可以在存在于动物患者之中的细胞上施4亍，例如作为体内治疗方案部分。治疗方案可以在人类或任何其它动物患者上进行。本发明的维生素03化合物可用于治疗过度增殖的皮肤病症。典型的病症包括^f旦不局限于牛皮痺，基底细胞癌，角质化病症和角化病。这些病症的其它例子包括湿渗，狼疮相关的皮肤损害；牛皮癣性关节炎；涉及上皮相关细胞所覆盖关节嚢的过度增殖和炎症的类风湿性关节炎；皮炎例如皮脂溢性皮炎和日光性皮炎；角化病例如脂溢性角化病，老年角化病，光化性角化病，光所引起的角化病，和毛嚢角化病；寻常痤痴；瘢痕瘤和针对瘢痕瘤形成的预防；痣；疣包括瘊、湿疣或尖锐湿疣、和人类乳头状瘤病毒(HPV)感染例如花柳疣；教膜白斑病；扁平苔癣；和角膜炎。在一个说明的例子中，本发明的维生素D3化合物在治疗疾病例如牛皮裤中，通过给予需要治疗的患者有效量的这些化合物，可用于抑制角化细胞的过度增殖。术语"牛皮癣"意指其医学意义，即主要是皮肤患有的疾病，并且产生隆起、增厚、鳞屑、非伤疤性损伤。损伤通常是边界清楚的红斑状的丘渗，覆盖着重叠光亮的鳞屑。鳞屑典型地是银色或轻微乳白色。常常牵连到指甲，导致凹斑、指曱分离、变厚和褪色。牛皮癣有时与关节炎有关，并且可能致跛。角化细胞的过度增殖是牛皮癣表皮超常增生以及表皮炎症和角化细胞的低变异的主殖。异常的细胞免疫也涉及牛皮癣的发病。B.肺瘤形成本发明也以抑制维生素D3响应性过度增殖细胞的增殖和/或逆转其转化的表型的方法为特色，该方法将细胞与式(I)或本文另外描述的维生素D3化合物接触。通常，该方法包括将病理学或非病理学的过度增殖细胞与有效量的本发明维生素D3化合物接触的步骤，以促进过度增殖细胞的变异。所提供的方法可以在培养物中的细胞上施4于，例如体外或来自体内，或可以在存在于动物患者之中的细胞上施行，例如作为体内治疗方案部分。治疗方案可以在人类或其它患者上进行。开始可以体外试验本发明或本文另外描述的维生素Dg化合物对于赘生性细胞增殖的抑制效果。可以使用的细胞系的例子是转化细胞，例如，人类的早幼粒细胞性白血病细胞系HL-60，和人类的髓细胞性白血病U-937细胞系(AbeE.等人(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.USA78:4990-4994;SongLN.andChengT.(1992)BiochemPharmacol43:2292-2295;ZhouJ.Y.等人(1989)Blood74:82-93;U.S.Pat.Nos.5,401,733,U.S.5，087,619)。或者，可以-使用各种本领域已知的和Bouillon,R.等人(1995)EndocrineReviews16(2):233(TableE)中概括的各种动物模型来体内试验本发明的维生素D3化合物的抗肿瘤效果，本文引入其作为参考。例如，本领域通常使用SL小鼠作为MI髓细胞性白血病的模型来试验本发明的维生素D3化合物(Honma等人(1983)Cel1Biol.80:201-204;KasukabeT.等人(1987)CancerRes.47:56孓5:72);乳腺癌研究可以在例如用于人类MX1(ER)的棵鼠模型中施行(AbeJ.等人(1991)Endocrinology129:832-837);其它癌，例如，结肠癌、黑素瘤骨肉瘤，可以在例如描述在下列中的棵鼠模型上来表征(EismanJ.A.等人(1987)CancerRes.47:21-25;KawauraA.等人(1990)CancerLett55:149-152;BelleliA.(1992)Carcinogenesis13:2293-2298;TsuchiyaH.等人(1993)J.OrthopaedRes.11:122-130)。目标方法也可以用于抑制造血源的增生/赘生性细胞的增殖，例如由脊髓、淋巴或红细胞系统或其前体细胞所引起的。例如，本发明包括治疗各种脊髓病症，包括但不限于急性早幼粒细胞性白血病(APML)，急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)(在下列中的评述Vaickus，L.(1991)CritRev.inOncol./Hemotol.11:267-97)。可以通过目标方法治疗的淋巴恶性肿瘤包括但不局限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(其包括B-谱系ALL和T-谱系ALL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL),幼淋巴细胞性白血病(prolympholyticleukemia)(PLL),毛细胞性白血病(HLL)和特发性巨球蛋白血症(WM)。通过本发明方法治疗的恶性淋巴瘤的其它形式包括但不局限于非何杰金氏淋巴瘤和其变体，周围T细胞'淋巴瘤，成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，大颗粒状淋巴细胞性白血病(LGF)和^f可杰金氏病(Hodgkin'sdisease)。在某些实施方案中，本发明的维生素Ds化合物可以与常规肿瘤化疗药物组合使用。用于白血病和其它肿瘤的常规治疗方案包括辐射、药物或两者相结合的方法。除了辐射之外，下列药物通常互相组合，常常用于治疗急性白血病长春花新碱，强的松，氨甲喋呤，巯基嘌呤，环磷酰胺，和阿糖胞苷。在慢性白血病中，可以组合使用例如白消安、美法兰和苯丁酸氮芥。所有常规抗癌药物都是高毒性的，并且易于使进行治疗的患者受到相当的伤害。强烈的治疗基于这样的前提除非消灭了每个白血病细胞，否则残余的细胞将会繁殖并导致复发。目标方法还可以有效用于治疗各种器官系统的恶性肿瘤，例如影响肺、乳腺、淋巴、胃肠和泌尿生殖道以及腺癌，其包括恶性肺瘤例如大部分结肠癌、肾细胞癌、前列腺癌和/或睾丸肿瘤、膀胱癌、肺的非小细胞癌、小肠癌和食道癌。按照维生素D3在转化细胞的变异中所涉及的常规范例，可以按照本发明方法治疗的典型的实体瘤包括肉瘤和癌的维生素D3响应性表型，所述肉瘤和癌例如但不局限于纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肉瘤，软骨肉瘤，骨源性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，滑膜瘤，间皮瘤，尤因氏瘤，平滑肌肉瘤，横紋肌肉瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，膀胱癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，嚢腺癌，髓样癌，支气管癌，肾细胞癌，肝癌，胆管癌，绒毛膜癌，精原细胞瘤，胚胎性癌，维尔姆斯肿瘤，子宫颈癌，睾丸肿瘤，肺癌，小细胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神经胶质瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，卢贞咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，成血管细胞瘤，听神经瘤，少突神经"交质细胞瘤，脑膜瘤，黑素瘤，成神经细胞瘤，和成视网膜细胞瘤。本发明维生素D3化合物的治疗有效的抗肿瘤数量或预防有效的抗肿瘤数量的确定，可以通过利用已知的技术和在类似情况下观察的结果、由作为本领域技术人员的医师或兽医("临床护理医师")很容易地完成。剂量可以根据临床护理医师所判断的患者的需要、所治疗症状的严重度和所使用的具体化合物来变化。在测定确定治疗有效的抗肿瘤数量或剂量、预防有效的抗肿瘤数量或剂量的过程中，临床护理医师会考虑许多因素，包括但不限于所涉及的具体增生/新生性细胞；具体药剂的药动学特征和其给药方式和途径；所需要的疗程；哺乳动物的物种；其大小、年龄和一般健康；所涉及的具体疾病；患有疾病的程度或疾病的严重度；个体患者的响应；所给予的具体化合物；给予方式；所给予制剂的生物利用特征；所选择的剂量方案；同时治疗的种类(即，本发明的维生素D3化合物与其它共同给予疗法的相互影响)；及其它相关的情况。例如，美国专利US5,427,916描述了在个体患者中预测抗肿瘤治疗效果的方法，并且说明了可以与本发明治疗方案结合使用的某些方法。治疗初始可以采用低于化合物的最佳剂量的较低剂量。而后，剂量应该小增幅的增加，直到达到这种情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要的话，总的日剂量可以在一天内分成几份给药。期望本发明维生素D3化合物的治疗有效的抗肿瘤数量和预防有效的抗肿瘤数量从大约0.1毫克每^^斤体重每天(毫克/千克/天)至大约100毫克/千克/天之间变化。对于预防或治疗动物例如狗、啮齿类肿瘤确定有效的化合物，也可以有效用于治疗人类肿瘤。治疗人类肿瘤领域的技术人员基于动物研究中所获得的数据，能够了解对于人类的化合物的剂量和给药途径。通常，希望对于人类的剂量和给药途径类似于针对动物的剂量和给药途径。对于需要预防性治疗增生/肿瘤疾病状态的那些患者的鉴别，在本领域技术人员的能力和知识范围之内。鉴别处于形成肿瘤病状态(其可以由目标方法治疗)危险之中患者的某些方法，在医学领域是被完全了解的，例如形成具体疾病状态的家族史，和存在与目标患者中形成疾病状态相关的危险因素。通过利用例如临床试验、物理检查和医学/家族史，本领域熟练的临床医师可以容易地鉴别这种患者。c.免疫活性健康的个体使用许多不同的机制对抗外来侵入物来保护自己，机制包括物理障碍、血液和组织中的吞噬细胞、被称为淋巴细胞的一类免疫细胞和各种血液产生的分子。所有这些机制参与保卫个体免于潜在有害的环境的损害。被称为天然或先天免疫的一些防卫机制，在接触杂菌或其它外来大分子之前存在于个体中，这些防卫机制不会通过这种接触增强，并且不能区分大多数的外来物质。被称为获得性或特异性免疫的其它防卫机制，是由于接触外来物质而引起或强化的，对于独特的大分子极其具有专一性，并且在每次连续接触特别的大分子时强度和防御能力得到增加。引起特异性免疫应答的物质被称为抗原(参见，例如Abbas,A.等人，CellularandMolecularImmunology,W.B.SaundersCompany,Philadelphia,1991;Silverstein,A.M.AhistoryofImmunology,SanDiego,AcademicPress,1989;UnanueA.等人TextbookofImmunology,2nded.WilliamsandWilkens,Baltimore,1984)。免疫系统的最显著特性之一是其具有区别外来抗原和自身抗原的能力。因此，每个个体中的淋巴细胞辨别并对许多外来抗原作出反应，性被称为免疫耐受性(见，例如，BurtRK等人(2002)Blood99:768;Coutinho,A.等人(2001)Immuno1.Rev.182:89;Schwartz，RH(1990)Science248:1349;Miller,J.F.等人(1989)ImmunologyToday10:53)。自身耐受性是必须从每个个体的淋巴细胞中学习的获得性过程。其部分地出现，因为当在被称为正向和反向选择的过程中与抗原呈递细胞(APCs)提供的抗原相遇而引起其死亡或失活时，淋巴细胞通过其发展中的某一阶段(参见例如DebatinKM(2001)Ann.Hematol.80Suppl3:B29;Abbas，A.(1991),上文)。因此，潜在自我辨别的淋巴细胞在功能性不成熟的阶段中接触到自身抗原，并且阻止其发展到它们能够对自身抗原作出反应的阶段。当自体耐受性的诱导或保持发生异常，导致对于特定抗原的耐受性丧失、和随后受到表达抗原的宿主组织上的宿主免疫系统的攻击时，产生自身免疫(参见例如BoytonRJ等人(2002)Clin.Exp.Immunol.127:4;Hag匿raE.(2001)Ryumachi41:888;BurtRK等人(2992)Blood99:768)。免疫系统区别自身和外来抗原的能力在组织移植中也起到决定性的作用。移植的成功取决于防止宿主受体的免疫系统认为移植物是外来的，并且有时防止移植物认为宿主组织是外来物。例如，当宿主4妄受骨髓移植时，移植的骨髓可能辨别新的宿主是外来的，导致移植物抗宿主疾病(GVHD)。因此，宿主的存活取决于防止由于移植物免疫应答造成的供体骨髓的排斥以及宿主的排斥(参见例如WaldmannH等人(2001)Int.Arch.AUergyImmunol.126:11)。目前，导致自身免疫疾病和移植排斥的有害免疫应答，可以使用药剂例如甾类、硫唑噪呤、抗T细胞抗体来防止或治疗，近年来，使用T细胞亚群的单克隆抗体。也广泛地使用免疫抑制药物例如环孢菌素A(CsA)、雷帕霉素、脱氧司力口沐木(desoxyspergualine)和FK-506。非特异性的免疫抑制药剂，例如甾类和淋巴细胞的抗体，使宿主增加了机会致病菌感染和形成肿瘤的危险。此外，许多免疫抑制药物在宿主中导致骨骼脱矿质(参见例如ChhajedPN等人p00"lndmnJ.ChestDis.Allied44:31;WijdicksEF(2001)LiverTranspl.7:937;KaramehicJ等人(2001)Med.Arh.55:243;Beschorner,WE的美国专利US5,597,563,和DeLucaHF等人的美国专利US6,071,897)。由于这些与存在的免疫抑制方式相关的主要缺点，需要新的治疗免疫病症的方法，例如在宿主中引起免疫耐受性。因此，在另一个方面，本发明提供了调节免疫细胞活性的方法，该方法将细胞与本发明或本文中另外描述的维生素D3化合物接触。在一个实施方案中，本发明提供了调节细胞中免疫球蛋白样转录物3(ILT3)表面分子的表达的方法，包括将所述细胞与本文上面描述的维生素D3化合物接触，其数量可以在所述细胞中有效调节免疫球蛋白样转录物3(ILT3)表面分子的表达。在某些实施方案中，细胞在患者体内。本发明的相关实施方案提供了引起患者免疫耐受性的方法，包括给予所述患者有效调节ILT3表面分子表达数量的本文上面描述的维生素Ds化合物，由此在所述患者中引起免疫耐受性。本发明的另一个实施方案提供了通过抗原呈递细胞来调节免疫抑制活性的方法，包括将抗原呈递细胞与有效调节ILT3表面分子表达数量的本文上面描述的维生素D3化合物接触，由此通过抗原呈递细胞调节所述免疫抑制活性。在某些实施方案中，该方法的目标是抗原呈递细胞。抗原呈递细胞包括树突细胞，单核细胞，和巨噬细胞。在其它实施方案中，将所述免疫球蛋白样转录物3(ILT3)表面分子的表达进行上调。在进一步实施方案中，细胞是抗原呈递细胞。在进一步实施方案中，细胞选自树突细胞，单核细胞和巨噬细胞。在一个实施方案中，本发明提供了治疗维生素D3相关状态的方法，其中相关状态是ILT3-相关的病症。本发明提供了在免疫细胞中抑制免疫活性的方法，该方法将病理学或非病理学的免疫细胞与有效量的本发明的维生素D3化合物接触，由此在没有治疗的情况下抑制相对于细胞的免疫应答。所才是供的方法可以在培养物中的细胞上施行，例如体外或来自体内，或可以在存在于动物患者之中的细胞上施行，例如作为体内治疗方案部分。体内治疗可以在人类或其它动物上进行。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗ILT3-相关病症的方法，包括给予患者有效调节ILT3表面分子表达数量的式I或I-a的化合物。在进一步实施方案中，ILT3相关病症是免疫病症。在进一步实施方案中，免疫病症是自身免疫病症。在进一步实施方案中，病症是I型胰岛素依赖型糖尿病。在另一个实施方案中，本发明提供了通过抗原呈递细胞来调节免疫抑制活性的方法，包括将抗原呈递细胞与本发明的化合物接触。在另一个实施方案中，本发明提供了抑制患者移植排斥的方法，包括给予患者有效调节ILT3表面分子表达数量的式I或I-a的化合物，由此抑制移植排斥。在进一步实施方案中，移植是固体器官移植，胰岛移植或骨髓移植。开始可以体外试验本发明维生素Dg化合物对于T细胞增殖和分泌活动的抑制效果，如下所述Reichel，H.等人，(1987)Proc.Natl.Acad.ScLUSA84:3385-3389;Lemire,J.M.等人(1985)J.Immunol34:2032-2035。或者，可以使用各种本领域已知的和Bouillon,R.等人(1995)EndocrineReviews16(2)232(表6和7)中概括的各种动物模型来体内试验免疫抑制效果。例如，自身免疫病症例如狼疮、曱状腺炎、脑炎、糖尿病和肾炎的动物模型描述在下列中(LemireJ.M.(1992)J.CellBiochem.49:26-31;KoizumiT.等人(1985)IntArch.AllergyAppl.Immunol.77:396-404;AbeJ.等人(19卯)CaldumRegulationandBoneMetabolism146-151;FournierC.等人(1990)Clin.ImmunolImmunopathol.54:53-63;LemireJ.M.andArcherD.C.(199I)J.Clin.Invest.87:1103-1107);Lemire,J.M.等人(1994)Endocrinology135(6):2818-2821;InabaM.等人(1992)Metabolism41:631-635;MathieuC.等人(1992)Diabetes41:1491-1495;MathieuC.等人(1994)Diabetologia37:552-558;LillevangS.T.等人(1992)Clin.Exp.Immunol.88:301-306,还有其它的)。在器官移植例如皮肤移植、心脏移植、胰岛移植期间表征免疫抑制活性的模型描述在下列中JordanS.C.等人(19SS)vHerrathD(eds)Molecular,CellularandClinicalEndocrinology346-347;VeyronP.等人(1993)TransplantImmunol.1:72-76;JordanS.C.(1988)vHerrathD(eds)Molecular,CellularandClinicalEndocrinology334-335;LemireJ.M.等人(1992)Transplantation54:762-763;MathieuC.等人(1994)TransplantProc.26:3128-3129)。在鉴别某些试验化合物作为体外免疫应答的有效抑制剂之后，这些化合物可以作为治疗学方案的一部分体内使用。相应地，另一个实施方案提供了抑制免疫应答的方法，包括给予患者本发明维生素D3化合物的药物制剂，以便抑制免疫应答例如移植排斥、自身免疫病症和炎症。例如，本发明的目标维生素D3化合物在可以理想地向下调节T细胞反应的临床环境中用于抑制反应。例如，在移才直物抗宿主病、移植病例、自身免疫疾病中(包括，例如，糖尿病，I型胰岛素依赖型糖尿病，成人呼吸窘迫综合征，炎性肠病，脑膜炎，血栓形成性血小板减少性紫癜，脑炎，葡萄膜炎，葡萄膜^f见网膜炎(uveoretinitis)，白细胞粘附缺陷，类风湿性关节炎，风湿热，莱特尔综合征，牛皮痺性关节炎，进行性全身性硬化症，原发性胆汁性肝硬变，天疱疮，类天疱疮，坏死性脉管炎，重症肌无力，多发性石更化症，红斑狼疮，多发性肌炎，结节病，肉芽肿病，血管炎，恶性贫血，中枢神经系统炎性病症，抗原抗体复合物介导的疾病，自身免疫溶血性贫血，桥本氏曱状腺炎，突眼性曱状腺肿，习惯性自然流产，Reynard's综合症，肾小球肾炎，皮肌炎，慢性活动性肝炎，乳糜泻，AIDS的自身免疫并发症，萎缩性胃炎，强直性脊柱炎，阿狄森病，关节炎(包括类风湿性关节炎，青少年型类风湿关节炎，骨关节炎，牛皮癣性关节炎)，多发性硬化，脑脊髓炎，糖尿病，重症肌无力，全身性红斑狼疮，自身免疫性曱状腺炎，皮炎(包括特异性皮炎和湿渗性皮炎)，牛皮癣，Sjogren's综合症，包括Sjogren's综合症的干燥性角膜结膜炎二代，斑秃，由于节肢动物叮咬反应造成的过敏反应，克罗恩氏病，口疮性渍疡，虹膜炎，结膜炎，角膜结膜炎，溃疡性结肠炎，哮喘，变应性。孝喘，皮肤红斑狼瘉，石更皮病，阴道炎，直肠炎，药物性皮炎，麻疯病逆转反应，麻风结节性红斑，自身免疫葡萄膜炎，变应性脑脊髓炎，急性引起坏死的出血性脑病，自发双向的渐进性感觉神经性听力损失，再生障碍性贫血，单纯红细胞性贫血，自发性血小板减少，多软骨炎，韦格纳肉芽肿病，慢性活动性肝炎，多形糜烂性红斑，自发口炎性腹泻，扁平苔癣，克罗恩氏病，Graves眼病，结节病，原发性胆汁性肝硬变，葡萄膜炎虹膜后粘连，和间质性肺纤维化)。在变应性病例例如特应性变态反应中，免疫活性的向下调节也是理想的。在这种实施方案中，本发明提供了治疗免疫病症的方法和组合物，例如自身免疫病症和移植排斥，例如移植物抗宿主病(GVHD)。本发明的这些实施方案基于发现了本发明的维生素D化合物能够调节免疫球蛋白样转录物3(ILT3)在细胞例如抗原呈递细胞上的表达。正如先前描述的，通过利用已知的技术和在类似情况性的观察结果，作为本领域技术人员的临床护理医师可以容易地确定治疗有效的免疫抑制剂数量。确定对于动物例如狗、啮齿类有效的化合物，可以始剂量/方案，可以基于先前的研究进行评估。例如，在啮齿类中治疗自身免疫病症的本发明维生素D3化合物的剂量，可以起始估算在0.1克/千克/天至1克/千克/天的范围内，口服或注射给予。本领域技术人员基于动物研究中获得的数据，将会了解人类所期望的类似于动物的剂量和给药途径。用于人类的典型的剂量范围是每个成年人从0.25至10微克/天，优选0.5至5微克/天(U.S.Pat.No.4,341,774)。D.妈和磷酸盐体内平衡本发明也涉及治疗患者以钙和磷酸盐代谢反常为特征的病症的方法。该方法包括将病理学或非病理学的维生素03响应性细胞与有效量的本发明维生素D3化合物接触，由此直接或间4妻地调节钙和磷酸盐体i射的方法。典型的0&++体内平衡相关的测定包括集中在肠上的试验，其中肠的45Ca2+吸收由下列方式测定l)体内(HibberdK.A.andNormanA.W.(1969)Biochem.Pharmacol18:2347-2355;HurwitzS.等人(1967)J.Nutr.91:319-323;BickleD.D.等人(1984)Endocrinology114:260-267)，或2)体外，十二指肠的嚢外翻(SchachterD.等人(1961)Am.J.Physiol200:1263-1271)，或3)基因组诱导的雏鸡中的钙结合蛋白-D28k或大鼠中的钙结合蛋白-D9k(ThomassetM.等人(1981)FEBSLett.127:13-16;BrehierA.andThomassetM.(1990)Endocrinology127:580-587)。骨骼定向试验包括l)根据体内骨骼(在祠喂零Ca"饮食的动物中)(HibberdK.A.和NormanA.W.(1969)Biochem.Pharmacol.18:2347-2355;HurwitzS.等人(1967)J.Nutr.91:319-323)或体外骨骼外植体(BouillonR,等人(1992)J.Biol.Client.267:3044-3051)中释放的Ca"来评定骨吸收，2)测定血清骨钙素水平[骨钙素是成骨细胞特异性蛋白，在其合成之后，基本上结合到骨基质中，但部分地释放入循环(或组织(1992)Clin.Chem.38:2055-2060),或3)骨骼灰分含量(NormanA.W.andWongR.G.(1972)J.Nutr.102:1709-1718)。仅仅使用一种肾脏定向试验。在该试验中，测定尿Ca2+的排泄(HartenbowerD丄.等人(1977)WalterdeGruyter，Berlinpp587-589);该试验取决于血清Ca2—水平的升高，并且可以反映骨骼Ca"移动活性超过肾脏效果。最后是可用于检测给予本发明化合物结果的"软组织钓化"试验。在该试验中，腹膜内给予大鼠Ca2+,而后给予七次日相关高剂量的本发明的化合物；如果开始出现严重的高4丐血症，可以通过测定4SCa"水平来评价软组织钩化。在所有这些试验中，将本发明的维生素Dg化合物给予维生素D充足或缺乏的动物，以单一剂量或长期剂量形式(根据试验方案)，以合适的时间间隔，而后确定试验的终点。在某些实施方案中，本发明的维生素D3化合物可用于调节骨骼代谢。术语"骨代谢"意指包括在骨骼构造的形成或退化中的直接或间接效应，例如骨形成、骨吸收等等，其最后可以影响血清中的钙和磷酸盐的浓度。该术语也包括维生素Dg化合物在骨细胞例如破骨细胞和成骨细胞中的影响，其可以反过来导致骨形成和退化。例如，本领域已知，维生素D3化合物通过基因组和非基因组路径对于造骨细胞、成骨细胞可以产生影响(WaltersMR.等人(1982)J.Biol.Chem.257:7481-7484;JumtkaRW.等人(1993)Biochemistry32:8184-8192;MellonW.S.andDeLucaH.F.(1980)J.Biol.Chem.255:4081-4086)。类似地，本领域已知维生素D3化合物可以支持不同活性的骨骼再吸收破骨细胞，例如刺激单核细胞和单核吞噬细胞变异为破骨细胞(AbeE.等人(1988)J.BoneMinerRes.3:635-645;TakahashiN.等人(1988)Endocrinology123:1504-1510;UdagawaN.等人(1990)P腦.Natl.Acad.ScLUSA87:7260-7264)。相应地，调节骨细胞产生的本发明维生素Dg化合物，可以影响骨形成和退化。本发明提供了调节骨细胞代谢的方法，该方法将病理学或非病理学的骨细胞与有效量的本发明维生素D3化合物接触，由此调节骨形成和退化。本发明提供了治疗骨细胞异常活性的方法。所提供的方法可以在培养物中的细胞上施行，例如体外或来自体内，或可以在存在于动物患者之中的细胞上施行，例如体内细胞。可以使用的典型培养系统包括成骨细胞细胞系，例如ROS17/2.8细胞系，单核细胞，骨髓培养系统(SudaT.等人(1990)Med.Res.Rev.7:333-366;SudaT.等人(1992)J.CellBiochem.49:53-58),还有其它的。可以进一步在体内试验所选择的化合物，例如在骨硬化病的动物模型和人类疾病中(ShapiraF.(1993)Clm.Orthop.294:34-44)。在优选实施方案中，提供了治疗骨质疏松症的方法，包括给予患者本发明维生素D3化合物的药物制剂，由此改善与未经治疗的患者相关的症状。可以在切除卵巢的动物例如狗、啮齿类中试验本发明的维生素D3化合物，在正常和雌激素缺乏的动物中评价骨量和骨形成速度方面的变化。可以在人类中通过临床护理医师进行临床试验，以在预防和治疗骨质疏松症过程中测定本发明维生素D3化合物的治疗有效量。在其它实施方案中，本发明维生素Dg化合物的治疗应用包括治疗以代谢性钙和磷缺乏为特征的其它疾病。这种疾病的典型是下列骨质疏松症，骨营养不良，老年性骨质疏松，骨软化症，佝偻病，嚢状纤维性骨炎，肾性骨营养不良，骨质硬化，抗惊厥剂治疗，骨量减少，骨纤维发育不全，继发性曱状旁腺功能亢进，曱状旁腺机能减退，甲状旁腺机能亢进，肝硬化，阻塞性黄疰，药物诱发的代谢，髓样癌，慢性肾脏疾病，低磷血症性VDRR,维生素D-依赖性佝偻病，结节病，糖皮质激素拮抗作用，吸收不良综合征，脂肪痢，热带口炎性腹泻，特发性血锅过多和生乳热。E.激素分泌在又一个方面，本发明提供了治疗内分泌细胞异常活性的方法。在进一步实施方案中，内分泌细胞是甲状旁腺功能缺失细胞，并且异常活性是曱状旁腺激素的加工或分泌。激素分泌包括本发明的维生素D3化合物的基因组和非基因组活动，其控制维生素D3响应性细胞中所给定激素例如曱状旁腺激素(PTH)、降钙素、胰岛素、催乳素(PRL)和TRH的转录和担负所给定激素的分泌的过程。(Bouillon,R.等人(1995)EndocrineReviews16(2):235-237)。所提供的方法可以在培养物中的细胞上施行，例如体外或来自体内，或可以在存在于动物之中的细胞上施行，例如体内。本发明的维生素D3化合物可以使用曱状旁腺细胞的原始培养物进行体外起始试验。可以使用的其它系统包括大鼠垂体肿瘤细胞(rumorcells)例如GH4C1细胞系中试验催乳素分泌(WarkJ.D.andTashjianJr.A.H.(1982)Endocrinology111:1755-1757;WarkJ.D.andTashjianJr.A.H.(1983)J.Biol.Chem.258:2118-2121;WarkJ.D.andGurtlerV(1986)Biochem.J.233:513-518)和GH4C1细胞中的TRH分泌。或者，本发明维生素D3化合物的效果可以使用如下所述的动物模型来表征NkoM.etal.(1982)MinerElectrolyteMetab.5:67-75;ObergF.等人(1993)J.Immunol.150:3487-3495;Bar-ShavitZ.等人(1986)Endocrmology118:679-686;TestaU.等人(1993)J.Immunol.150:2418-2430;NakamakiT.等人(1992)AnticancerRes.12:1331-1337;WeinbergJ.B.andLarrickJ.W.(1987)Blood70:994-1002;Chambaut-GuerinA.M.andThomopoulosP.(1991)Eur.CytokineNew.2:355;YoshidaM.等人(1992)AnticancerRes.12:1947-1952;MomparlerR.L.等人(1993)Leukemia7:17-20;EismanJ.A.(1994)KanisJA(eds)BoneandMineralResearch2:45-76;VeyronR等人(1993)TransplantImmunol.1:72-76;GrossM.等人(1986)JBoneMinerRes.1:457-467;CostaE.M.等人(1985)Endocrinology117:2203-2210;KogaM.等人(1988)CancerRes.48:2734-2739;FranceschiR.T.等人(1994)J.CellPhysiol.123:401-409;CrossH.S.等人(1993)NaunynSchmiedebergsArch.Pharmacol.347:105-110;ZhaoX.andFeldmanD.(1993)Endocrinology132:1808-1814;SkowronskiRJ.等人(1993)Endocrinology132:1952-1960;HenryHX.andNormanA.W.(1975)Biochem.Biophys.Res.Commun.62:781-788;WeckslerW.R.等人(1980)Arch.Biochem.Biophys.201:95-103;BrumbaughP.F.等人(1975)Am.J.Physiol.238:384-388;OldhamS.B.等人(1979)Endocrinology104:248-254;ChertowB.S.等人(1975)J.ClinInvest.56:668-678;CanterburyJ.M.等人(1978)J.Clin.Invest.61:1375-1383;QuesadJ.M.等人(1992)J.Clin.Endocrinol.Metab.75:494-501。在某些实施方案中，本发明的维生素D3化合物可用于抑制曱状旁腺激素(PTH)作用，例如转录、翻译作用，和/或作为治疗方案一部分的甲状旁腺细胞的分泌物。使用这些化合物的治疗方法，可以容易地应用于所有疾病中，包括PTH活性的直接或间接效应，例如原发性或继发性反应或继发性曱状旁腺功能亢进。相应地，本发明维生素Dg化合物的治疗应用包括治疗疾病，例如慢性肾衰竭的继发性曱状旁腺功能亢进(Slat叩olskyE.等人(1990)KidneyInt.38:S41-S47;BrownAJ.等人(1989)J.CHn.Invest.84:728-732)。治疗有效数量和剂量方案的确定，可以使用本领域描述的数据、由熟练的技术人员来进行。F.对神经元丧失的保护在又一个方面，本发明提供了防止神经元丧失的方法。术语"防止"包括预防、延緩和/或结束神经元的退化、削弱或死亡。神经元丧失可能是其中正常功能受到损害的神经元的任何症状的结果。神经元退化可能是损害神经元功能的任何症状的结果，其很可能引起神经元丧失。例如改变的神经元的生物化学、生理学或解剖学能够危害神经元功能。神经元的退化可以包括膜、枝状或突触的变化，其对于正常神经元功能是不利的。神经元退化、削弱和/或死亡的原因是未知的。或者，可能是年龄和/或发生在患者神经系统中的疾病相关变化的结果。当本文将神经元丧失描述为"年龄-相关"时，其意指包括由老化相关的患者的已知和未知的身体变化引起的神经元丧失。当本文将神经元丧失描述为"疾病-相关"时，其意指包括由疾病相关的患者的已知和未知的身体变化引起的神经元丧失。然而，应该理解，这些术语不互相排斥，而且事实上，导致神经元丧失的许多症状是年龄和疾病都相关的症状。例如阿尔茨海默氏病，皮克氏病(pick'sdisease),帕金才架氏症，血管病，亨迁顿舞蹈病和年龄相关的记忆缺陷。在阿尔茨海默氏病患者中，神经元丧失在海马、额、顶骨和前部颞皮层、扁桃体和嗅觉系统中最显著。海马的最显著影响区包括CA1区域、菌丝层和内嗅皮质。认为记忆丧失是最早和最具代表性的认知变化，因为大家熟知海马在记忆中起到决定性的作用。皮克氏病的特点在于额和前部颞叶突的新皮质中的严重神经元退化，其有时伴有紋状体中的神经元死亡。可以由黑质和蓝斑中的神经元丧失来鉴别帕金森氏症。亨廷顿舞蹈病的特点在于紋状体内和皮质胆碱能神经元和GABA能神经元的退化。帕金森和亨廷顿舞蹈病通常与运动失调有关，但也常常显示认知缺陷(记忆丧失)。年龄相关的记忆缺陷(AAMI)是另一种年龄相关的病症，其以健康、年长个体在后面的十年寿命中的记忆丧失为特征。Crook,T.等人(1986)Devel.Neuropsych.2(4):261-276。目前，AAMI的神经基础还没有精确定义。然而，已经报道与衰老有关的神经元死亡发生在许多物种的涉及记忆的脑区域中，包括皮层，海马，扁桃体，基底神经节，胆碱能基底前脑，蓝斑，中缝核和小脑。Crook，T.等人(1986)Deve1.Neuropsych.2(4):261-276。本发明的维生素D3化合物可以防止由于基因组或非基因组机制造成的神经元丧失。已知核心维生素D3受体存在于末梢区域，^旦也在脑中发现了它，尤其是在海马和新皮质中。非基因组机制可以通过调节内部神经元和/或周围钙和磷酸盐水平来预防或延缓神经元丧失。此外，本发明的维生素D3化合物可以通过间接作用来防止神经元丧失，例如通过调节血清PTH水平。例如，在阿尔茨海默氏病中，在血清PTH水平和认知下降之间已经显示了正相关。所提供的方法可以在培养物中的细胞上施^亍，例如体外或来自体内，或可以在存在于动物患者之中的细胞上施4亍，例如体内。可以使用胚胎啮齿动物(参见例如美国专利US5,179,109-胎儿大鼠组织培养)或其它哺乳动物(参见例如美国专利US5,089,517-胎儿小鼠组织培养)或非哺乳动物动物模型的神经元来起始试验本发明的维生素D3化合物。已经使用这些培养系统来表征局部缺血、中风、外伤、神经压伤、阿尔茨海默氏病、皮克氏病和帕金森氏症的动物或组织培养模型的外周以及中枢神经系统神经元的保护，还有其它的。研究防止石皮坏新皮质神经元的体外系统的例子包括使用预先接触各种谷氨酸盐激动剂的胎儿小鼠神经元和胶质细胞的体外培养物，谷氨酸盐激动剂例如红藻氨酸盐，NMDA，和a-氨基-3-羟基-5-曱基-4-异嗯唑pronate(AMPA)。美国专利US5,089,517。参见美国专利USNo.5,170,109(treatmentofratcortical/hippocampalneuroncultureswithglutamatepriortotreatmentwithneuroprotectivecompound);美国专利USNos.5,163,196和5,196,421(neuroprotectiveexcitatoryaminoacidreceptorantagonistsinhibitglycine,kainate,AMPAreceptorbindinginrats)。或者，本发明维生素D3化合物的效果可以使用动物模型来体内表征。在这些模型系统中的神经元退化，常常由实验性的创伤或干预(例如应用毒素，神经压伤，中断供氧)所引起。G.平滑肌细胞在又一个方面，本发明提供了治疗以血管平滑肌细胞异常活性为特征的病症的方法，该方法将维生素03响应性平滑肌细胞与本发明维生素D3化合物接触，以活化或优选抑制细胞的活性。术语"平滑肌细胞的活性"意指包括平滑肌细胞的任何活性，例如增殖、迁移、粘附和/或代谢。在某些实施方案中，本发明的维生素03化合物可用于治疗与维生素D3响应性平滑肌细胞的异常活性相关的疾病和症状。例如，本发明可以用于治疗过度增殖的血管疾病，例如高血压引起的血管重塑，血管再狭窄和动脉粥样硬化。在其它实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗以维生素D3响应性平滑肌细胞的异常代谢为特征的病症，例如动月永性高血压。所提供的方法可以在培养物中的细胞上施行，例如体外或来自体内，或可以在存在于动物患者之中的细胞上施行，例如体内。本发明的维生素Dg化合物可以如Catellot等人(1982),J.Biol.Chem.257(19):11256所述由体外起始试验。H.肾素表达的抑制和高血压的治疗本发明的化合物可以通过抑制肾素表达来控制血压，并用作抗高血压药。肾素-血管紧张素调节级联在血压、电解质和容量体内平衡的调节中起到显著的作用(Y.C.Li，AbstractDeLucaSymposiumonVitaminD3，Tauc，NewMexico,2002年6月15日-6月19日，18页)。因此，本发明提供了治疗高血压的方法。该方法包括给予所述患者有效量的双生维生素Ds化合物，以治疗所述患者的高血压症。按照该方法的一个实施方案，双生维生素D3化合物可以抑制肾素的表达，由此治疗患者的高血压症。在相关实施方案中，本发明提供了抑制患者的肾素表达方法，包括给予患者有效量的双生维生素D3化合物，以在所述患者中抑制肾素表达。I.治疗泌尿生殖病症本发明也提供了治疗患者泌尿生殖病症的方法。该方法包括给予患者有效量的本发明维生素D3化合物，以治疗患者的泌尿生殖病症。在一个实施方案中，泌尿生殖病症包括膀胱功能障碍，特别是与形态学的膀胱变化有关的膀胱功能障碍。在该实施方案中使用的术语膀胱功能障碍，不包括膀胱和相关泌尿生殖器官的癌。形态学的膀胱变化，包括膀胱壁的渐进性去神经和肥大被频繁地组织学发现在患有不同膀胱病症例如膀胱活动过度和临床BPH的患者中。在这些症状中观察到的膀胱弹力和/或张力增加，已经证明与细胞和分子变化相关，例如在细胞骨架和可收缩蛋白质中、在线粒体功能中和在平滑肌细胞的各种酶活性中。膀胱壁的生长也包括其细胞外基质和非平滑肌组分的变化。膀胱的这些变化与储存(刺激性的)症状有关，尤其是尿频、尿急和夜尿症。这些症状影响患者的社交、心理、家庭、职业、身体和性生活，对其生活质量造成深刻、负面的影响。泌尿生殖病症包括的是以出现膀胱肥大为特征的膀胱功能病症。泌尿生殖病症也包括良性前列腺增生(BPH)。因此，本发明也提供了治疗BPH的方法，包括给予患者有效量的上面式I或I-a的维生素D3化合物，以治疗患者的BPH。BPH通常与腺体(前列腺)的增大有关，导致膀胱出口阻塞(BOO)和BOO的继发性症状。然而，BPH也与形态学的膀胱变化有关，包括渐进性的去神经和膀胱壁的肥大，后者可能是由于增加的功能性需求的结果。因此，本发明的化合物可用于治疗BPH的储存(刺激性的)症状，以及由BPH所引起的膀胱出口阻塞。按照本发明的泌尿生殖病症也包括间质性膀胱炎。因此，在另一个实施方案中，本发明也提供了治疗间质性膀胱炎的方法，包括给予患者有效量的本发明维生素D3化合物，以治疗患者的间质性膀胱炎。间质性膀胱炎(IC)是慢性的炎性膀胱疾病，其以骨盆痛、尿急和尿频为特征。与其它膀胱功能障碍病症不同，IC的特点在于导致症状的膀胱壁的慢性炎症。换句话说，异常的膀胱收缩性的原因是慢性炎症，并因此应该将治疗靶向这种病因学部分。事实上，用平滑肌弛緩药传统治疗膀胱功能障碍，例如膀胱活动过度，在IC患者中没有效果。本发明的另一个方面是治疗患者的膀胱功能障碍的方法，该方法给予患者有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，化合物是维生素D受体激动剂。在另一个实施方案中，膀胱功能障碍的特点在于出现膀胱肥大。在另一个实施方案中，膀胱功能障碍是膀胱活动过度。在进一步实施方案中，患者是男性，并且当前可以患有BPH。4.药物组合物本发明还提供了药物组合物，包括有效量的本发明中或另外描述的维生素D3化合物和药学可接受的载体。在进一步实施方案中，有效量是有效治疗维生素D3相关状态的数量，如先前所描述。在一个实施方案中，使用药学可接受的制剂给予维生素D3化合物，例如，在药学可接受的制剂给予患者之后，可以给患者提供持续递送至少l2小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周的维生素Dg化合物的药学可接受的制剂。在某些实施方案中，这些药物组合物适合于局部或口服给予患者。在其它实施方案中，如下面所详细描述，可以特别配制本发明的药物组合物，用于固体或液体形式给予，包括适合于下列给予方式的那些形式(l)口服，例如，顿服药(含水或非水溶液或悬浮液)，片剂，弹丸剂，粉剂，颗粒剂，糊剂；(2)肠胃外给药，例如，通过皮下、肌肉内、或静脉内注射给予，例如无菌溶液或悬浮液；(3)局部施用，例如，应用于皮肤的霜剂，膏剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如阴道栓，霜剂或泡沫剂；或(5)气溶胶，例如，含有化合物的含水气溶胶，脂质体制剂或固体颗粒。在某些实施方案中，患者是哺乳动物，例如灵长类，例如人类。本发明的方法进一步包括给予患者治疗有效量的维生素D3化合物与其它药学活性化合物的组合。药学活性化合物的例子包括已知治疗自身免疫病症的化合物，例如免疫抑制剂例如环孢菌素，雷帕霉素，desoxyspergualine,FK506,甾类，好u峻噤p令，抗T纟田月包抗体和T纟田胞亚群的单克隆抗体。可以使用的其它药学活性化合物可以在下列中发王见Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine,ThirteenthEdition,Eds.T.R.Harrison等人McGraw-HillN.Y.,NY;andthePhysiciansDeskReference50thEdition1997，OradellNewJersey,MedicalEconomicsCo.，其全部内容特别引入本文中作为参考。可以在相同的药物组合物或不同的药物组合物(同时或在不同时)中，将血管生成抑制剂化合物和药学活性化合物给予患者。短语"药学可接受的"是指在可靠的医学判断范围内的那些本发明的维生素D3化合物、含有这种化合物的组合物和/或剂型，适合用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称。短语"药学可接受的载体，，包括药学可接受的物质、组合物或赋形剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装物质，涉及从器官或身体部分携带或输送目标化学制剂至其它器官或身体部分。各种载体必须是"可接受的"，其在一定意义上与制剂的其它组分相容，并且对患者无害。可以充当药学可接受的载体的物质的一些例子包括(l)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠盐，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂石蜡；(9)油类，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)甘醇，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)緩冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(n)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐緩冲液；和(21)在药学制剂中使用的其它无毒的合适物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基辟u酸钠和力更脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。药学可接受的抗氧化剂的例子包括(l)水溶性的抗氧化剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，；克酸氢钠，焦亚好^酸钠，亚好^酸钠等等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酰棕榈酸酯，丁羟茴醚(BHA)，丁羟曱苯(BHT),卯磷脂，没食子酸丙酯，cc-生育酚，等等；和(3)金属螯合剂，例如拧檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸，等等。含有维生素D3化合物的组合物包括那些适合于口服、鼻用、局部(包括面颊和舌下)、直肠、阴道、气溶胶和/或肠胃外给药的组合物。组合物可以方〗更地以单元剂型存在，且可通过药学4页域中7>纟人的任<可方法制备。可以与载体混合以制备单一剂型的活性组分的量，可根据所治疗的宿主、具体的给药方式加以改变。可以与载体混合以制备单一剂型的活性组分的量，通常是产生治疗学效果的化合物的数量。通常，从百分之百当中，该数量在大约百分之一至大约百分之九十九的活性组分的范围，优选从大约百分之五至大约百分之七十，最优选从大约百分之十至大约百分之三十。制备这些组合物的方法包括使维生素D3化合物与载体和任选一或多种助剂组合的步骤。一般说来，制剂是通过将维生素Dg化合物与液体载体、或细碎的固体载体、或这两种载体均匀且紧密地混合来制备的，如果需要的话，将产品成型。适合于口服的本发明组合物可以是下列形式月交嚢，扁嚢剂，丸剂，片剂，糖锭(使用加香的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)，斗分剂，颗粒剂，或含水或非水液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水形式的液体乳剂，或酏剂或糖浆液，或锭剂(pastille)(使用惰性基质，例如凝胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口水等等，各自含有预定数量的维生素D3化合物作为活性组分。也可以以弹丸药、药糖剂或糊剂的方式给予化合物。在本发明的口服固体剂型(胶嚢，片剂，丸剂，锭剂，粉剂，颗粒剂等等)中，活性组分与一或多种药学可接受的载体混合，载体例如柠檬酸钠或磷酸二钩，和/或下列的任一项(l)填充剂或增充剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和/或硅酸；(2)结合剂，例如羧曱基纤维素，藻朊酸盐，凝胶，聚乙吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如丙三醇；(4)崩解剂，例如琼脂，碳酸钓，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如烷属烃(paraffin);(6)吸收促进剂，例如季胺化合物；(7)润湿剂，例如，乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附药，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸4丐，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，和其混合物；和(10)着色剂。就胶嚢、片剂和丸剂而论，药物组合物也可以包括緩冲剂。相似类型的固体组合物也可以在使用这种赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)、以及高分子量聚乙二醇等等的软和硬填充的明胶胶嚢中用作填充剂。片剂可以通过任选与一或多种助剂一起进行压缩或模塑制备。压制片可以使用结合剂(例如，凝胶或羟基丙基曱基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联的羧曱基纤维素钠盐)，表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中，将粉末状的湿润活性组分与惰性液体稀释剂的混合物加以模制来制备。本发明药物组合物的片剂及其它固体剂型，例如锭剂，胶嚢，丸剂和颗粒剂，可以任选刻痕或用包衣和壳体来制备，例如肠溶衣及药学配制领域众所周知的其它包衣。也可以将它们进4亍配制，以侵J吏其中所使用的活性组分减緩或控制释放，使用能够提供所需要释放特性的例如不同比例的羟基丙基曱基纤维素，其它聚合母体，脂质体和/或微球体。可以将它们消毒，例如，通过可保留细菌的过滤器进行过滤，或引入无菌固体组合物形式的杀菌剂，无菌固体组合物可以在使用之前很快地溶于无菌水或其它无菌注射介质中。这些组合物也可以任选包含遮光剂，并可以使组合物在胃肠道的某一部分中仅仅或优先释放活性组分，任选以延迟方式释放。可以使用的嵌入组合物的例子包括聚合物和石蜡。如果合适的话，活性组分还可以是与一或多种上述描述赋形剂的微嚢密封的形式。用于口服的维生素D3化合物的液体剂型包括药学可接受的乳状液，微乳化液，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了活性组分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯曱醇，苯曱酸千酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油类(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢呋喃基醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括助剂例如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，邻"朱剂，调，味剂，着色剂，香津+和防腐剂。除了活性维生素Dg化合物之外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氬氧化铝，膨润土，琼脂和黄芪胶，和其混合物。用于直肠或阴道给予的本发明药物组合物，可以以栓剂方式呈递，其可以通过将一或多种维生素D3化合物与一或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，赋形剂或载体包括例如可可脂，聚乙二醇，栓剂石蜡或水杨酸酯，其在室温下是固体，但在体温下是液体，并因此会在直肠或阴道腔中融化，释放活性剂。适合于阴道给药的本发明组合物也包括阴道栓，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，其含有本领域已知的合适载体。用于局部或透皮给予维生素D3化合物的剂型，包括粉剂，喷雾剂，膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶剂，溶液，膜片和吸入剂。在无菌条件下，活性维生素D3化合物可以与药学可接受的载体、和与可能需要的防腐剂、緩沖液、或推进剂混合。除了本发明维生素Ds化合物外，膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂也可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪，油脂，石蜡，烷属烃，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨润土，硅酸，滑石粉和氧化锌，或其混合物。除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，硅酸4丐和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有通常的推进剂，例如含氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。维生素D3化合物可以选择通过气溶胶的形式给予。这可以通过制备含有化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现。可以使用非水(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。优选声波雾化器，因为它们可以使药剂受到的剪切力最小化，剪切力可以导致化合物降解。通常，含水气溶胶是通过将药剂的水溶液或悬浮液与常规药学可接受的载体和稳定剂一起配制来制备的。载体和稳定剂随具体化合物的需要而变化，但典型地包括非离子型表面活性剂(Tweens,Pluronics，或聚乙二醇)，无害的蛋白质例如血清清蛋白，脱水山梨糖醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸例如甘氨酸，緩冲液，盐，糖或糖醇。气溶胶通常是由等渗溶液制备的。透皮膜片具有更多的优点，其可以将维生素Dg化合物控制释放至身体。可以通过将药剂溶解或分散在合适介质中来制备这种剂型。还可以使用吸收促进剂，以提高活性组分通过皮肤的流量。通过提供速率控制膜、或通过在聚合基质或凝胶中分散活性组分，可以控制这种If。眼用制剂、眼膏、粉剂、溶液等等也包括在本发明范围之内。适合于肠胃外给药的本发明药物组合物，包括一或多种维生素D3化合物与一或多种药学可接受的无菌等渗压的含水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳状液的组合，或在使用之前可以重組为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末，其可以含有抗氧化剂、緩冲液、抑菌剂、使制剂与预定受体的血液等渗压的溶质、或悬浮或增稠剂。可以在本发明药物组合物中使用的合适的含水和非水载体的例子包括水，乙醇，多元醇(例如丙三醇，丙二醇，聚乙二醇，等等)，和其合适的混合物，；f直物油，例如#:榄油，和可注射的有^L酯，例如油酸乙酯。可以通过以下方法维持适当的流动性例如，通过利用包衣材料，例如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的颗粒尺寸，和通过利用表面活性剂。这些组合物也可以含有助剂，例如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌和抗真菌药例如对羟基苯曱酸酯、氯代丁醇、酚山梨酸等等来确保预防微生物的作用。组合物中包含等渗压的试剂例如糖、氯化钠等等也是理想的。此外，可注射药学形式的延长吸收，可以通过包含延緩吸收试剂例如单硬脂酸铝和凝胶来达到。有时，为了延长药物的效果，从皮下或肌肉注射液中緩慢吸收药物是合乎需要的。这可以使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收率取决于其溶解速度，反过来，溶解速度可以取决于晶体大小和结晶形态。或者，胃肠外给予药物形式的延緩吸收，是将药物溶解或悬浮在油基赋形剂中来实现的。可注射的长效形式是通过将可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的维生素D3化合物形成微胶嚢基质来制备的。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通过俘获适合身体组织的脂质体或微乳剂中的药物来制备长效注射制剂。当以药物制剂方式给予人类和动物维生素03化合物时，可以给予其本身，或以药物组合物的方式，在与药学可接受载体的组合中，药物组合物含有例如0.1至99.5%(更优选0.5至90%)活性组分。不考虑所选择的给药途径，以合适的水合形式使用的维生素D3化合物、和/或本发明的药物组合物，可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制为药学可接受的剂型。本发明药物组合物中的活性组分的实际给予剂量水平和给予时间可以变化，使得荻得活性组分的量，对于实现具体患者所需要的治疗学响应、组合物和给予方式是有效的，对于患者不会产生毒性。典型的剂量范围是每天O.l至10毫克。本发明维生素D3化合物的优选剂量是患者可以忍受、并且不能形成严重的高钙血症的极限剂量。优选，以大约0.001微克至大约100微克每千克体重、大约0.001-大约10微克/千克体重或大约0.001微克-大约100微克/千克体重的浓度给予本发明的维生素D3化合物。上述列举数值的中间范围，也是本发明的一部分。5.本发明化合物的合成通过该部分、实施例和化学文献中描述的方法，可以合成本发明的化合物。A.20-甲基双生维生素03化合物的合成下面的方案l-17描述了本发明的20-曱基双生维生素Dg化合物的合成反应步骤。对于化合物1-17的合成，使用汇集合成和Wittig-Horner反应偶合方案。方案1显示了制备二甲硅烷基保护的双生二醇51的合成路线。保护醇40(H.Maehr;M.R.Uskokovic.Eur.J.Org.Chem.,2004,1703-1713)，形成化合物41,然后环丙烷化，提供环丙烷42。将环丙基化合物用TBAF脱保护，并将酯43还原为醇44。氧化为醛45,而后使用改进的Wittig-Homer反应将链延长，提供46。双键的还原和相应的环丙烷开环，释放出酯47，将其还原并脱保护，形成二醇中间体49。环羟基氧化为相应的酮50,而后保护，形成中间体51。方案1<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage84</formula>方案2显示了酮51与氧化膦52、53和54的偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分别提供维生素D化合物1、2和3。方案2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage85</formula>方案3和4显示了制备氟化中间体70、72和74的合成路线。甲硅烷基保护醇55,然后环丙烷化，提供环丙烷57。将环丙基化合物还原为醇58，然后氧化为醛59。碳^1延长是通过改进的Horner-Emmons反应实现的，提供60，而后将其双键还原，并且相应的环丙烷开环，释放出酯61,将其还原并脱保护，形成二醇中间体63和64。方案3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage86</formula>方案4显示了中间体二醇63转化为酮中间体70、72和74。63的氧化，提供醛65，将其转变为炔烃66。将66的羟基保护，而后进行碱介导的六氟丙酮的加成，得到68。68的脱保护，提供三醇69。69的氧化，提供酮70。68的炔烃还原为顺式烯烃，提供化合物71。71的氧化，提供酮72。68的炔烃还原为反式烯烃，提供化合物73,而后将其氧化，形成酮74。方案4<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage87</formula>方案5显示了酮70与氧化膦52的偶合，提供维生素D化合物4。方案5方案6提供了70的曱硅烷基保护、形成化合物75，然后将其与氧化膦53和54偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分别提供维生素D化合物10和13。方案6方案7显示了酮72与氧化膦52的偶合，提供维生素D化合物5。方案7方案8提供了72的甲硅烷基保护、形成化合物76，然后将其与氧化膦53和54偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分别提供维生素D化合物11和14。方案8方案9显示了酮74与氧化膦52的偶合，提供维生素D化合物6。方案9方案IO提供了74的甲硅烷基保护、形成化合物77,然后将其与氧化膦53和54偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分別提供维生素D化合物12和15。方案10方案11显示了63的差向异构体二醇64转化为酮中间体83、85和87。64的氧化，提供醛78，将其转变为炔烃79。将79的羟基保护，而后进行碱介导的六氟丙酮的加成，得到81。81的脱保护，提供三醇82。82的氧化，提供酮83。82的炔烃还原为顺式烯烃，提供化合物84。84的氧化，提供酮85。82的炔烃还原为反式烯烃，提供化合物86，而后将其氧化，形成酮87。方案11<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage91</formula>方案12显示了酮83与氧化膦52的偶合，提供维生素D化合物7。方案13提供了83的曱硅烷基保护、形成化合物88,然后将其与氧化膦53和54偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分别提供维生素D化合物34和37。方案13方案14显示了酮85的保护，提供化合物89，对其进行偶合。方案14方案15提供了了酮89与氧化膦52、53和54的偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分别提供维生素D化合物8、35和38。方案15方案16显示了酮87的保护，提供化合物90,对其进行偶合。方案16方案17提供了了酮90与氧化膦52、53和54的偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分别提供维生素D化合物9、36和39。方案17B.氘化的-20-曱基双生维生素Dg化合物的合成下面的方案18-28描述了本发明的六氘代化-20-曱基双生维生素D3化合物的合成反应步骤。方案18显示了制备差向异构体92和93的合成路线。化合物61(得自于上面方案3)转变为六氘代化的化合物91。曱硅烷基的脱保护，而后色谱分离，提供差向异构体92和93。方案18案19显示了92转化为三醇中间体98。92的氧化，提供醛94，将其转变为炔烃95。将95的羟基保护，而后进行碱介导的六氟丙酮的加成，得到97。97的脱保护，提供三醇98。方案19方案20显示了98的氧化，提供酮99。98的炔烃还原为顺式烯烃，提供化合物100,而后将其氧化，提供酮101。98的炔烃还原为反式烯烃，提供化合物102,而后将其氧化，形成酮103。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage96</formula>方案21提供了99的曱硅烷基保护、形成化合物104,然后将其与氧化膦52、《和54偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分别提供维生素D化合物22、23和24。方案21<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage97</formula>在方案22中，将化合物101起始进行甲硅烷基保护，形成化合物105，然后将其与氧化膦52、53和54进行偶合反应，分别形成维生素D化合物16、17和18。方案22在方案23中，将化合物103起始进行甲硅烷基保护，形成化合物106，然后将其与氧化膦52、53和54进行偶合反应，分别形成维生素D化合物19、20和21。方案23<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage99</formula>方案24显示了93转化为三醇中间体111。93的氧化，提供醛107，将其转变为炔烃108。将108的羟基保护，而后进行-成介导的六氟丙酮的加成，得到110。110的脱保护，提供三醇lll。方案24<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage99</formula>方案25显示了98转化为酮112、114和ll6。三醇111的氧化，提供炔烃酮112。111的炔烃还原为顺式烯烃，提供化合物113,而后将其氧化，提供酮114。111的炔烃还原为反式烯烃，提供化合物ll5，而后将其氧化，形成酮116。方案25<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage100</formula>方案26提供了112的甲硅烷基保护、形成化合物117,然后将其与氧化膦52、53和54偶合，而后用氟化四丁基铵(TBAF)脱保护，分别提供维生素D化合物31、32和33。方案26<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage101</formula>在方案27中，将化合物ll4起始进行曱硅烷基保护，形成化合物118，然后将其与氧化膦52、53和54进行偶合反应，分别形成维生素D化合物25、26和27。方案27在方案28中，将化合物116起始进行甲硅烷基保护，形成化合物119，然后将其与氧化膦52、53和54进行偶合反应，分别形成维生素D化合物28、29和30。方案28<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage103</formula>手性合成可以产生高立体异构体纯度的产物。然而，有时产物的立体异构体纯度不是足够地高。熟练的技术人员将会完全了解，本文中描述的分离方法可用于进一步提高通过手性合成获得的维生素D3差向异构体的立体异构体纯度。本文中描述的本发明化合物和其中间体的任何新的合成法，也包括在本发明范围内。本发明的范例通过下列实施例进一步说明本发明，但决不应该将其理解为进一步的限制。本发明化合物的合成实验部分涉及维生素D3类似物的所有操作是在氮气氛中、在琥珀色玻璃器皿中进行的。从二苯曱酮羰自由基钠中蒸馏出四氢呋喃，而后使用，并将溶质的溶液用好u酸钠千燥。在Thomas-Hoover毛细管装置上测定熔点，不用校正。在25。C测定旋光度。在CDC13中、在400MHz处记录^NMR谱，除非另外标明。在硅胶板(MerckPF-254)上进行TLC，在短波长UV光下显色，或用10%磷钼酸/甲醇喷涂平板，而后加热。在40-65微米篩孔的硅胶上进行快速色谱法。在5x50厘米柱和15-30微米筛孔硅胶上进行制备HPLC,流速100毫升/分钟。实施例11,25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)胆钙化醇(1)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage104</formula>(1R,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-曱基-1-(5-甲基-1-亚甲基-5-三曱基硅烷基氧基-己基)-八氢-茚(41)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入1.78克(4.5100111101)6-[(111,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-2-甲基-庚-6-烯-2-醇(40)和15毫升二氯曱烷。逐滴加入1.98毫升(13.53mmol)l-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌2小时。加入15毫升水，并将混合物搅拌10分钟。加入100毫升水，将得到的混合物溶解。将水层用50毫升二氯甲烷提取三次。将合并的有机层用30毫升盐水洗涤，用Na2S04干燥，并蒸发。在柱(75cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到2.037克(96%)产物41无色油。2-[(lS,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氲-茚-l-基]-2-(4-曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙烷羧酸乙酯(42)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的100毫升圆底烧瓶中装入1.275克(2.73111111101)(11^3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7&-甲基-1-(5-甲基-1-亚甲基-5-三曱基硅烷基氧基-己基)-八氢-茚(41)、25毫克Rh2(OAc)4和10毫升二氯甲烷。在室温下，逐滴(5毫升/小时)加入935毫克(8.202mmol)重氮醋酸乙酯的20毫升二氯甲烷溶液。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，并将残留的残余物在柱(100cn^)色谱上纯化，使用二氯甲烷作为流动相，得到1.236克(82%)产物42的异构体混合物。2-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-a-曱基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷羧酸乙酯(43)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入1.236克(2.235mmol)2-[(lS,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙烷羧酸乙酯(42)、4毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液和4毫升四氢呋喃。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入100毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(2:1)和50毫升盐水提取5次，用Na2S04干燥并蒸发，得到1.081克产物无色油(产物不用纯化就可以用于下一个反应)。5-{1-[(lS,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-羟甲基-环丙基}-2-曱基-戊-2-醇(44)将配备有搅拌棒和带有橡胶塾片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入粗品(大约2.211111101)2-[(13,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-曱基-戊基)-环丙烷羧酸乙酯(43)和6毫升四氢p夫喃。逐滴加入6毫升1M氢化铝4里的四氢呋喃溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后把烧瓶放入冰浴中，并逐滴加入5毫升水。通过加入50毫升饱和氯化铵溶液、50毫升水和25毫升1MH2S04来将混合物溶解，用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。将残余物用硅胶(350cm"纯化，使用己烷乙酸乙酯(2:1，1:1),得到876毫克(90%)产物44的异构体的混合物。2-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-曱基-戊基)-环丙烷甲醛(4》将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入575毫克(2.667mmol)氯铬酸吡啶、650毫克硅藻土和12毫升二氯曱烷。逐滴加入562毫克(1.128mmol)5-(l画[(lS,3aR,4S,7aR)曙4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-2-幾甲基-环丙基}-2-甲基-戊-2-醇(44)的4毫升二氯甲烷溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶(50cm"和硅藻土(3cm)过滤，使用二氯曱烷，二氯曱烷乙酸乙酯(4:1,3:1)。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到550毫克产物45黄色油(产物不用纯化就可以用于下一个反应)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage107</formula>3-[2-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氬_茚小基]_2-(4-羟基-4-曱基-戊基)-环丙基]-丙烯酸乙酯(46)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入15毫升甲苯，并加入4.5毫升1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。在大约5。C逐滴加入1.005克(4.482mmol)膦酰基醋酸三乙酯的0.5毫升甲苯溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物冷却至-15°C，加入粗品(大约1.281mmol)2-[(lS,3aR,4S,7aR)画4-(叔丁基画二曱基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷曱醛(45)的4毫升曱苯溶液，并在-l(TC继续搅拌4小时。将反应混合物用50毫升饱和氯化铵溶液淬灭，用50毫升乙酸乙酯稀释，用50毫升乙酸乙酯提取无机层两次，用25毫升盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物用硅胶(150cm"纯化，使用己烷乙酸乙酯(5:1，3:1)作为流动相，得到518毫克(80%，两步)产物46的异构体混合物。5画[(lR,3aR,4S,7aR)画4画(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a画曱基-八氬画茚-1-基]-9-羟基-5,9-二甲基-癸酸乙酯(47)在4毫升乙醇中，在室温和常压氢气条件下，将550毫克(1.085mmol)3-[2-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-2-(4-羟基-4-曱基-戊基)-环丙基]-丙烯酸乙酯(46)用200毫克10。/。Pd/C氢化。通过TLC(己烷乙酸乙酯-3:l)监测反应。16小时之后，滤出催化剂，蒸发溶剂。将残余物用硅胶(IOOcm"纯化，使用己烷乙酸乙酯(10:1，8:1,3:1)作为流动相，得到549毫克(99%)产物47无色油(异构体的混合物)。6-[(111,3311,48,7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-2,6,10-三曱基-十一烷-2,10-二醇(48)将配备有搅拌棒、带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入1.099毫克(2.151mmol)5-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-9-羟基-S,9-二甲基-癸酸乙酯(47)和15毫升乙醚。将溶液在冰水浴中冷却，并逐滴加入4.10毫升(12.792mmol)3.12M甲基溴化镁的乙醚溶液。加入完毕后，将混合物在室温下搅拌3.5小时，然后再次在水浴中冷却。逐滴加入10毫升饱和氯化铵溶液。加入50毫升水，将产生的沉淀溶解。将水层用50毫升乙酸乙酯再提取三次。将合并的醚层用Na2S04干燥，蒸发。在柱(200cm3)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(3:1，2:1，l:l)作为流动相。对于混合物馏份重复使用色谱(200cm3)，得到1.017克(95%)产物48无色油。31D=+36°c=0.36,CHC13W画R(CDC13):3.98(1H，brs)，2.00-1.95(1H，m)，1.84-1.73(1H,m),1.66-1.63(1H，m)，1.60画1.47(4H，m),1.43-1.30(11H,m)，1.29-1.14(8H，m)，1.20(12H，s)，1.04(3H,s),0.90(3H，s)，0.88(9H，s),0.00(3H,s),-0.01(3H,s)13CNMR(CDC13):71.07,71.05,69.67,57.05,53.05，45.03,44.98,43.82,41.63,39.87,39.37,39.31，34.44，29.45,29.39，29.36，29.33,25.89，23.09,22.87,21.99,18.47,18.11，17.97,17.86,16.78，-4.69,-5.04MSHRES:C30H60O3Si的计算值[M+Na]+519.4204实测值[M+Na]+519.42036-[(lR，3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-2，6,10-三甲基-十一烷-2,10-二醇(49)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入884毫克(1.779mmol)6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6,10-三甲基-十一烷-2,10-二醇(48)和10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液。将反应混合物在70°C下搅拌48小时。(24小时之后，加入新部分的5毫升1M氟化四丁铵的四氩呋喃溶液)。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(175cm"色谦上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(2:1,l:l)作为流动相，得到590毫克(87%)产物49的无色油。32D=+11.4。c=0.35，CHC13HNMR(CDC13):4.07(1H,brs),2'02(1H，brd，3=12.6Hz)1.84-1.76(2H，m)，1,64-1.16(24H，m),1.21(12H,s),1'06(3H，s)0.91(3H，s)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage110</formula>(1R，3aR,4S，7aR)-l-[5-羟基-l-(4-羟基-4-曱基-戊基)-l,5-二曱基-己基]-7a-曱基-八氢-茚-4-酮(50)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入1.745克(4.63Smmol)吡啶重铬酸盐、2.00克硅藻土和l5毫升二氯甲烷。逐滴加入590毫克(1.542mmol)6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氲-茚-l-基]-2,6，10-三甲基-十一烷-2,10-二醇(49)的4毫升二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌混合物5小时。将反应混合物通过硅胶(50cm"和硅藻土(3cm)柱过滤，使用二氯曱烷、二氯甲烷乙酸乙酯(2:1，l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到毫克(98%)酮50。(lR,3aR,4S,7aR)-l-[l,5-二甲基-l-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基Ha-甲基-八氢-茚-4-酮(51)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入577毫克(1.516mmol)(lR,3aR,4S,7aR)-l-[5-羟基-l-(4-羟基-4-甲基-戊基)-l,5-二甲基-己基]-7a-甲基-八氲-茚-4-酮(50)和10毫升二氯曱烷。逐滴加入1.80毫升(12.2Wmmol)l-(三曱基曱硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌2小时30分钟。加入100毫升水，将得到的混合物溶解。将水层用50毫升乙酸乙酯提取四次。将合并的有机层用50毫升盐水洗涤，用Na2S04干燥，蒸发。将残余物用硅胶(50cm3)纯化，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相，得到739毫克(93%)产物51无色油。丄HNMR(CDC13):2.42(1H,dd，J=9.9,7.3Hz),2.30-2.13(3H,m),2.04-1.50(9H,m),1.42-1.14(11H，m)，1.21(6H,s),1.20(6H，s)，Q.90(3H,s),0.73(3H，s),Q.11(9H,s),(U0(9H，s)1,25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)胆钙化醇(1)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入700毫克(1.201mmol)(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(W)和5毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.75毫升(1.20C)mmol)的1.6M正丁基锂。将得到的深红溶液在-78'C搅拌25分钟，逐滴加入300毫克(0.571mmol)(lR,3aR,4S,7aR)-l-[l，5-二曱基-l-(4-曱基隱4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]:a-曱基-八氢-茚-4-酮(51)的1毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌5小时，而后除去浴槽，并将混合物倾倒入50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取四次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(20:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约430毫克)，将其用5毫升1M氟化四丁铵的四氬呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到无色油。用乙酸甲酯将油结晶，得到183毫克(62%)产物1。29D=+12.3。c=0.40，EtOHUV入max(E認)213nm(>14606)，264nm(s17481)力NMR(CDC13):6'18(1H，d，J=ll.lHz),5'97(1H,d，J=11.3Hz),5.23(1H，d，J=1.3Hz),4.86(1H,d,J=4.7Hz)，4.75(1H,d,J=1.7Hz),4.54(1H，d,J=3.8Hz)，4.20-4.16(1H，m),4'05(1H,s)，4.04(1H，s),4.01陽3.96(1H,m),2.77(1H,brd,J=11.7Hz)，2.35(1H，brd,J=11.5Hz)，2.17(1H，dd，J=13.5，5.2Hz),2.01-1.94(2H,m),1.83-1.78(1H，m),1.68-1.52(6H，m)，1.48-1.05(16H,m),1.06(12H,s)，0.86(3H，s),0.60(3H，s)13CNMR(CDC13):149.41，139.87,135.74,122.37，117.81,109.72,68.72,68.69，68.34,65.07,56.64,56.05，46.17,44.85,44.79，43.11,40.53,40.12，39.56，38.89，29.48,29.45,29.18，28.34，23.15,22.98,21.89,21.59，18.07,17.56,14.70MSHRES:C33H5604的计算值[M+Na]+539.4071实测值[M+Na]+539.4066实施例21,25-二羟基-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-19-去甲-胆钙化醇(2)的合成1,25-二羟基-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-19-去甲-胆钙化醇(2)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入1.023克(1.792mmol)(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(53)和5毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入1.12毫升(1.792mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。将得到的深红溶液在-78。C搅拌25分钟，逐滴加入350毫克(0.667mmol)(lR,3aR,4S,7aR)-l-[l,5-二甲基-l-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三曱基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮(51)的1毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌5小时，而后从液槽中除去干水，并将溶液用1小时温热至-40。C。将混合物倾倒在50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取四次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(30:1和10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约500毫克)，将其用6毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入新的3毫升1M氟化四丁铵的四氩呋喃溶液，并将混合物搅拌22小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(2次)，得到285毫克(85%)产物2白色固体。23D=+38.2。c=0.38，CHC13UV入max(EtOH):243nm(&33019)，251腿(s38843)，261讓(￡26515)丄HNMR(CDCl3):6.29(1H,d,J=ll.lHz)，5.83(1H，d,J=ll.lHz),4.12画4.09(1H，m)，4.06画4.00(1H,m),2.80-2.71(2H，m)，2.47(1H，dd，J=13.3,3.1Hz),2.23-2.17(2H,m),2.05-1.91(3H,m),1.78(1H，ddd，J=13.1,8.3,3.1Hz),1.67画1.16(24H,m)，1.21(12H，s),0.89(3H,s)，0.63(3H,s)13CNMR(CDC13):142.76，131.16，123.67，115.63,71.04,67.38，67.15,57.18,56.69,46.73，44.97,44.92,44.66,42.20，41.15,39.70,39.54，39.37,37.22,29.44,29.39，29.36，28.90,23.48,23.14，22.41,21.97,18.44，17.95，15.12MSHRES:C32H5604的计算值[M+Na]+527.4071实测值[M+Na]+527.4073实施例31a-氟-25-羟基-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-胆钙化醇(3)的合成1a-氟-25-羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-胆钙化醇(3)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入680毫克(1.445mmol)(lS,5R)-l-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷(54)和5毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.9毫升(1.44mmol)的1.6M正丁基^l里。将得到的深红溶液在-78。C搅拌25分钟，逐滴加入300毫克(0.571mmol)(lR,3aR,4S,7aR)-l-[l,5-二曱基-l-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]Ja-甲基-八氢-茚-4-酮(51)的1毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌4小时，而后从液槽中除去干冰，并将溶液用1小时温热至-4(TC。将混合物倾倒在50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(30:1和10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约399毫克)，将其用5毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(2:1和3:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将产物溶于乙酸甲酯中，蒸发(2次)，得到243毫克(82%)产物3白色泡沫体。[oc]28D=+9.3。c=0.40，CHC13UV入max(EtOH):208nm(s16024),242nm(s14965),270腿(s15024)丄HNMR(CDC13):6'39(1H，d，J=ll.lHz),6'01(1H,d，J=11.3Hz)，5.38(1H，s),5.13(1H,ddd，J=49.9,6.8，3.7Hz)，5.09(1H，s),4.25-4,18(lH,m)，2,82-2.77(lH，m),2.61(1H，dd,J=13.3，3.7Hz)2.30(1H，dd,J=13.3,7.6Hz),2.22-2.13(1H,m)，2.07國1.94(3H,m)1.76-1.15(24H，m)，1.21(12H,s)，0.89(3H,s)，0.63(3H，s)13CNMR(CDC13):143.30，143.06(d,J=16.7Hz)，131.40，125.47117.37,U4.71(d，J=9.9Hz)，91.53(d,J=172.6Hz)，71.05，71.05，66.5366.47，57.17,56.74,46.89,44.96，44.90，41.17，40.87,40.67,39.6739.51，39.36，29.41,29.35，29.07，23.56，23.11，22.37，21.90，18.4317.94,15.05(20S)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)胆钙化醇(4)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage115</formula>(1R,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l-[3-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-1-亚甲基-丙基]-7a-甲基-八氬-茚(％)将配备有搅拌棒、带有橡胶垫片的Claisen适配器和氮气吹扫装置的250毫升圆底烧瓶中装入17.53克(51.77mmol)3-[(1尺,3&11,48,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氢-茚画1-基]_丁-3-烯-1-醇(55)和75毫升二氯甲烷。加入7.05克(103.54mmol)咪唑，而后加入9.36克(62.124mmol)的叔丁基二曱基甲硅烷基氯化物。将混合物搅拌2.5小时。然后将混合物用100毫升水稀释，用50毫升二氯甲烷提取四次。将合并的有机层用Na2S04千燥，蒸发。将油残余物在柱(400ciT^)色谱上纯化，使用己烷乙酸乙酯(50:1，25:1)作为流动流动相，收集大约40毫升馏份，得到22.32克(95%)产物56无色油。iHNMR(CDC丄3):4.87(1H,s),4.80(1H,s),4.02(1H，brs),3.67(2H，t，J=7.3Hz)，2.34-2.14(2H,m),2.06-2.00(1H,m),1.85画1.27(9H,实施例4m)，1.20-1.08(2H,m)，0.89(18H，s)，0.79(3H，s),0,05(6H,s)，0,02(3Hs),0.01(3H，s)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage116</formula>2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(lS,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-环丙烷羧酸乙酯(57)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的250毫升圆底烧瓶中装入10.00克(22.08mmol)的(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-亚甲基-丙基]-7&-甲基-八氬-茚(56)、200毫克Rh2(OAc)4和40毫升二氯曱烷。在室温下，逐滴(12毫升/小时)加入5.304克(46.486mmol)重氮醋酸乙酯的30毫升二氯甲烷溶液。真空浓缩反应混合物，在柱(200cm"上纯化残留的残余物，使用己烷乙酸乙酯(l:l)作为流动相。蒸发溶剂，在柱(250cm3)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(25:1，10:1和5:1)作为流动相，得到8.44克(71%)产物57的异构体混合物。(2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(lS,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基Ha-甲基-八氬-茚-l-基]-环丙基)-曱醇(58)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入4.140克(7.682mmol)2-[2-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(18,3&11,48,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7^曱基-八氢-茚-l-基]-环丙烷羧酸乙酯(57)和20毫升二氯甲烷。将反应混合物冷却至-70。C,在45分钟期间内逐滴加入10.0毫升(15.0mmol)的1.5MDIBAL-H的曱苯溶液。将反应在-70。C搅拌1小时，而后逐滴加入饱和氯化铵溶液。加入100毫升水和50亳升1NHC1，将混合物溶解，用50亳升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(200cm3)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1，3:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到3.610克(94%)产物58(异构体的混合物)无色油。2-[2-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(lS,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氬-茚-1-基]-环丙烷甲醛(59)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的250毫升圆底烧瓶中装入6.074克(28.178mmol)氯铬酸吡啶、7.00克硅藻土和100毫升二氯甲烷。逐滴加入6.970克(14.027mmol)(2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(lS,3aR,4SJaR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-环丙基卜曱醇(5S)的10毫升二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物通过硅胶(200cm"和硅藻土(2cm)柱过滤，使用二氯甲烷作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到油(大约5.71克)。产物59不用纯化就可以用于下一个反应。3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(18,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-环丙基)-丙烯酸乙酯(60)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的250毫升圓底烧瓶中装入80毫升甲苯，并加入35.0毫升(35.0mmol)lM叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。在大约5。C逐滴加入7.850克(35.015mmol)膦酰基醋酸三乙酯的5毫升甲苯溶液。在室温下搅拌混合物1小时。然后将混合物冷却至-15。C，并加入粗品(大约11.54mmol)2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(lS,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-环丙烷甲醛(59)的5毫升曱苯溶液，在-10。C继续搅拌3小时。将反应混合物用10毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，用100毫升饱和氯化铵溶液稀释，用50毫升曱苯、而后50毫升乙酸乙酯提取四次。将有机层用50毫升盐水洗涤，千燥并蒸发。将残余物用硅胶(200cm"纯化，使用己烷乙酸乙酯(20:1)作为流动相，得到5.750克(88%)产物60(异构体的混合物)。7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-5-甲基-庚酸乙酯(61)在40毫升乙醇中，在室温和常压氢气下，将5.乃0克(10.H711111101)3-{2-[2-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(18，3&11,43,7&尺)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-环丙基)-丙烯酸乙酯(60)用1.60克10%Pd/C氲化。通过TLC(己烷乙酸乙酯-50:l)监测反应。18小时之后，滤出催化剂，蒸发溶剂。将残余物用硅胶(300cm"纯化，使用己烷乙酸乙酯(100:1，50:1，20:1)作为流动相，得到5.150克(89%)产物61(异构体的混合物)。8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(lR，3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-2,6-二甲基-辛-2-醇(62)将配备有搅拌棒、带有橡胶垫片的Claisen适配器的250毫升圆底烧瓶中装入5.110克(8.98011111101)7-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-5-[(111,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氢-茚-1-基]-5-甲基-庚酸乙酯(61)和80毫升乙醚。将溶液在冰水浴中冷却，并逐滴加入17.4毫升(54.3mmol)3.12M甲基溴化镁的乙醚溶液。加入完毕后，将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后再次在冰浴中冷却。逐滴加入10毫升饱和氯化铵溶液。加入50毫升々包和氯化4要溶液，将产生的沉淀溶解。将水层用100毫升乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层干燥(Na2S04),蒸发。产物62不用进一步纯化就可以用于下一步反应。3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氬-茚-1-基]-3,7-二曱基-辛烷-1,7-二醇(63和64)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入粗品(大约8.9811111101)8-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-2,6-二曱基-辛-2-醇(62)、10毫升四氬呋喃和l5.0毫升(15.0mmol)lM氟化四丁4妄的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(400cm"色谱上纯化四次，使用己烷乙酸乙酯(l:l)作为流动相，得到第一1.456克(低极性差向异构体)；第二0.852克(差向异构体的混合物)；第三1.132克(极性较大的差向异构体)。所有的产物3.440g(88%,两步)。低极性差向异构体(3S)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-3,7-二曱基-辛烷-l,7-二醇(63)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage120</formula>+463.3578实测值[M+Na]+463.3580较大极性的差向异构体(3R)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-3,7-二曱基-辛烷-l;二醇(64)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage120</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage120</formula>31D=+22,7°c=0.44,CHC13'HNMR(CDC13):3.99-3.97(lH,m),3.65-3.61(2H，m)，1.97(1H，brd，J=12.3Hz)，1.84-1.72(lH,m),1.66曙1.50(6H,m),1.45画1.15(14H,m)，1'21(6H，s)，1.05(3H,s),0'95(3H，s),0'87(9H，s),-0.01(3H，s)，-0.02(3H，s)13CNMR(CDC13):71.05，69.57，59.47，57.46，53.02,44.87,43.90，41.83,41.61，39.99,38.93,34.37,29.43，29.42,25.87，23.42,22.84，22.12，18.57,18.09，17.81，16.79，-4.69,-5.06MSHRES:C26H5203Si的计算值[M+Na]+463.3578实测值[M+Na]+463.3575(3S)-3-[(lR，3aR,4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛(65)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入1.572克(7.292mmol)氯铬酸吡啶、1.60克硅藻土和25毫升二氯甲烷。逐滴加入1.607克(3.646mmol)(3S)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7^甲基-八氢-茚-1-基]-3,7-二甲基-辛烷-1,7-二醇(63)的6毫升二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌混合物1小时45分钟，加入额外部分的300毫克(1.392mmol)氯铬酸吡啶。然后将反应搅拌1小时15分钟。将反应混合物通过硅胶(50cm"和硅藻土(1cm)柱过滤，使用二氯甲烷、二氯甲烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到1.58克产物黄色油。产物65不用进一步纯化就可以用于下一步反应。(6S)-6-[(lR,3aR，4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氬-茚-1-基]-2,6-二甲基-壬-8-炔-2-醇(66)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入1.58克(3.601mmol)(3S)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-7-羟基-3,7-二甲基-辛醛(65)和30毫升甲醇。加入1.416克(7.37mmol)l-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯的3毫升曱醇溶液，并将得到的混合物在冰浴中冷却。加入1.416克(10.245mmol)碳酸钾，并在冰浴中搅拌反应混合物30分钟，而后在室温下搅拌3小时。加入100毫升水，用80毫升乙酸乙酯提取混合物三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(250cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(7:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到1.310克(83%，2步)产物66无色油。30D=+15.7。c=0.61，CHC13力NMR(CDC13):3.98(1H,brs),2'28(2H，d,J=2.1Hz)，1.95-1.91(2H,m),1.78(1H，dt,J=13.4,3.8Hz)，1.68-1.62(1H,m),1.58-1.48(6H,m),1.44-1.17(15H，m)，1'22(6H，s),1.04(3H，s),1.00(3H,s)，0.93-0.83(lH，m)，0'88(9H,s),-0.00(3H,s),-0.01(3H,s)13CNMR(CDC13):83.09，71.03,69.84,69.64,56.68，52.95，44.80,43.71,41.31，40.21,39.28,34.33，29.44,29.29,28.80,25.85,22.74，22.69,22.18,18.14,18.05，17.73,16.68，-4.77,-5.13MSHRES:C27H5。02Si的计算值[M+Na]+457.3472实测值[M+Na]+457.3473<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage123</formula>(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-[(lS)-l,5-二曱基-l-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-曱基-八氢-茚(67)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入1.300克(2.990mmol)(6S)-6-[(lR，3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇(66)和25毫升二氯甲烷。逐滴加入2.00毫升(13.63mmol)l-(三甲基甲硅烷基)咪唑。在室温下搅拌混合物1小时。加入100毫升水，用80毫升己烷提取混合物三次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(75cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(25:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到1.409克(93%)产物67无色油。'HNMR(CDC13):3.98(1H，brs)，2.27(2H,d,J=2.9Hz)，1.97-1.91(2H,m)，1.82-1.75(1H，m)，1.69-1.62(1H,m),1.59-1.50(2H，m)，1.42-1.20(12H，m)，1.20(6H，s),1.05(3H,s),1.00(3H,s)，0.93-0.85(lH，m)，0.88(9H，s)，0.10(9H5s)，0.00(3H，s),-0.01(3H，s)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage123</formula>(68)-6-[(111,3&11,48,7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7&-曱基-八氳-茚-1-基]-1,1,1-三氟-6,10-二曱基-2-三氟曱基-10-三曱基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇(68)将配备有搅拌棒、带有橡胶垫片的Claisen适配器和漏斗的两颈50毫升圆底烧瓶(带有冷却浴)中装入1.390克(2J42mmol)(lR，3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-[(lS)-l,5-二甲基-l-丙-2-炔基-5-三曱基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚(67)和30毫升四氢呋喃。将漏斗连接到装有六氟丙酮的容器上，冷却(丙酮，千冰)。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入5.00毫升(8.00mmol)的1.6M正丁基锂的四氢呋喃溶液。30分钟之后，加入六氟丙酮(容器阀门打开三次)。将反应在-70。C搅拌2小时，而后逐滴加入5.0毫升饱和氯化铵溶液。通过加入100毫升饱和氯化铵溶液来将混合物溶解，用80毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。将油残余物色谱纯化两次，除去大量聚合物。第一个柱(100cm"使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。第二个柱(IOOcm"使用己烷乙酸乙酯(25:1，15:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到1.959克无色油。产物68不用进一步纯化就可以用于下一步反应。(68)-1,1,1-三氟-6-[(111,3&11,48,7&11)-4-羟基-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-6,10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2,10-二醇(69)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入粗品(大约2.74mmol)(6S)-6-[(lR,3aR，4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-l,U-三氟-《10-二曱基^-三氟曱基-10-三曱基硅烷基氧基-十一-3-炔-2_醇(68)和12.0毫升(12.0mmol)lM氟化四丁铵的四氬呋喃溶液，并在WC搅拌反应。18小时之后，加入新部分的5.0毫升1M氟化四丁4妄的四氢呋喃溶液。然后将反应混合物在7(TC下搅拌80小时。加入"0毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(200cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(3:1，2:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中，并蒸发。用己烷-乙酸乙酯将残余物结晶，得到917毫克(69%,两步)产物69白色晶体。m.p.146-147。C。[a]30D=-3.5。c=0.43，CHC13W丽R(CDCl3):4.08(1H,brs)，2.45(1H，AB5J=17Hz)，2.36(1H，AB,J=17Hz),1.98-1.92(1H,m),1.85-1.74(2H，m),1.67-1.18(18H，m),1.25(6H，s)，1.07(3H,s),1.02(3H，s)MSHRES:C24H36F603的计算值[M+Na]+509.2461实测值[M+Na]+509.2459(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lS)-6,6,6-三氟-5-羟基-l-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(70)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入300毫克(0.61711111101)(63)画1,1,1-三氟-6-[(111,3&11,43,7&11)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-6,10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2,10-二醇(69)和10毫升二氯甲烷。加入696毫克(1.851mmol)重铬酸吡啶和710毫克硅藻土，并在室温搅拌混合物3小时。将反应混合物通过硅胶(50cm"和硅藻土(2cm)柱过滤，作为二氯曱烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到黄色油。产物70不用进一步纯化就可以用于下一步反应。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage125</formula>(20S)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)月旦钙化醇(4)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入1.798克(3.084mmol)(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚曱基-环己烷(52)和12毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78。C,逐滴加入1.9毫升(3.04mmol)的1.6M正丁基锂的四氩呋喃溶液。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，并逐滴加入粗品(大约0.617mmol)(lR,3aR,4S,7aR)-7a-曱基-l-[(lS)-6,6,6-三氟-5-羟基-l-(4-羟基-4-曱基-戊基)-l-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氲-茚-4-酮(70)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌5小时，而后除去浴槽，并将混合物倾倒入50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(75cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(5:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(293毫克)，将其用5毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌40小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S〇4干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到190毫克(50%,三步)产物4白色泡沫体。30D=-4.6。c=0.35,CHC13UV入max(EtOH):205.50nm(516586)，266.00腿(s14319)力丽R(CDCl3):6.36(1H,d,J=11.3Hz),6.23(1H,brs),6.00(1H，d,J=ll.lHz),5'32(1H,s)，4'98(1H,s)，4.43(1H,dd，J=7.7,4.3Hz),4.25-4.20(lH,m)，2.82-2.79(lH,m)，2'59(1H，dd，J=13.1，3.1Hz),2.44(1H，AB，H7.2Hz)，2.37(1H,AB,J=17.2Hz),2.30(1H,dd，J=13.2，6.2Hz)，2.06-1.87(4H,m),1.72-1.36(11H,m),1.26-1,21(1H，m),1'24(6H,s),0.99(3H，s)，0.64(3H，s)13CNMR(CDC13):147.48，142.29,133.16,124.72，121.32(q，J=287.1Hz)，117.59,11.68,90.08，72.62,71.39,70.73，66.89,57.28，56.52，46.65，45.18，43.20,42.81，41.04,40.89,40.03,29.79,29.35,28.95,23.45,22.86，22.60,21.84,17.77,14.93MSHRES:C33H46F604的计算值[M+Na]+643.3192实测值[M+Na]+643.3192实施例5(208)-1,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-19-去曱-胆钓化醇(10)的合成(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lS)-6,6，6-三氟-l-曱基-l-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三曱基硅烷基氧基-己-!3-炔基]-八氣_茚_4-酮(75)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入585毫克(1.20711111101)(111,3&11,43,7&11)-7&-甲基-1-[(18)-6，6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-曱基-戊基)-1-甲基-5-三氟曱基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(70)和10毫升二氯曱烷。逐滴加入1.5毫升(10.2mmol)l-(三甲基曱硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌3小时。加入150毫升乙酸乙酯，用50毫升水洗涤混合物三次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到660毫克(87%)产物75无色油。'HNMR(CDC13):2.44-2.39(3H，m)，2.32-2.16(2H,m),2.10-1.99(2H,m)，1.95-1.84(2H,m),1.77國1.56(4H,m)，1.38画1.19(7H,m)，1.20(6H,s),1.03(3H,s)，0.74(3H，s),0.28(9H,s),0.10(9H,s)(208)-1,25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-去甲-胆钙化醇(10)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入618毫克(1,083mmol)(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(5"和10毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.67毫升(1.07mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，加入335毫克(0.532mmol)的(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lS)-6,6,6-三氟-l-曱基-l誦(4-曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氬-茚-4-酮(75)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌5小时，而后从液槽中除去干水，并将溶液用l小时温热至-4(TC。将混合物倾倒在50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取四次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约440毫克)，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌29小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(2次)，得到308毫克(95%)产物10白色泡沫体。26D=-38.8。c=0.42，EtOHUV入raax(EtOH):243■(529530)3252腿(533645),261謹(￡23156)W画R(CDCl3):6.28(1H,d,J=11.3Hz),5,83(1H，d，J=ll.lHz)，4.12隱4.09(1H,m)，4.05國4.01(1H，m),2.80國2.72(2H,m),2.46(1H,dd,J=13.4，3.0Hz)，2.42(1H,AB,J=16.8Hz),2.36(1H,AB，J=16.8Hz)，2.22-2.16(2H，m),2.04-1.86(6H,m),1.80-1.38(17H,m)，1.23(6H,s)，0.99(3H，s),0,63(3H，s)13CNMR(CDC13):142.13,131.41，123.55，121.36(q，J=286.9Hz,115.88,72.40，71.40，67.40,67.15,27.19，56.47,46.50,44.44,43.40,41.94,40.91,40.83,39.97,37.09，29.65,29.29,29.26,28.79,23.35,22.79,22.60,21.81,17.79，15.00MSHRES:C32H46F604的计算值[M+Na]+631.3192实测值[M+Na]+631.3191实施例6(20S)-1a氟-25-羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-胆钙化醇(13)的合成(20S)-1ot-氟-25-羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇(13)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入495毫克(1.052mmol)(lS，5R)-l-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(54)和10毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至々0。C,逐滴加入0.65毫升(1.04mmol)的1.6M正丁基锂。将得到的深红溶液在-7(TC搅拌20分钟，逐滴加入300毫克(0.4771111^01)的(111,3汪11,48,7&11)-7&-甲基-1-[(18)画6,6,6-三氟-l-曱基-l-(4-曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚_4-酮(75)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌4小时，而后从液槽中除去干冰，并将溶液用l小时温热至-4(TC。将混合物倾倒在50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约429毫克)，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯己烷(l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将产物溶于乙酸甲酯中，蒸发(2次)，得到274毫克(92%)产物13白色泡沫体。30D=+27.0c=0.50,EtOHUV入max(E認)212腿(534256),243腿(￡15866)，271nm(516512)iHNMR(CDCl3):6.38(1H,d,J=11.3Hz)，6.01(1H，d，J=11.3Hz)，5.38(1H,s)，5.13(1H,ddd,J=49.9,6.6,3.6Hz),5.09(1H,s),4.23-4.19(lH，m)，2.80(1H,dd,J=12.0,3.5Hz),2.61(1H，dd,J=13.3,3.7Hz),2.43(1H,AB,H6.9Hz),2.36(1H，AB,J=16.9Hz),2.30(1H,dd，J=13.4，7.9Hz),2.24-2.15(1H，m),2.04-1.92(3H，m),1.73-1.35(17H,m),1.26-1.21(1H,m),1.24(6H，s)，0.99(3H，s),0.64(3H，s)13CNMR(CDC13):M2.97(d,J=I6.8Hz),142.69,131.68(d,J=2.2Hz),125.37,121.34(q，J=286.9Hz),117.63，114.99(d,J=10.0Hz),91.61(d，J=172.4Hz)，90.07,72.62,71.38,66.56(d，J=6.0Hz)，57.26,56.53，46.68,44.91，43.31,40.97，40.89,40,68(d，J=20.6Hz),40.01，29.67，29.28,28.98,23.43,22.81，22.60,21.78，17.79，14.96MSHRES:C33H45F703的计算值[M+Na]+645.3149实测值[M+Na]十645.3148实施例7(20S)-1,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-(2Z)-烯基)胆钙化醇(5)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage131</formula>(32,63)画1,1,1画三氟誦6國[(111,3&11,43,7&11)-4-羟基画7&-曱基-八氢-茚國1-基]-6,10-二甲基-2-三氟曱基-十一-3-烯-2，10-二醇(71)将25毫升圆底烧瓶中装入250毫克(0.514mmol)(6S)-l,l,l-三氟-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-曱基-八氬-茚-l-基]-6,10-二曱基-2-三氟曱基-十一-3-炔-2,10-二醇(69)、70毫克5%Pd/CaC〇3、6.0毫升己烷、2.4毫升乙酸乙酯和0.23毫升喹啉的乙醇溶液(由3.1毫升乙醇和168微升喹啉制备)。将基质在室温和常压氬气下氢化。通过TLC(己烷乙酸乙酯-2:l)监测反应。7小时之后，滤出催化剂，蒸发溶剂。用硅胶(125cm"纯化残余物，使用己烷乙酸乙酯(2:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到243毫克(97%)产物71无色油。力NMR(CDC13):6.14-6.05(1H,m),5.49(1H,d，J=12.5Hz),4'08(1H,brs),2.83(1H,dd,J=15.9,9.7Hz),2.48-2.38(lH,m),1.85-1.75(2H,m)，1.65-1.20(17H，m),1'22(3H,s)，1.20(3H,s)，1.08(3H,s),1.03画0.96(1H，m),1'00(3H，s)13CNMR(CDC13):140.22,117.44,71.79,69.66,56.74,52.58,44.11,43.45,41.19,40.24,39.64,36.88，33.44,30.09，28.88,22.55，22.21，21.70,17.63，17.58，16.54<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage131</formula>(111,3&11,48,7&11)-7&画曱基隱1-[(18,32)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-曱基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4_酮(72)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入290毫克(0.594mmol)(3Z,6S)-l,l,l-三氟-6-[(1R,3aR,4S，7aR)-4-羟基-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-6,10-二曱基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2,10-二醇(71)和10毫升二氯曱烷。加入700毫克(1.861mmol)重铬酸吡。定和750毫克硅藻土，并在室温搅拌混合物3小时。将反应混合物通过硅胶(75cm"和硅藻土(2cm)柱过滤，作为二氯甲烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到黄色油。产物72不用进一步纯化就可以用于下一步反应。(20S)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-(2Z)-烯基)胆钙化醇(5)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入1.800克(3.088mmol)(lS,5R)-l,5-二((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(S2)和5毫升四氢吹喃。将反应混合物冷却至-78。C,逐滴加入1.9毫升(3.04mmol)的1.6M正丁基锂的四氬呋喃溶液。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入278毫克(0.57111111101)(1尺,3311,43,7&11)-73-甲基-1-[(18,32)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-曱基-5-三氟曱基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(72)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌5小时(最后的0.5小时在-20。C),而后除去液槽，并将混合物倾倒入50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(75cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(309毫克)，将其用5毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌22小时。加入l50毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到192毫克(54%,两步)产物5白色泡沫体。UV人max(EtOH):204.08nm(527522)，266.03nm(s20144)iHNMR(CDCl3):6.37(1H,d，J=I1.1Hz)，6.10(1H，ddd，J=12.5,9.0，6.0Hz),6.00(1H,d，J-11.3Hz)，5.47(1H,d,J=12.2Hz),5.32(1H，s),5.07(1H,br，s),4.99(1H，s),4.43(1H,dd,J=7.8，4.2Hz),4.25-4.20(lH，m),2.85-2.79(2H，m),2.59(1H,dd,J=13.4,3.0Hz),2.46(1H，dd,J=16.4,4.9Hz),2.31(1H，dd,J=13.4,6.4Hz),2.04-1.97(3H,m)，1.90(1H,ddd，J=12.0,8.2，3.2Hz),1.76-1.20(17H，m)，1.21(3H，s),1.20(3H，s)，1.06-1.00(1H，m),0.96(3H,s)，0.64(3H，s)13CNMR(CDC13):147.51，142.74,140.17，132.92,124.88,122.95(q,J=286.9Hz)，122.80(q，J=285.5Hz),117.52,117.39，111.65，71.94，70.73,66.88,56.86,56.65,46.79，45.20,43.95,42.83，41.06,40.09,39.75，37.22,30.35,29.05,28.82,23.58，22.50，22.19,21.93，17.53，15.04MSHRES:C33H48F6〇4的计算值[M+Na]+645.3349实测值[M+Na]+645.3350实施例8(20S)-l,25-二羟基-20-[(2Z)-5,5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-去甲-胆钙化醇(ll)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage133</formula>(lR,3aR,4S，7aR)-7a-甲基-l-[(lS,3Z)-6,6,6-三氟-l画甲基-1-(4-甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-g同(76)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入590毫克(1.21311111101)(111,3&11,43,7&11)-7&-甲基-1-[(13,32)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-曱基-戊基)-1-曱基-5-三氟曱基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(72)和15毫升二氯曱烷。逐滴加入1.4毫升(9.5mmol)l-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌4小时。加入150毫升乙酸乙酯，用50毫升水洗涤混合物三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到726毫克(95%)产物76无色油。'HNMR(CDC13):6.07-5.99(lH，m)，5.41(1H,d，J=11.4Hz),2.52(2H,dd,J=6.2，2.6Hz)，2.44-2.38(1H,m),2.31-1.54(llH,m),1.36-1.14(6H,m)，1.19(6H,s),0.97(3H,s)，0.74(3H,s)，0.25(9H,s),0.09(9H,s)(20S)-l,25-二羟基-20-[(2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-去甲-胆钙化醇(11)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入841毫克(1,473mmol)(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(53)和10毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-7(TC,逐滴加入0.88毫升(1.41mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，加入369毫克(0.5851110101)(1&,3&11,43,7&11)-7&-甲基-1-[(18,32)-6,6,6画三氟-1-曱基-1-(4-甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基巧-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氩-茚-4-酮(76)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌5小时，而后从液槽中除去干水，并将溶液用l小时温热至-40。C。将混合物倾倒在50亳升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约560毫克)，将其用8毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌8小时。加入新的7毫升1M氟化四丁铵的四氢吹喃溶液，并将混合物搅拌40小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(2次)，得到327毫克(92%)产物11白色泡沫体。[a]28D=+32°c=0.43,EtOHUV入max(EtOH):243.67nm(&36197)，252.00nm(>41649)，261.83匪O28455)iHNMR(CDCl3):6.31(1H,d,J=11.2Hz),6'11(1H,ddd,J=12.4,9.3,5.7Hz)，5.84(1H,d,J=10.7Hz),5.48(1H，d,J=11.7Hz),4.12(1H,brs),4.05(1H,brs),2.86隱2.72(3H,m),2.50-2.46(2H,m)，2.24-2.18(2H，m)，2.08画1.94(3H,m),1.88-1.22(18H，m),1.22(6H，s),1.06-0.91(2H，m)，0.97(3H,s),0.65(3H,s)MSHRES:C32H48F604的计算值[M+Na]+633.3349实测值[M+Na]+633.3348实施例9(20S)画loc-氟-25-羟基-20-[(22)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(14)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage136</formula>(20S)-1oc-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(14)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入712毫克(1.513mmol)(lS,5R)-l-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷(54)和10毫升四氬呋喃。将反应混合物冷却至-70。C，逐滴加入0.90毫升(1.44mmol)的1.6M正丁基锂。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入320毫克(0.50711111101)(1尺,3&11,43,7311)隱7&-甲基-1-[(18,32)-6,6，6-三氟-1-甲基-1-(4-曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(76)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌4小时，而后从液槽中除去干冰，并将溶液用l小时温热至-40。C。将混合物倾倒在50毫升乙酸乙酯和IOO毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌6小时30分钟。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯己烷(l:l和2:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将产物溶于乙酸甲酯中，蒸发(2次)，得到300毫克(95%)产物14白色泡沫体。28D=+20.2。c=0.55,EtOHUV入max(EtOH):207.67■(&20792),242.33nm(s17972),270.00謹(518053)'HNMR(CDC13):6.40(1H，d，J=lUHz),6.11(1H,ddd,J=12.4，9.5，6.0Hz),6.02(1H，d,J=ll.lHz)，5.49(1H,d,J=12.1Hz)，5.39(1H，s),5.14(1H，ddd，J=49.5，7.2,4.2Hz)，5JO(lH，s)，4.23(1H,brs)，2.87誦2.80(2H，m)，2.62(1H5brd,J=12.1Hz),2.48-2.43(lH，m),2.31(1H，dd，J=12.9,7.5Hz),2.22-2.14(1H,m),2.06國1.97(3H,m),1.70-1.12(16H，m)51.22(3H，s)，1.21(3H，m)，1.05-0.91(2H，m)，0.97(3H,s),0.65(3H，s)MSHRES:C33H47F703的计算值[M+Na]+647.3305实测值[M+Na]+647.3304实施例10(20S)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆4丐化醇(6)的合成(3￡,68)-1,1,1-三氟-6-[(111,3311,43,7&11)-4-羟基-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-6,10-二甲基-2-三氟曱基-十一-3-烯-2,10-二醇(73)将配备有搅拌棒和带有氮气吹扫装置的冷凝器的25毫升圆底烧瓶中装入4.0毫升(4.0mmol)lM氢化锂铝的四氬呋喃溶液。将混合物冷却至(TC，慢慢地加入216毫克(4.00mmol)曱醇钠，而后加入300毫克(0.61711111101)(63)-1,1,1-三氟-6-([(111,3&11,43,7&11)-4-羟基-7&-曱基-八氢-茚-1_基]_6,10-二曱基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2,10-二醇(69)的4.0毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物在8(TC搅拌5小时，而后冷却至0。C。加入1.0毫升水、1.0毫升2NNaOH和20.0毫升乙醚。将混合物在室温搅拌30分钟，加入2.2克MgS04，然后将混合物搅拌l5分钟。将悬浮液过滤，蒸发溶剂。在柱(IOOcn^和30cm"色谱上纯化油残余物，使用二氯甲烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到279毫克(93%)产物"无色油。lHNMR(CDCl3):6.32(1H,dt，J=15.7，7.8Hz)，5.59(1H,15.7Hz)，4.09(1H，brs)，2.29(2H，d,J=7.6Hz),2.01(1H，brd,J=3.3Hz)，1.86-1-75(2H,m),1.63-1.04(18H，m)，1.21(6H，s),1.09(3H,s)，0.98(3H，s)13CNMR(CDC13):137.07，119.81,71.52,69.54,69.57,57.20，52.53，44.16，43.50，42.29，41.43，40.10,40.04,33.39,29.33，29.29,23.01,22.17,21.69，17.86,17.51,16.58(111,3&11,43，7&11)-73-甲基-1-[(13,3￡)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-曱基-5-三氟曱基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(74)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入274毫克(0.561mmol)(6S,3E)-l,U-三氟-6-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-節-l-基]-6,10-二曱基-2-三氟曱基-十一-3-烯-2,10-二醇(73)和10毫升二氯甲烷。加入704毫克(1.871mmol)重铬酸吡啶和740毫克硅藻土，并将混合物在室温搅拌2小时。通过硅胶(IOOcm"柱过滤反应混合物，使用二氯曱烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到毫克黄色油。产物74不用进一步纯化就可以用于下一步反应。(20S)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(6)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入1.765克(3,028mmol)(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚曱基-环己烷(52)和10.0毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78。C,逐滴加入1.8毫升(2.88mmol)的1.6M正丁基锂的四氬呋喃溶液。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入253毫克(0.520mmol)(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lS,3E)-6,6,6-三氟-5-羟基-l-(4-羟基-4-甲基-戊基)-l-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(74)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌5小时(最后的0.5小时在-2(TC)，而后除去液槽，并将混合物倾倒入50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(60cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(304毫克)，将其用5毫升1M氟化四丁铵的四氬呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌21小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到l76毫克(54%,两步)产物6白色泡沫体。[oc]29D=-4.5。c=0.33,CHC13UV入max(EtOH):204.50nm(>17846)，266.17nm(￡16508)'HNMR(CDC13):6.36(1H,d,H1.3Hz)，6.32(1H,dt,J-15.1,7.5Hz),6.00(1H，d,J=ll.lHz),5.59(1H，d,J-15.8Hz,5.33(1H,s),4.99(1H，s)，4.53(1H,brs)，4.43(1H,dd,J=7.7,4.3Hz)，4.25-4.00(lH,m),2'81(1H,dd，J=12.1,3.8Hz),2.59(1H,dd,J=13.3,2.9Hz),2.34-2.29(3H,m)，2.05画1.96(3H,m),1.93-1.87(1H，m),1.71誦1.21(17H，m)，1.21(6H,s),1.12-1.05(1H，m)，0.95(3H,s)，0'66(3H,s)13CNMR(CDC13):147.48,142.53,136.92,133.05,124.83,122.39(q,J=284.7Hz)，119.76,117.58，117.49，111，71，71.61，70.73，66.90,57.39，56.62,46.79，45.18,43.99,42.83,42.48,41.29,40.13,40.04,29.62,29.28,28.98，23.50,23.06，22.24,21.90,17.74，15.11MSHRES:C33H48F604的计算值[M+Na]+645.3349实测值[M+Na]+645.3346实施例11(20S)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-去曱-胆钙化醇(12)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage140</formula>(1R，3aR,4S,7aR)画7a-甲基-l-[(lS,3E)-6，6,6-三氟-l-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5_三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(77)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入577毫克(U86mmol)(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基國l-[(lS,3E)隱6,6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-曱基-戊基)-1-曱基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(74)和20毫升二氯甲烷。逐滴加入1.5毫升(10.2mmol)l-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌5小时30分钟。加入150毫升乙酸乙酯，用50毫升水洗涤混合物三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(75cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到710毫克(95%)产物77无色油。'HNMR(CDC13):6.21(1H,dt，J=15.1，7.2Hz),5.56(1H,d,J=15.4Hz),1.22-1.19(1H，m)，2.32國1.06(2H,m),2.27(2H,d,J=7.0Hz),2.06隱1.52(9H，m),1.34-1.08(6H，m),1.20(3H,s),1.19(3H，s)，0.96(3H,s),0.73(3H,s)，0.22(9H，s)，0.10(9H，s)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage140</formula>(20S)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-19-去曱-胆钙化醇(12)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入836毫克(1,464mmol)(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(53)和10毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.89毫升(1.42mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，加入360毫克(0.571mmol)的(lR,3aR,4S,7aR)醒7a醒甲基誦l-[(lS,3E)-6,6,6画三氟画l-甲基画l-(4-甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(77)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌5小时，而后从液槽中除去千冰，并将溶液用l小时温热至-4(TC。将混合物倾倒在50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约440毫克)，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌26小时。加入新的2.5毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液，然后将混合物搅拌6小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏^分集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(2次)，得到303毫克(87%)产物12白色泡沫体。26D=+41.8。c=0.44,EtOHUV入max(EtOH):244腿(s27480),252腿(s32212)，262謹(s21694)iHNMR(CDCl3):6.33(1H，dt,J=15.6，7.8Hz)，6.29(1H,d,J=9.0Hz)，5.83(1H,d,J=ll.lHz)，5'58(1H,d,J=15.6Hz),4.12画4.09(1H，m),4.05-4.02(lH,m),2.79隱2.71(2H,m),2'46(1H,dd,J=13.2，3.0Hz)，2.29(2H,d,J=7.5Hz),2.20(2H，dd,J=13.3,7.1Hz)，2.04-1.75(7H,m),1.68-1.46(9H,m),1.41-1.21(6H,m)，1.21(6H，s)，1.12誦1.05(1H,m)，0.95(3H5s),0.65(3H，s)13CNMR(CDC13):142.40,136.79，131.25，123.64，122.4(q,J=286.96Hz)，119.83,115.76,71.59,67.42,67.18,57.33，56.56，46.64,44.52,44.04,42.40，42.02,41.24,40.10,40.01，37.13，29.54,29.26,28.83，23.39,23.07，22.25,21.87,17.79，15.17MSHRES:C32H48F604的计算值[M+Na]+633.3349实测值[M+Na]+633.3349实施例12(20S)陽lcc-氟-25-羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(15)的合成(20S)-1cc-氟隱25-羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊画2-烯基]-胆钙化醇(15)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入521毫克(U07mmol)(lS,5R)-l-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷(54)和10毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.69毫升(I.IOmmol)的1.6M正丁基锂。将得到的深红溶液在-7(TC搅拌20分钟，逐滴加入324毫克(0.5Mmmol)的(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lS,3E)曙6,6，6-三氟-1-甲基-1-(4-曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚_4-酮(77)的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌4小时，而后从液槽中除去千冰，并将溶液用1小时温热至-40。C。将混合物倾倒在50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谦上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油，将其用8毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌9小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯己烷(l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将产物溶于乙酸曱酯中，蒸发(2次)，得到305毫克(95%)产物15白色泡沫体。26D=+29.3c=0.43，EtOHUV入max(EtOH):210nm(513484)，243nm(￡13340),271nm(513609)'H丽R(CDCy:6.39(1H,d，片11.3Hz),6.32(1H，dt,J=15.6，7.6Hz),6.01(1H，d，J=11.3Hz),5.58(1H，d，J=15.8Hz)，2.39(1H,s)，5.13(1H，ddd，J=49.9，6.3,3.8Hz)，5.09(1H,s),4.21(1H,brs)，2.81(1H，dd,J=11.8，3.5Hz),2'61(1H，dd,J=13.2，3.2Hz)，2.32-2.28(3H，m)，2.23-2.15(1H，m)，2.04-1.93(3H,m)，1.70-1.48(9H,m),1.41-1.21(8H,m),1.21(6H，s)，1.12國1.05(1H,m)，0.95(3H,s)，0.65(3H，s)13CNMR(CDC13):142.95(d,J=16.0Hz),136.84,131.54,125.42，122.42(q,J=286.9Hz),119.78,117.53，U4.96(d,J=10.0Hz),71.74，66.56(d,J=6.0Hz),57.35,56.61,46.82,44.91，44.04,42.40,41.29，40.69(d，J=20,6Hz),40.10,39.98,29.47,29.20,29.01，23.47,23.07，22.22，21.82,17.79,15.13MSHRES:C33H47F703的计算值[M+Na]+647.3305实测值[M+Na]+647.3302实施例13(20R)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇(7)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage143</formula>(3R)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基H-羟基-3,7-二甲基-辛醛C78)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入1.558克(7.228mmol)氯铬酸吡啶、1.60克硅藻土和20毫升二氯曱烷。逐滴加入1.440克(3.267mmol)(3R)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-3,7-二曱基-辛烷-1,7-二醇的10毫升二氯甲烷溶液，并在室温搅拌混合物2小时50分钟。将反应混合物通过硅胶(75cm"和硅藻土(2cm)柱过滤，使用二氯甲烷、二氯曱烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到1.298克黄色油。产物不用进一步纯化就可以用于下一步反应。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage144</formula>(611)-6-[(111,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氲-茚-1-基]-2,6-二甲基-壬-8-炔-2-醇(79)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入1.298克(2.958mmol)(3R)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)扁4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-1-基]-7_羟基-3,7-二甲基-辛醛和30毫升曱醇。加入1.137克(5.916mmol)(l-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二曱酯的3毫升甲醇溶液，并将得到的混合物在冰浴中冷却至0°C。加入1.140克(8.248mmol)碳酸钾，并在水浴中搅拌反应混合物30分钟，而后在室温下搅拌2小时50分钟。加入100毫升水，用80毫升乙酸乙酯提取混合物三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(200cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(7:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到1.151克(81%)产物无色油。29D=+18.3°c=0.54,CHC13iH丽R(CDCl3):3.99(1H,brs)，2.16-2.07(2H，m)，2.00-1.97(lH，m)，1.92(1H,t,J=2.6Hz),1.84-1.74(1H，m),1.67-1.64(1H，m)，1.58-1.22(固，m),1.22(6H，s)，1.04(3H，s)，0.99(3H,s),0.88(9Hs),0.00(3H,s)，-0.01(3H,s)MSHRES:C27H50O2Si的计算值[M+Na]+457.3472实测值[M+Na]+457.3473(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l-[(lR)-l,5-二曱基-l-丙-2-炔基-5-三曱基硅烷基氧基-己基]-7a-曱基-八氢-茚(80)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入1.151克(2.647mmol)(6R)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)画4-(叔丁基扁二曱基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-2,6-二甲基-壬-8-炔-2-醇和20毫升二氯甲烷。逐滴加入2.0毫升(13.63mmol)l-(三曱基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌1小时。加入100毫升水，用50毫升乙酸乙酯提取混合物三次，用Na^04干燥并蒸发。在柱(75cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(25:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到1.260克(94%)产物无色油。29D=+18.50c=0.46,CHC13力NMR(CDCl3):3.98(1H，brs),2.12-2.08(2H,m),20.5-1.95(2H,m)，1.92匪1.90(1H，m)，1.83-1.21(16H,m)，1.21(6H,s)，1.04(3H,s),0'98(3H,s)，0.88(9H，s),0.11(9H,s)，0.00(3H,s),画0.01(3H，s)13CNMR(CDC13):83.00,74.07,69.70，69.50,56.63,53.03，45.66，43.74,41.35，39.59，39.45，34.38,29.99,29.60,25.85,22.81，22.43,22.06,18.56,18.05,17.76，16.49，2.65，-4.77，-5.13MSHRES:C30H58O2Si2的计算值[M+Na]+529.3867实测值[M+Na]+529.3868<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage146</formula>(6R)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-l,l,l-三氟-6,10-二曱基-2-三氟甲基-10-三曱基硅烷基氧基_十一_3-炔-2-醇(81)将配备有搅拌棒、带有橡胶垫片的Claisen适配器和漏斗的两颈50毫升圆底烧瓶(带有冷却浴)中装入1.252克(2.470mmol)(lR,3aR，4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l-[(lR)-l,5-二甲基-l-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚和25毫升四氢呋喃。将漏斗连接到装有六氟丙酮的容器上，冷却(丙酮，干冰)。将反应混合物冷却至-70。C，逐滴加入2.4毫升(3.84mmol)的1.6M正丁基锂的四氢吹喃溶液。30分钟之后，加入六氟丙酮(容器的阀门打开三次)。将反应在-70。C搅拌2小时，而后逐滴加入5.0毫升饱和氯化铵溶液。通过加入100毫升饱和氯化铵溶液来将混合物溶解，用80毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(75cm"色谱上纯化油残余物两次，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相，得到1.711克产物和聚合物(源于六氟丙酮)的混合物。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage146</formula>(611)-1,1,1-三氟-6-[(111,3&11,48,7&11)-4-羟基-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-6,10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2,10-二醇(82)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入粗品(大约2.47011111101)(611)-6-[(111,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-73-曱基-八氢-茚-1-基]-1,1,1-三氟-6,10-二曱基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔_2-醇和l5.0毫升(15.0mmol)lM氟化四丁铵的四氢呋喃溶液。将反应混合物在7(TC下搅拌96小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(200cn^和75cm3)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(2:1)。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到979毫克(81%)产物无色油。3V=+1.04°c=0.48，CHC13NMR(CDC13):4.08(1H，brs),2.24(1H，AB,J=17.2Hz),2.17(1H,AB,J=17.2Hz)，2.05-2.02(lH,m),1.85-1.76(2H,m),1.66-1.20(18H,m),1'26(3H，s),1.25(3H,s),1.07(3H,s),1.01(3H,s)MSHRES:C24H36F603的计算值[M+Na]+509.2461实测值[M+Na]+509.2463<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage147</formula>(lR,3aR,4S,7aR)-7a-曱基-l-[(lR)-6,6,6-三氟-5-羟基-l-(4-羟基-4-甲基-戊基)-l-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚斗酮(83)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入291毫克(0.5980111101)(611)-1,1,1-三氟-6-[(111,3&11,43,7&11)-4-羟基-7&-甲基-八氢-茚-1-基]-6,10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔_2,10-二醇和10毫升二氯曱烷。加入700毫克(1.861mmol)重铬酸吡啶和720毫克硅藻土，并将混合物在室温搅拌3小时。通过硅胶(75cm"柱过滤反应混合物，使用二氯甲烷、二氯甲烷乙酸乙酯(4:1，3:1)。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到271毫克(94%)产物黄色油。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage147</formula>(20R)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-胆钙化醇(7)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入2.118克(3.634mmol)(lS，5R)-l,5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78。C,逐滴加入2.2毫升(3,52mmol)的1.6M正丁基锂的四氲吹喃溶液。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入271毫克，(0.55911111101)的(111，3&11,43，7&11)-7&-曱基-1-[(111,3￡)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78。C搅拌5小时，而后除去液槽，并将混合物倾倒入100毫升饱和氯化铵溶液中，用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化含有杂质的馏份，使用己烷乙酸乙酯(5:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(250毫克)，将其用5毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S〇4千燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到194毫克(56%)产物白色泡沫体。30D=+7.9。c=0.38，EtOHUV入max(E認)212.33nm(&14113),265.00■(>15960)'HNMR(D6-DMSO):8.93(1H,s)，6.18(1H，d,J=11.3Hz),5.96(1H，d，H1.3Hz),5,22(1H,s),4.86(1H,d，J=4.83Hz),4.75(1H,s)，4.54(1H，d，J=3.63Hz),4.20-4.15(1H，m)，4.06(H，s),3.98(1H，brs),2.77(1H,d,J=13.7Hz),2.40-2.33(1H,m)52.27-2.14(3H,m),2.00画1.卯(2H,m),1.82隱1.78(2H,m),1.64画1.54(5H,m)，1.47-1.18(10H，m),1.05(3H,s),1.05(3H,s),0.95(3H,s),0.59(3H,s)13CNMR(D6-DMSO):149.38,139.51,135.94,122.32，121.47(q，J=287.5Hz)，117.99，109.77，89.53，70.58,68.72，68.35，65.06，56.02,55.91,46.06，44.85,44.65,43.11,29.30，29.03,28.78,28.32,23.05，22.40，21.90,21.52，18.27,14.29MSHRES:C33H46F604的计算值[M+Na]+643.3192实测值[M+Na]+643.3190实施例14(2011)-1,25-二羟基-20-(5,5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-去甲-胆钙化醇(34)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage149</formula>(lR,3aR,4S,7aR)画7a-甲基-l-[(lR)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(4-曱基画4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氛陽茚画4画酮(88)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入399毫克(0.82311111101)(11^3&11,48,7&11)-7&-甲基-1-[(111)-6，6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-曱基-5-三氟曱基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮和8.0毫升二氯甲烷。逐滴加入0.9毫升(6.2mmol)l-(三曱基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌4小时。加入150毫升己烷，用50毫升水洗涤混合物三次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm3)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(5:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到492毫克(95%)产物油。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage149</formula>(20R)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-19-去甲-胆钙化醇(34)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入490毫克(0.858mmol)(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷和8毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C，逐滴加入0.53毫升(0.848mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。将得到的深红溶液在-70。C搅拌30分钟，加入249毫克(0.39611111101)的(1尺,3&11,43,7&尺)-7&-甲基國1-[(111)-6,6,6-三氟-1-曱基-1画(4誦曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮的1.5毫升四氬呋喃溶液。将反应混合物搅拌4.5小时，而后从液槽中除去干水，并将溶液用1小时温热至-55。C。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3，避光)色i普上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约349毫克)，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌63小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷四氢呋喃(l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物207毫克(86%)白色固体。30D=+44.7°c=0.51,EtOHUV入max(E認)242腿(s30834)NMR(DMSO-D6):8.96(1H,s),6.08(1H,d，J=10.9Hz),5.78(1H,d,J=11.3Hz),4.48(1H，d,J=4.3Hz),4.38(1H,d，J=4.1Hz)，4.07(1H，s),3.91画3.85(1H,m),3.84-3.77(lH，m),2.74(1H,d，J=13.6Hz)，2'43(1H,dd,J=13.4,3.4Hz),2.28-2.20(3H，m),2.07-1.93(4H,m)，1.84-1.79(1H，m),1.69隱1.21(16H，m),1.06(3H，s),1.06(3H，s)，0.97(3H,s)，0.60(3H,s)13CNMR(D6-DMSO):139.09,134.88，121.60(q,J=286.0Hz)，120.90，116.56,89.61,70.64,70.45(sep，J-33.3Hz),68.77，65.57,65.30,56.00,55.92,45.93，44.66,44.59,42.22,36.95，29.27,29.02,28.78,28.14,22.87,22.38，21.93,21.40,18.24,14.35MSHRES:C32H46F604的计算值[M+Na]+631.3192实测值[M+Na]+631.3195实施例15(20R)-1cc-氟-25-羟基-20陽(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊画2画炔基)-胆4丐化醇(37)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage151</formula>(20R)-1oc-氟-25-羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基曙戊-2画炔基)-胆钓化醇(37)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入460毫克(0.977mmol)(lS,5R)-l-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷和8毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.61毫升(0.976mmo1)的1.6M正丁基锂。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入240毫克(0.382mmol)的(lR,3aR,4S,7aR)曙7a-曱基-l画[(lR)-6,6,6-三氟-1-曱基-1-(4-甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌4.5小时，而后从液槽中除去干冰，并将溶液用1.5小时温热至-40。C。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约239毫克)，将其用8毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌17小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯己烷(1:2和l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将产物溶于乙酸曱酯中，蒸发(2次)，得到196毫克(82%)产物白色泡沫体。30D=+24.4。c=0.45,EtOHUV入max(EtOH):241nm(s17260)，273nm(s16624)'HNMR(DMSO-D6):8.95(1H，s),6.37(1H,d，J=11.5Hz),5.93(1H,d,J=ll.lHz),5.39(1H，s)，5.14(1H，brd，J=47.1Hz)，4.99(1H,d,J=1.9Hz),4'86(1H,d，J=4.3Hz)，4.07(1H,s)，3.94画3.87(1H,m),2.83-2.80(lH,m)，2.28-2.05(4H,m)，2.00-1.93(2H,m),1.83画1.21(17H,m),1.06(3H,s)，1.06(3H,s)，0'96(3H,s)，0.59(3H,s)nCNMR(D6匿DMSO):143.27(d，H6.7Hz),141.62，133.20，124.14,121.59(q,J=286.0Hz),117.49,115.34(d,J=9.8Hz),92.05(d，J=166.9Hz),89.60,70.64，70.44(sep，J=32.6Hz),68.77，64.55(d,J=4.5Hz)，55.99，55.92,46.15,44.83,44.65，40.68(d，J=20.5Hz),40.05，39.79,39.41，29.27，29.02,28.76,28.30,22.95，22.33,21.87，21.39,18.24，14.28MSHRES:C33H45F703的计算值[M+Na]+645.3149实测值[M+Na]+645.3155实施例16(20)-l,25-二羟基-20-[(2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆4丐化醇(8)的合成(3乙,6!1)-1,1,1-三氟-6-[(111,3&11,43,7&11)-4-羟基-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-6,10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯_2,10-二醇(84)将25毫升圆底烧瓶中装入340毫克(0.699mmol)(6R)-l,l,l-三氟-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-6,10-二甲基-2-三氟曱基-十一-3-炔-2,10-二醇、100毫克5%Pd/CaC〇3、8.0毫升己烷、3.3毫升乙酸乙酯和0.32毫升喹啉的乙醇溶液(用3.1毫升乙醇和168微升喹啉制备)。将基质在室温和常压氢气下氢化。通过TLC(己烷乙酸乙酯-2:l)监测反应。7小时之后，滤出催化剂，蒸发溶剂。用硅胶(50cm3)纯化残余物，使用己烷乙酸乙酯(2:1)。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到320毫克(94%)产物无色油。力NMR(CDC13):6.12-6.03(1H，m),5.46(1H,d,J=13.2Hz)，4.08(1H,brs)，2.46-2.40(2H，m),2.06-1.95(1H,m)，1.86陽1.76(2H,m),1.66-1.20(18H,m)，1.21(6H，s),1.09(3H,s),0.99(3H,s)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage153</formula>(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lR,3Z)画6,6,6-三氟画5-羟基-l画(4-羟基匿4-甲基-戊基)-1-甲基-5_三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(85)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入315毫克(0.645mmol)(lR,3Z)-l,l,l-三氟-6-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-6,10-二曱基-2-三氟曱基-十一-3-烯-2，10-二醇和12.0毫升二氯曱烷。加入780毫克(1.861mmol)重铬酸吡啶，并将混合物在室温搅拌3小时。通过硅胶(IOOcm"柱过滤反应混合物，使用二氯甲烷、二氯甲烷乙酸乙酯(4:1，3:1)。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到305毫克(97%)产物黄色油。30D=-25.9。c=0.37，CHC13WNMR(CDC13):6.07(1H,dt,J=12.4,7.3Hz),5.49(1H,d,J=11.9Hz),4.33(1H,brs),2.52(1H,dd,J=16.2,7.7Hz)，2.45-2.38(2H,m),2.31-2.10(3H，m)，2.06曙1.98(1H,m),1.96画1.81(1H，m),1.79-1.35(12H,m)，L23(6H,s),0.99(3H,s),0.75(3H,s)MSHRES:C24H36F6〇3的计算值[M+Na]+509.2461实测值:[M+Na]+509.2463<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage154</formula>(111，3&11,43,7&11)-7&-甲基-1-[(111，32)-6,6,6-三氟-1-甲基-1匿(4-甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氬-茚-4-酮(89)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入295毫克(0.60611111101)(111,3&11,43,7&11)-7&-曱基-1-[(1尺,32)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氲-茚-4-酮和8.0毫升二氯甲烷。逐滴加入0.7毫升(4.8mmol)l-(三曱基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌3小时。加入100毫升水，用50毫升乙酸乙酯提取混合物三次，用Na2S〇4干燥，蒸发。在柱(50cm3)色谦上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到362毫克(95%)产物无色油。NMR(CDC13):6.02-5.94(1H,m)，5.42(1H,d,J=11.0Hz),2.50-2.40(2H,m),2.35-2.M(4H,m)，2.06-1.55(7H,m),1.43醒1.14(7H,m)，1'21(6H,s),0.96(3H,s),0.74(3H,s),0.24(9H,s)，0.10(9H，s)(20)-l,25-二羟基-20-[(2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钓化醇(8)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圓底烧瓶中装入757毫克(1.299mmol)(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10毫升四氢吹喃。将反应混合物冷却至-78。C，逐滴加入0.8毫升(1.28mmol)的1.6M正丁基锂的四氢呋喃溶液。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入360毫克(0.571mmol)(lR,3aR,4S,7aR)國7a-曱基-l國[(1R卩Z)-《《6-三氟-l-甲基-l-(4-甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4_酮的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌4小时30分钟(最后的0.5小时在-3(TC),而后除去液槽，并将混合物倾倒入50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3，避光)色语上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(15:1)作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到无色油(430毫克)，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌6小时40分钟。加入l50毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到278毫克(78%,两步)产物白色泡沫体。31D=+6.50。c=0.51,EtOHUV入max(EtOH):212.67nm(s15573)，265.17nm(￡17296)丄HNMR(D6-DMSO):7.97(1H,s),6.18(1H,d，J=11.3Hz)，6.09(1H，dt,J=12.1,6.3Hz)，5.96(1H,d，J=11.3Hz)，5.42(1H,d，J=12.1Hz),5.22(1H,s),4.86(1H,d,J=4.8Hz),4.75(1H，s)，4.54(1H,d,J=3.6Hz)，4.20-4.36(lH,m)，4.04(1H，s)，4.00-3.96(1H，m),2.77(1H,brd,J=ll.lHz),2.49-2.39(2H，m)，2.359(1H，d,J=11.9Hz),2.16(1H,dd,J=13.4，5.3Hz)，2.00-1.86(2H，m),1.83-1.77(1H,m),1.70-1.15(16H,m),1.04(3H,s)，1.04(3H，s),0.90(3H，s)，0.60(3H，s)13CNMR(D6-DMSO):149.40,139,75,139.21，135.81,122.94(q，J=287.7Hz),122.36，117.87，117.15,109.75，68.72，68.34,65.08,56.56,55.98，46,15,44.85,44.69,43.11,40.35,38.85，36.04,29.43,29.12，28.34，23.13，22.79,21.83,21.50，17.96,14.55MSHRES:C33H48F604的计算值[M+Na]+645.3349实测值[M+Na]+645.3337实施例17(20)-l,25-二羟基-20-[(2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-去甲-胆钙化醇(35)的合成(20)腸l，25画二羟基画20-[(2Z)陽5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2陽烯基]-19-去曱-胆钙化醇(35)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入804毫克(1,408mmol)(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷和8毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.88毫升(1.41mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。将得到的深红溶液在-70。C搅拌25分钟，加入441毫克(0.699mmol)的(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lR,3Z)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(4誦甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氲-茚-4-酮的l.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物在JO。C下搅拌6小时。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2SCg,蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(25:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约615毫克)，将其用15毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入新的5毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液，然后将混合物搅拌48小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S〇4干燥，蒸发。在柱(50cm3，避光)色i普上纯化油残余物，使用乙酸乙酯己烷(1:2，1:1和3:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(2次)，得到395毫克(92%)产物白色泡沫体。26D=+42.6°c=0.50，EtOHUV入max(EtOH):244nm(s35888)，252nm(￡41722),262■(&28261)NMR(DMSO-D6):7.99(1H,s)，6.14-6.08(1H，m)，6.08(1H,d，J=12.4Hz),5'78(1H,d，J=11.3Hz),5.44(1H,d,J=12.4Hz),4.48(1H,d，J=4.1Hz),4'38(1H，d,J=4.1Hz),4.05(1H，s)，3.89-3.84(lH,m)，3.83-3.77(lH，m),2.73(1H，d,J=13.2Hz),2.49-2.41(2H,m),2.26(1H,d,J=10.4Hz),2.07-1.96(4H，m)，1.72-1.20(18H，m)，1.05(3H,s),1.05(3H,s),0.91(3H,s),0.61(3H,s)13CNMR(D6-DMSO):139.41,139.34,134.75，123.07(q,J=288.2Hz),120.95,117.26，116.46,76.83(sep，J=28.1Hz),68.77,65.59,65.31,56.56,55.98,46.01，44.71，44.61，42.22，40.35，39.01,38.78，36.96,36.07，29.44，29.11，22.97，22.78,21.88，21.38,17.94，14.64MSHRES:C32H48F604的计算值[M+Na]+633.3349实测值[M+Na]+633.3357实施例18(20)-l(1-氟-25-羟基-20-[(22)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(38)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage157</formula>(20)-lcx-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(38)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入673毫克(1.430mmol)(lS,5R)-l-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-S-氟-2-亚甲基-环己烷和8毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.89毫升(1.42mmo1)的1.6M正丁基锂。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入320毫克(0.507mmol)的(lR,3aR,4S,7aR)-7a画甲基-l-[(lR,3Z)-6,6,6画三氟-1-甲基-1-(4-曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌4小时，而后从液槽中除去干冰，并将溶液用2小时温热至-40。C。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3，避光)色i普上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(2il)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(568毫克)，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌17小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04千燥，蒸发。将油残余物在两个柱色谱上纯化50cms(避光)，使用乙酸乙酯己烷(l:l)作为流动相，和50cm、避光)，使用己烷乙酸乙酯(2:1和1:1)。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将产物溶于乙酸曱酯中，蒸发(2次)，得到365毫克(81%)产物白色泡沫体。+647.3305实测值[M+Na]+647.3297实施例19(20R)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(9)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage159</formula>(3￡,6尺)-1,1,1-三氟-6-[(1!1,3&11,43,7311)-4-羟基-73-甲基-八氢-茚-1-基]-6,10-二甲基-2-三氟曱基-十一-3-烯-2,10-二醇(86)将配备有搅拌棒和带有氮气吹扫装置的冷凝器的25毫升圆底烧瓶中装入4.5毫升(4.5mmol)lM氢化锂铝的四氢呋喃溶液，并将混合物冷却至0°C。慢慢地加入243毫克(4.50mmol)甲醇钠，而后加入基质337毫克(0.6931111^1)(3￡,611)-1,1,1-三氟-6-[(111,3&11,48，7&11)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-6,10-二甲基-2-三氟曱基-十一-3-炔-2,10-二醇的5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物在8(TC搅拌6小时30分钟，而后冷却至0"C。加入1毫升水、1毫升2NNaOH和20毫升乙醚。将混合物在室温搅拌30分钟，加入2.2克MgS04，然后将混合物搅拌l5分钟。将悬浮液过滤，蒸发溶剂。在柱(100cm"色谱上纯化油残余物，使用二氯曱烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到330毫克(97%)产物无色油。'HNMR(CDC13):6.28(1H，dt,J=15.7，7.3Hz),5.59(1H，d，J=15.4Hz),6'12(1H,brs),2.12(2H,d,J=7.7Hz)，2.06-1.98(lH,m),1.85-1.74(2H，m),1.68-1.16(18H,m),1曙22(6H，s)，L08(3H，s)，0.98(3H，s)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage160</formula>(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lR,3E)-6，6,6-三氟-5-羟基-l-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(87)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入330毫克(0.675mmol)(3E,6Z)-l,l,l-三氟-6-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-6,10-二甲基-2-三氟曱基-十一-3-烯-2,10-二醇和10毫升二氯曱烷。加入920毫克(2.445mmol)重铬酸吡咬，并将混合物在室温搅拌7小时。通过硅胶(60cm"柱过滤反应混合物，使用二氯甲烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到302毫克(92%)产物无色油。30D=-17.7。c=0.46，CHC13iHNMR(CDCl3):6.30(1H,dt,J=15.6,7.7Hz),5.60(1H,d，J=15.6Hz)，2.40(1H，dd,J=ll.l,7.3Hz),2.30-2.M(6H，m)，2.06-1.98(lH,m)，1.96-1.81(lH,m)，1.78-1.30(13H,m),1'24(3H，s),1.23(3H,s),0.98(3H，s)，0.74(3H,s)I3CNMR(CDC13):212.12,136.27，120.28,71.45，62.27，57.44,50.69,44.28,42.02,40.76,40.17，39.69，39.65,29.34，29.23,23.98，22.66，22.24，18.67,18.19，15.47MSHRES:C24H36F603的计算值[M+Na]十509.2461实测值[M+Na]+509.2463<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage160</formula>(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基隱l-[(lR,3E)-6,6,6-三氟画l-曱基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(90)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入292毫克(0.600mmolXlR,3aR，4S,7aR)國7a國曱基-l-[(lR,3E)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-曱基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和8毫升二氯甲烷。逐滴加入0.7毫升(4.8mmol)l-(三曱基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌2小时。加入100毫升水，用50毫升乙酸乙酯提取混合物三次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(60cm3)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1，4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到360毫克(95%)产物无色油。(20R)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(9)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入760毫克(1.304mmol)(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚曱基-环己烷和10毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78。C,逐滴加入0.8毫升(1.28mmol)的1.6M正丁基锂的四氢呋喃溶液。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入358毫克(0.56711111101)(111,3311,43,7311)-73-甲基-1-[(1R,3E)-6,6,6-三氟-l-曱基-l-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-S-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮的l,5毫升四氬呋喃溶液。将反应混合物搅拌4小时(最后的0.5小时在-20。C),而后除去液槽，并将混合物倾倒入50毫升乙酸乙酯和100毫升盐水中。将水馏份用50毫升乙酸乙酯提取三次，用Na2S04千燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到无色油(440毫克)，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌21小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水盐水(l:l)和50毫升盐水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到305毫克(86%，两步)产物无色固体。31D=+13.4。c=0.44，EtOHUV入max(EtOH):212.76nm(>15453)，265.03(s17341)^NMR(D6-DMSO):8.04(1H，s)，6.28(1H,dt，J=15.5,7.6Hz)，6.18(1H，d,J=ll.lHz)，5.97(1H，d,J=ll.lHz)，5.61(1H，d,J=15.5Hz)，5.22(1H，s)，4.75(1H，s)，4.19-4.16(1H，m)，3.98(1H,brs),2.77(1H，d,13.9Hz),2.35(1H,d,J=11.7Hz),2.16(1H，dd,J=13.6，5.3Hz)，2.07(2H,d,J=7.3Hz),1.99-1.90(2H，m),1.81-1.78(1H,m),1.64-1.55(6H，m),1.48-1.17(12H,m),1.05(6H,s)，0.90(3H5s)，0.84(1H,s),0.61(3H,s)13CNMR(D6-DMSO):149.34,139.65,136.40，135.82，122.60(q，J=287.7Hz),122.32，119.80，117.90,109.76,68.68,68.36,65.04，56.35，56.00,46.18,44.85，44.64,43,09,41.05,40.42,29.34,29.12,28.31,23.08,22.47,21.79，21.58,17.91,14.57MSHRES:C33H48F604的计算值[M+Na]+645.3349实测值[M+Na]+645.3355实施例20(20R)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5，5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-19-去甲-胆钙化醇(36)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage162</formula>(20R)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5，5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-19-去甲-胆钙化醇(36)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入493毫克(0.864mmol)(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷和8毫升四氩呋喃。将反应混合物冷却至-70。C，逐滴加入0.54毫升(0.86mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。将得到的深红溶液在-70。C搅拌25分钟，加入240毫克(0.380mmol)的(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lR,3E)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(4-曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮的1.5毫升四氲呋喃溶液。将反应混合物搅拌7小时，而后从液槽中除去干冰，并将溶液用1小时温热至-40。C。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(60cm3,避光)色i普上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(大约3卵毫克)，将其用10毫升1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌50小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(60cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷四氢呋喃(l:l,1:2和1:2+10%曱醇)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物181毫克(78%)无色固体。[oc]30D=+52.8。c=0.50,EtOHUV入max(EtOH):241nm(&26823)!H雇R(DMSO-D6):8.05(1H，s),6.29(1H,dt，J=15.3,7.7Hz)，6.07(1H,d,J=ll.lHz)，5.78(1H,d，J=ll.lHz)，5.63(1H，d,J=15.3Hz),4.48(1H,s),4.38(1H，s)，4.06(1H,s)，3.87(1H,s),3.80(1H,s)，2.74(1H,d，J=14.5Hz),2.43(1H,dd,J=13.0,3.4Hz)，2.28画2.25(1H，m),2.10-1.91(6H，m)，1.62-1.27(17H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H,s)，0.91(3H,s)，0.61(3H，s)13CNMR(D6-DMSO):139.25，136.60,134.79,122.73(q,J=286.8Hz),120.93，119.96,116.50，75.55(sep，J=28.8Hz),68.74,65.57，65.29，56.38，56.00,46.05,44.67,44.60，42.22，41.07，40.43，36.95，29.35,29.12，28.14,22.92,22.47,21.83，21.47,17.90，14.66MSHRES:C32H48F604的计算值[M+Na]+633.3349实测值[M+Na]+633.3350实施例21(20R)-la-氟-25-羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2陽烯基]-胆钙化醇(39)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage164</formula>(20R)-1ot-氟隱25-羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(39)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入439毫克(0.933mmol)(lS,5R)-l-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷和8毫升四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入0.58毫升(0.93mmo1)的1.6M正丁基锂。将得到的深红溶液在-7(TC搅拌25分钟，逐滴加入238毫克(0,377mmol)(lR,3aR,4S,7aR)-7a-甲基-l-[(lR,3E)-6,6,6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮的1.5毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌6小时，而后从液槽中除去干冰，并将溶液用1小时温热至-4(TC。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油，将其用8毫升1M氟化四丁铵的四氬呋喃溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌15小时。加入150毫升乙酸乙酯，将混合物溶解，用50毫升水提取6次，用Na2S04干燥，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯己烷(1:2和l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将产物溶于乙酸曱酯中，蒸发(2次),得到195毫克(83%)产物白色泡沫体。[oc]26D=+29.3。c=0.43,E認UV人max(EtOH):243nm(>11639)，273nm(510871)力NMR(DMSO-D6):8.05(1H,s),6.37(1H,d，J=11.3Hz)，6.28(1H，dt，J=15.3，7.6Hz)，5.93(1H,d，J=11.3Hz)，5.62(1H,d，J=15.6Hz)，5.39(1H，s),5.14(1H，brd，J=47.7Hz)，4.99(1H，d，J=1.5Hz)，4.87(1H,brs)，4.06(1H，brs)，3.93-3.88(1H,m),2.81(1H,d,J=11.9Hz),2.16-2.06(4H,m),1.99-1.91(2H，m),1.82-1.26(17H，m),1.06(3H,s)，1.06(3H,s),0.90(3H,s)，0.60(3H,s)13CNMR(D6-DMS0):143.26(d,J=17.5Hz),141.80,136.57，133.12,124.17,122.73(q,J=285.2Hz),119.96,117.42，U5.37(d,J=9.9Hz)，92.06(d，J=166.9Hz)，75.54(sep，J=28.8Hz)，68.74,64.55(d，J=4.5Hz),56.38,55.99,46.28，44.84，44.67,41.07,40.69(d,J=20.5Hz),40.39,29.34,29.14,28.31,22.99，22.42,21.76，21.47，17.90，14.58MSHRES:C33H47F703的计算值[M+Na]+647.3305实测值[M+Na]+647.3313实施例221,25-二羟基-208-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钓化醇(22)的合成.OSlMeat-Bu8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-l,l,l-三氘代-6-甲基-2-三氘代曱基-辛-2-醇(91)将配备有搅拌棒、带有橡胶垫片的Claisen适配器的250毫升圆底烧瓶中装入7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-5-甲基-庚酸乙酯(18.770克，32.987mmol)和醚(150毫升)。将溶液在水水浴中冷却，并逐滴加入l.OM甲基-03-碘化镁的乙醚(100.0毫升，100.0mmol)溶液。加入完毕后，将混合物在室温下搅拌3小时，然后再次在水浴中冷却。逐滴加入饱和氯化铵溶液(IO毫升)。加入饱和氯化铵溶液(IOO毫升)，将产生的沉淀溶解。将水层用乙醚(3x100毫升)提取。将合并的有机层千燥(Na2S04),蒸发。将油残余物用于下一个反应。(38)-3-[(111,3&&,48,7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7&-曱基-八氢-茚-l-基]-8,8,8-三氘代-3-甲基-7-三氘代曱基-辛烷-l,7-二醇(92)和(311)-3-[(111,3&11,43，7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氢-茚-1-基]-8,8,8-三氘代-3-曱基-7-三氘代甲基-辛烷-1,7-二醇(93)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的250毫升圆底烧瓶中装入8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(lR,:3aR,4S,7aR:HH叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氬-茚-1-基]-1,1,1-三氘代-6-甲基-2-三氘代曱基-辛-2-醇(大约32"mmo1)、四氬呋喃(60毫升)和氟化四丁铵(45.0毫升，1M/四氢呋喃)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水盐水(l:l，100毫升)和盐水(50毫升)洗涤6次，千燥(Na2S04),蒸发。将油残余物在柱(VersaPak柱体，80x150毫米和40x150毫米，己烷/乙酸乙酯-l:l)色谱上纯化10次，得到产物(12.72g,87%):(3S)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)a-曱基-八氢-茚-1-基]-8,8，8-三氘代-3-甲基-7-三氘代曱基-辛烷-1,7-二醇(6.69克，低极性差向异构体)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage167</formula>31D=+16.0(c=0.60,ETOH)'HNMR(CDCI》3.99(1H,brs),3.69-3.63(2H,m),2.02(1H,brd，J=12.2Hz)，1.82-1.48(7H,m),1.40画1.09(14H,m)，1.06(3H,s)，0.95(3H,s),0.88(9H,s)，0.00(3H，s)，誦0.01(3H，s)MSHRES:C26H46D503Si的计算值[M+Na]+469.3954实测值[M+Na]+469.3956(311)-3-[(111，3311,43,7311)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氢-茚_1_基]_8,8,8_三氘代_3_甲基_7_三氘代曱基-辛烷_1,7_二醇(6.03克，较大极性差向异构体)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage167</formula>31D=+20.0(c=0.54,EtOH)iH丽R(CDCl3):3.99-3.97(lH,m),3.66画3.62(2H，m)，1.98(1H，brd,J=12.8Hz),1.84-1.73(1H,m),1.67画1.51(6H,m),1.42-1.16(14H,m)，1.05(3H,s),0.95(3H，s)，0'88(9H,s),0'00(3H，s)，画0.01(3H，s)MSHRES:C26H46D603Si的计算值[M+Na]+469.39541实测值[M+Na]+469.3957<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage168</formula>(38)-3-[(111,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-8,8,8-三氘代-7-羟基-3-甲基；三氘代甲基-辛醛(94)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的250毫升圆底烧瓶中装入氯铬酸吡啶(2.90克，13.45mmol)、硅藻土(4.0克)和二氯曱烷(60毫升)。The逐滴加入(3S)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-8,8,8-三氘代-3-曱基-7-三氘代曱基-辛烷-1,7-二醇(4.00克，8.95mmol)的二氯曱烷(5毫升)溶液，并将混合物在室温搅拌2小时40分钟。将反应混合物通过硅胶(200cm3)和硅藻土(2cm)柱过滤，使用二氯曱烷、二氯甲烷乙酸乙酯4:1。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到油(3力1克，91%)。产物不用纯化就可以用于下一个反应。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage168</formula>(6S)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚_1_基]_1,1,1_三氘代_6_甲基_2-三氘代曱基-壬-8-炔-2-醇(95)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的100毫升圆底烧瓶中装入(3S)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氢-茚-1-基]-8,8,8-三氘代-7-羟基-3-甲基-7_三氘代甲基-辛醛(3.61克，8.116mmol)和曱醇(65毫升)。加入1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二曱酯(3.00克，15.62mmol)的曱醇(3毫升)溶液，并将得到的混合物在水浴中冷却。加入碳酸钾(3.00克，21.74mmol),并在冰浴中搅拌反应混合物30分钟，而后在室温下搅拌4小时。加入水(IOO毫升)，并将混合物用乙酸乙酯(4x80毫升)提取，干燥(Na2SCg，蒸发。在柱(300cn^)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-9:l和8:1作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(3.131克，87.5%)。26D=+17.6(c=0.83,EtOH)'HNMR(CDCl3):3.98(1H,brd，J=2.13Hz),2.28(1H,AB,J=17.3Hz)，2.26(1H，AB,J=17.3Hz)，1.96-1.91(2H,m)，1.84-1.73(1H,m)，1.67-1.48(5H，m)，1.43画1.24(12H,m)，1.04(3H，s),1.00(3H，s),0.88(9H,s),0.00(3H，s),陽0.01(3H,s)13CNMR(CDC13):83.06，76.41(sep，J=29.6Hz)，69.84,69.55，56.54,52.87，44.66,43.68,41.27,40.16,39.28，34.32,28.76,25.87，22.76，22.69,22.17,18.10，17.76，16.78，-4.69，-5.05MSHRES:C27H44D602Si的计算值[M+Naf463.3849实测值[M+Na]+463.3848<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage169</formula>(111,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7&-曱基-1-[(13)-6,6,6-三氘代-1-曱基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘代甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚(96)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的100毫升圆底烧瓶中装入(68)-6-[(111,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氬-茚-l-基]-l，l,l-三氘代-6-甲基-2-三氘代甲基-壬-8-炔-2-醇(3.100克，7.033mmol)和二氯甲烷(30毫升)。逐滴加入l-(三甲基甲硅烷基)咪唑(3.0毫升，20.45mmol)。将混合物在室温下下搅拌1小时45分钟。加入水(IOO毫升)，并将混合物用乙酸乙酯(3x100毫升)提取，千燥(Na2S0J，蒸发。在柱(125cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(3.36克，93%)。26D=+15.4(c=0.52，CHC13)力NMR(CDC13):3.99(1H,brs),2.27(2H，brs)，2.00-1.93(2H，m)，1.84画1.73(1H，m)，L65(1H，d，J=14.3Hz)，1.59-1.49(3H,m)，1.42-1.20(12H，m),1.05(3H，s)，1.00(3H，s),0.88(9H，s)，0.10(9H,s),0.00(3H,s)，-0.01(3H,s)13CNMR(CDC13):83.18,76.66(sep,J=28.8Hz),69.74,69.58，56.62,52.91，45.38,43.67，41.27,40.07，39.28，34.34,28.77,25.88,22.76，22.16，18.13，18.11，17.77，16.76，2.74，-4.69,-5.05MSHRES:C30H52D6O2Si2的计算值[M+Na]+535.4244实测值[M+Na]+535.4246<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage170</formula>(68)-6-[(111,3311,43,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-甲基-八氢-茚-1-基]-6画曱基隱11，11,11隱三氘代-10画三氘代甲基-1,1,1-三氟-2画三氟甲基-10-三曱基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇(97)将配备有搅拌棒、带有橡胶垫片的Claisen适配器和漏斗的两颈100毫升圆底烧瓶(带有冷却浴)中装入(lR,3aR,4SJaR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-曱基-l-[(1S)-6，6,6-三氘代-l-曱基-l-(丙-2-炔基)-5-三氘代曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚(3.330克，6.491mmol)和四氢呋喃(40毫升)。将漏斗连接到装有六氟丙酮的容器上，冷却(丙酮，干冰)。将反应混合物冷却至-7(TC,逐滴加入正丁基锂(6.10毫升，9.76mmo1)。30分钟之后，加入六氟丙酮(容器的阀门打开三次)。将反应在-70。C搅拌2小时，而后加入饱和氯化铵溶液(5毫升)。加入々包和氯化铵溶液(IOO毫升)，将混合物溶解，用乙酸乙酯(3x60毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(300cm3,己烷乙酸乙酯-25:l和20:1)色谱上纯化残余物两次，得到产物和聚合物(源于六氟丙酮)的混合物(4.33克)。产物不用纯化就可以用于下一个反应。(6S)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-曱基-八氢-茚-1-基]画6-甲基國11,11,11-三氘代-10-三氘代曱基-1,1,1-三氟-2-三氟曱基-十一-3-炔-2,10-二醇(98)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(63)-6-[(111,3&11,48,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11,11，11-三氘代-10-三氘代曱基-1，1,1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2_醇(大约3Jmmol)和氟化四丁铵(25毫升，1M/四氲呋喃)，并在7CTC搅拌反应113小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水-盐水(l:l,50毫升)提取6次，干燥(Na2S04),蒸发。用己烷将产物结晶(1.996克，62%)。31D=-6.3(c=0.46,EtOH)iHNMR(DMSO-D6):8.92(1H，s),4.21(1H，d,J=3.0Hz)，4.04(1H,s)，3.87(1H，s),2.37(2H,s)，1.89(1H,d，J=11.5Hz)，1.76-1.48(6H,m),1.33-1.ll(llH，m),1.02(3H，s),0.96(3H,m)13CNMR(DMSO-D6):121.47(q，J=286.8Hz),89.70,70.71，70.40(sep,J=31.9Hz),68.41，66.86,56.24，52.37，44.45，42.96，40.44，39.38,33.70，28,14,22.43,22.01，21.68,17.73,17.46，16.32MSHRES:C24H30D6F6O3的计算值[M+Na]+515.2837实测值[M+Na]+515.2838(lR,3aR,7aR)-7a-曱基-l-[(lS)-6,6,6-三氟-5画轻基-l-甲基-l-(5,5,5画三m氘代-4-羟基-4-三氘代曱基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4國酮(99)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶(1.51克，4.01mmol)和二氯曱烷(20毫升)。逐滴加入(6S)画6画[(lR,3aR,4S,7aR)-4國羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6画曱基画11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1，1-三氟-2-三氟曱基-十一-3-炔-2,10-二醇(712毫克，1.445mmol)的二氯曱烷(5毫升)溶液，并在室温搅拌混合物2小时45分钟。通过硅胶(50cm勺柱过滤反应混合物，使用二氯曱烷、二氯甲烷乙酸乙酯4:1。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到油。产物不用纯化就可以用于下一步反应。(111,3&尺,7&11)-73-甲基-1-[(13)-6,6,6-三氟-1-甲基-1-(5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基_5_三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(104)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lR,3aR,7aR)画7a-甲基-l-[(lS)-6,6,6画三氟-5-羟基-1-曱基-l-(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代曱基-戊基)-5-三氟曱基-己-3-炔基]-八氬-茚-4-酮(大约1.445mmol)和二氯甲烷(10毫升)。逐滴加入l-(三甲基甲硅烷基)咪唑(2.00毫升，l3.63mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，用水(3x50毫升)洗涤混合物，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-5:l作为流动相。产物在硅胶上不稳定(获得单保护化合物(246毫克))。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(585毫克，64%)。力NMR(CDC13):2.44-2.37(3H，m)，2.32-2.16(2H,m)，2.11-1.99(2H，m),1.95画1.84(2H,m),1.81-1.52(5H,m)，1.38隱1.20(6H,m)，1.03(3H,s),0.74(3H,s),0.28(9H，s)，0.10(9H,s)1,25-二羟基-203-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钩化醇(22)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(532毫克，0.913mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-78。C,逐滴加入正丁基锂(0.57毫升，0.912mmo1)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aR,7aR)-7a-曱基-l-[(lS)-6,6,6-三氟-l-曱基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)_5-三氟曱基-5_三曱基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(281毫克，0.443mmol)的四氩呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5小时(最后的1小时温度从-70。C增加至-55°C)。除去液槽，将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-IO:I作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到无色油。将油残余物用于下一个反应。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌25小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤6次，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。产物中有杂质(Bii3N)0H,13CNMR)。在柱(70cm3,避光)色谱上纯化物质，使用己烷乙酸乙酯1:1和乙酸乙酯作为流动相。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(191毫克，69%)。D=+3.6(c=0.44，EtOH)UV人max(EtOH):213nm(￡15402)，264nm(&17663)!H丽R(DMSO-D6):8.95(1H，brs),6.18(1H,d,J=ll.lHz)，5.97(1H,d,J=ll.lHz),5.23(1H，d，J=UHz),4.88(1H,d5J=3.4Hz)，4.75(1H，d,J=1.7Hz),4.56(1H，s),4.19(1H，brs),4.06(1H,brs)，3.99(1H，brs)，2.78(1H，d,J=12.2Hz),2.45隱2.29(2H,m),2.17(1H，dd,J=13.2,5.4Hz),1.96-1.91(2H，m),1.84-1.73(2H,m)，1.65-1.18(17H，m),0.96(3H,s)，0.61(3H,s)13CNMR(DMSO-D6):149.40,139.51,135.95,122.33,121.49(q,J=286.0Hz),118.02，109.77,89.59，70.84,70.43(sep,J=31.9Hz)，68.42,68.37,65.09,56.36,55.94，45.97,44.87，44.43,43.12,39.98,39.85,39.43,28.35，28.27,23.11，22.51,22.02,21.42,17.77，14.44MSHRES:C33H4。D6F6〇4的计算值[M+Na]+649.3569实测值[M+Na]+649.3572实施例231,25-二羟基-203-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23-炔-26,27-六氟-19-去甲-胆钙化醇(23)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage174</formula>1,25-二羟基-203-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟-19-去甲-胆钙化醇(23)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(562毫克，0.984mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入正丁基锂(0.61毫升，0.98mmo1)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-l-[(lS)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(296毫克，0.466mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌4小时40分钟(最后的1小时温度从-70。C增加至-55t:)。除去液槽，将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(380毫克)。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌49小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水(50毫升)和盐水(50毫升)提取6次，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到无色油。产物中有杂质(Bu3N)0H,13CNMR)。在柱(60cm3,避光)色谦上纯化物质两次，使用己烷乙酸乙酯2:1和乙酸乙酯作为流动相。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(251毫克，87%)。[oc]22D=+33.5(c=0.48,EtOH)UV入max(EtOH):243nm(￡29859),252nm(s34930),262腿(￡23522)力NMR(DMS0画D6):8.94(1H,s),6.07(1H,d,J=11.0Hz)，5.78(1H，d，J-ll.OHz),4.48(1H，d,J=4.0Hz),4.38(1H,d,J=4.0Hz)，4.04(1H，s),3.92-3.76(2H,m),2.77(1H,brd,J=11.0Hz),2.49-2.25(2H,m)，2.05-1.95(4H，m),1.76-1.20(19H,m),0.97(3H,s)，0.60(3H,s)13CNMR(DMS0-D6):138.95，134.73，121.50(q，J=286.0Hz),120.80,116.47,89.59，70.84,70.44(sep,J=31.9Hz),68.43,65.57，65.45,65.28,56.37,55.91,45.82,44.59，44.45，42.23,40.01,39.43，36.98,28.29,28.19,22.98，22.54,22.08,21.33,17.78，14.55MSHRES:C32H40D6F6O4的计算值[M+Na]+637.3569实测值[M+Na]+637.3570实施例24la-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钙化醇(24)的合成1cc-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钓化醇(24)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷(500毫克，1.062mmol)和四氲呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-7(TC,逐滴加入正丁基锂(0.66毫升，1.06mmo1)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aR,7aR)-7a-曱基-l-[(lS)-6,6,6-三氟-l-曱基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)巧-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氬-茚-4-酮(269毫克，0.424mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5小时(最后的1小时温度从-70。C增加至-55。C)。除去液槽，将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(100毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，千燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-IO:I作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到无色油。将油残余物用于下一个反应。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。将混合物搅拌6小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤6次，千燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-l:l作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。产物中有杂质(Bii3N)CH，13CNMR)。在柱(60cm3,避光)色谦上纯化物质，使用己烷乙酸乙酯2:1和1:1作为流动相。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(229毫克，86%)。[oc]25D=+20.9(c=0.45,EtOH)UV入max(EtOH):211nm(&15893)，243nm(&16109)，270■(&16096)'H丽R(DMSO隱D6):8.93(1H,s),6.36(1H,d，J=ll.lHz),5.93(1H，d，J=11.3Hz)，5.38(1H,s)，5.14(1H,ddd，J=49.6，3.4，2.0Hz)，4.98(1H，d,J=1.5Hz)，4'86(1H，d,J=4.3Hz),4'05(1H,s),3,94-3.88(1H,m)，2.81(1H,d，J=13.2Hz),2.44-2.35(2H,m)，2.16-2.08(2H,m)，1.98-1.93(2H，m)，1.84-1.17(17H,m)，0.95(3H,s),0.59(3H,s)13CNMR(DMSO-D6):143.15(d，J=16.7Hz),141.49,133.06,124.03，m.49(q，J=286.0Hz)，117.40，115.18(d,J=9.9Hz),91.97(d,J=166.9Hz),89.61,70.85，70.44(sep,J=31.9Hz),68.43，64.55(d，J=4.6Hz),56.37，55.91,46.06,44.84，44.44,40.70(d,J-20.5Hz),39.97,39.81，39.43,28.37,28.26,23.06,22.52，22.02,21.32，17.77,14.48MSHRES:C33H39D6F703的计算值[M+Na]+651.3526实测值[M+Na]+651.3528实施例251,25-二羟基-203-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟代胆钙化醇(16)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage177</formula>(6S,3Z)画6-[(lR,3aR，4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基隱11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1，1-三氟-2-三氟曱基-十一-3_烯-2，10-二醇(IOO)将50毫升圆底烧瓶中装入(6S)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢画茚誦l-基]國6-曱基誦ll,ll,ll誦三氘代-10-三氘代曱基-l,l,l-三氟-2画三氟甲基-十一-3-炔-2,10-二醇(722毫克，1.466mmol)、Pd/CaCO3(180毫克，5%)、己烷(16.8毫升)、乙酸乙酯(6.8毫升)和喹啉的乙醇溶液(0.65毫升，由乙醇(3.1毫升)和喹啉(168微升)制备)。将基质在室温和常压氢气下氢化。通过TLC(二氯曱烷乙酸乙酯4:1,3x)监测反应。5小时10分钟之后，滤出催化剂(硅藻土)，蒸发溶剂。用硅胶(50cm"纯化残余物，使用二氯甲烷乙酸乙酯4:1。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(720毫克，99%)。[cc]31D=+3.3(c=0.49，EtOH)力NMR(CDC13):6.14醒6.05(1H，m),5.48(1H,d，J=12.8Hz),4.08(1H，s)，2.83(1H，dd，J=15.6,9.0Hz),2.48-2.40(lH，m),2.00(1H，d,J=11.4Hz),1.85-1.73(2H，m),1.64-1.24(18H,m)，L08(3H，s),0.99(3H,s)13CNMR(CDC13):140.29，117.60，71.72,69.91，56.94,52.76,44.28，43.62，41.36,40.39,39.79，36.97,33.53，22.78,22.40，21.88,17.81,13.73MSHRES:C24H32D6F603的计算值[M+Na]+517.2994实测值:[M+Na]+517.29971000101(lR,3aR,7aR)-7a-甲基画l-[(lS,3Z)-6，6,6画三氟-5曙羟基-1-甲基國l-(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟曱基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(101)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶(1.50克，3.99mmol)和二氯曱烷(15毫升)。逐滴加入(6S,3Z)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-6-曱基-11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1,1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2,10-二醇(710毫克，1.436mmol)的二氯曱烷(5毫升)溶液，并在室温搅拌混合物6小时。通过硅胶(50cm"柱过滤反应混合物，使用二氯曱烷、二氯甲烷乙酸乙酯4:1、3:1。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到油(694毫克，98%)。H1MNR(CDCl3):6.10(1H，m),5.52(1H,d,J=12.4Hz),5.07(1H,brs)，2.92(1H，dd,J=16.1,9.9Hz),2.48-2.38(2H,m)，2.91-1.25(18H，m),0.99(3H，s)，0.74(3H,s)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage179</formula>(1R,3aR,7aR)画7a画曱基隱l-[(lS,3Z)-6,6,6-三氟-l-曱基陽1隱(5,5,5画三氮代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(105)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(111,3&11,7&11)-7&-甲基-l-[(lS,3Z)-6,6,6-三氟-5-羟基-l-曱基-l-(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氬_茚_4-酮(690毫克，1.401mmol)和二氯曱烷(8毫升)。逐滴加入l-(三曱基曱硅烷基)咪唑(1.8毫升，12.3mmo1)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，用水(50毫升)洗涤混合物三次，干燥(Na2S04)并蒸发。在柱(50cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(854毫克，％%)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage179</formula>1,25-二羟基-203-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(16)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(532毫克，0.925mmol)和四氬呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-78。C，逐滴加入正丁基锂(0.58毫升，0.93mmo1)。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入(1R,3aR,7aR)-7a-曱基-l-[(lS,3Z)-6，6,6-三氟-l-曱基-l-(5,5,5-三氖代-4-三氘代曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-@同(270毫克，0.424mmol)的四氢呋喃(l.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌4小时30分钟，而后除去液槽，并将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(60毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(50毫升)提取三次，千燥(Na2S04)，蒸发。在柱(S0cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(350毫克)。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入油和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌24小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，千燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(232毫克，87%)。27D=-5.4(c=0.46,EtOH)UV入max(EtOH):213nm(&15177),266腿(518553)^NMR(DMSO-D6):8.02(1H,s)，6.19(1H，d，J=I1.3Hz),6.11(1H,dt,J=12.1,6.3Hz),5.98(1H,d，J=ll.lHz),5'42(1H，d,J=42.4Hz)，5.23(1H,s)，4.87(1H,d,J=4.7Hz),4.76(1H,s)，4.55(1H,d，J=3.4Hz),4.20-4.17(lH,m),4.03(1H，s)，3.98(1H，brs),2.82-2.75(2H，m),2'45(1H，dd,J=16.6,4.9Hz),2.36(1H,d,J=I1.9Hz),2.17(1H，dd,J=13.04,5.3Hz),2.04-1.95(2H,m),1.84-1.79(1H，m),1.73-1.54(6H，m)，1.48-1.31(4H,m),1.22-1.17(6H,m)，0.86(3H,s),0.61(3H,s)13CNMR(DMS0-D6):149.41，139.79,139.46,135.80,122.95(q,J=186.7Hz)，122.37,117.85,117.01,109.75,76.76(sep,J=28.9Hz)，68.41，68.37,65.10,56.45，56.02,51.21，46.09,44.87,44.55,43.12,40.31,39.37,38.74,35.68,28.37,23.21，22.88,21.81，21.55，17.60,14.58MSHRES:C33H42D6F604的计算值[M+Na]+651.3725实测值[M+Na]+651.3728实施例261，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟-19-去曱-胆钙化醇(17)的合成1,25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟-19-去甲-胆钓化醇(17)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中中装入(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(541毫克，0.948mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-78。C,逐滴加入正丁基锂(0.59毫升，0.94mmo1)。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-l-[(lS，3Z)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(286毫克，0.449mmol)的四氩呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌4小时10分钟，而后除去液槽，并将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(60毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(50毫升)提取三次，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(390毫克)。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入油和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌30小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，干燥(Na2S0J，蒸发。在柱(60cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(264毫克，95%)。[cc]26D=+32.0(c=0.47,EtOH)UV入max(E認)244nm(s31469)，252nm(￡36060)，262■(s24658)WNMR(DMSO-D6):8.02(1H，s)，6.14-6.08(1H，m),6.08(1H,d,J=11.9Hz)，5.78(1H，d，J=ll.lHz)，5.43(1H，d,J=12.2Hz),4'49(1H，d,J=4.1Hz),4.39(1H,d，J=4.1Hz)，4'04(1H,s)，3.88-3.78(2H,m),2.82-2.72(2H，m)，2.48-2.42(2H,m),2.31-2.25(lH,m),2.07-1.90(4H,m),1.73-1.18(17H,m)，0.87(3H,s)，0.61(3H,s)13CNMR(DMSO-D6):139.45，139.19，134.57,122.94(q,J=286.8Hz)，120.84,117.02,116.29,76.75(sep,J=28.8Hz),68.41,65.55,65.27,56.43,55.98,45.94,44.60,44.55,42.23，40.32,39.38,38.74,36.97,35.69,28.21,23.07,22.89,21.85,21.44,17.59,14.69MSHRES:C32H42D6F604的计算值[M+Na]+639.3725实测值[M+Na]+639.3724实施例271oc-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(l8)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage183</formula>1a-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(18)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷(462毫克，0.982mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-78。C，逐滴加入正丁基锂(0.61毫升，0.98mmo1)。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入(1R,3aR,7aR)隱7a-曱基-l-[(lS，3Z)-6,6,6-三氟-l-甲基-l画(5,5,5-三氘代隱4-三氘代曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氬-茚-4-酮(267毫克，0.419mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5小时，而后除去浴槽，并将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(60毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2SOJ，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圓底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氲呋喃)。然后将混合物搅拌5小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，千燥(Na2SCg，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(l:l)作为流动相。产物含有一些杂质，并再次用柱(VersaPak,40x"毫米)色谱纯化，使用己烷乙酸乙酯(l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(244毫克，92%)。[oc]26D=+11.8(c=0.51,EtOH)UV人max(EtOH):244nm(s15004),270nm(515084)力腹R(DMSO-D6):8.02(1H,s),6.36(1H，d,J=11.3Hz)，6.14-6.07(1H,m)，5.39(1H,d,J=11.3Hz)，5.42(1H，d,J=11.9Hz)，5.39(1H,s),5.14(1H，brd，J=49.7Hz)，4'99(1H，d，J=1.7Hz),4.86(1H，d,J=4.3Hz),4.03(1H，s)，3.93-3.88(1H，m)，2.82-2.74(2H，m)，2.48-2.43(2H，m),2.17-1.97(4H,m)，1.84-1.55(6H，m),1.46-1.32(4H，m),1.29-1.16(7H,m),0'86(3H,s),0.60(3H，s)13CNMR(DMS0匿D6):143.18(d,J=16.7Hz)，141.74,139.43,132.93,124.08，122.95(q,J=286.7Hz)，117.22，117.01,115.08(d，J=9.1Hz),91.93(d，J=166.9Hz),76.76(sep，J=28.0Hz),68.41，64.56,56.43，55.96,46.18,44.82,44.54，40.69(d，J=20.5Hz)，40.27，38.73,35.68,28.38，23.15,22.85，21.80,21.45，17.59，14.61MSHRES:C33H4ID6F703的计算值[M+Na]+653.3682实测值[M+Na]+653.3689实施例281,25-二羟基-203-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆妈化醇(19)的合成(68,3￡)-6-[(111,33尺,43,7311)-4-羟基-73-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1,1-三氟-2-三氟曱基-十一-3-烯-2,10-二醇(102)将配备有搅拌棒和带有氮气吹扫装置的冷凝器的25毫升圆底烧瓶中装入氢化锂铝(12.0毫升，12.0mmol,1M/四氢呋喃)，并将混合物冷却至0°C。慢慢地加入甲醇钠(648毫克，12.0mmol),而后加入(6S)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-6-曱基-l1,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-l，l,l-三氟-2-三氟曱基-十一-3-炔-2,10-二醇(740毫克，1.502mmol)的四氢呋喃(8毫升)溶液。在8(TC搅拌反应混合物4小时，而后冷却至0°C。慢慢地加入饱和氯化铵溶液(5毫升)，而后加入饱和氯化铵溶液(60毫升)和2NHC1(20毫升)。将混合物用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2SCg，蒸发。在柱(50cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-4:l作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(727毫克，98%)。30D=-0.64(c=0.47,EtOH)'HNMR(CDCl3):6.32(1H,dt,J=15.4,7.9),5.58(1H，d,J=15.8Hz),4.09(1H,brs)，2.29(2H,d,J=8.1Hz)，2.04-1.97(lH,m)，1.84画1.76(2H,m),1.63-1.18(18H,m)，1.09(3H,s),0.98(3H，s)13CNMR(CDC13):137.23，120.09,71.53,69.83,57.36,52.71，44.27，43.69，42.44，41.61，40.22，33.54,23.20,22.36,21.88,18.02，17.70，17.31,16.77MSHRES:C24H32D6F603的计算值[M+Na]+517.2994实测值[M+Na]+517.2994(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-l-[(lS,3E)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-曱基-1-(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代曱基-戊基)-5-三氟曱基-己-3-烯基]-八氢_茚一4-酮(103)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶(1.50克，3.99mmol)和二氯曱烷(15毫升)。逐滴加入(6S,3E)-6-[(lR，3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-6-甲基-11,11,11-三氘代-10-三氘代曱基-1,1,1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2,10-二醇(730毫克，1.476mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液，并在室温搅拌混合物4.5小时。通过硅胶(50cm"柱过滤反应混合物，使用二氯曱烷、二氯甲烷乙酸乙酯4:1。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到油(706毫克，97%)。30D=-20.0(c=0.46,E認)iHNMR(CDCy:6.33(1H，dt，J=15.3,7.7Hz),5'61(1H,d,J=15.6Hz),2.43(1H，dd,H1.2,7.1Hz)，2.33-2.19(4H,m),2.17-2.12(1H，m)，2.06画2.00(1H，m)，1.95-1.84((1H，m),1.80-1.54(7H，m),1.40-1.20(5H,m),1.15-1.09(1H,m)，0.98(3H,s)，0.75(3H,s)13CNMR(CDC13):211.74，136.54,119.96，71.25,62.22,57.49，50.59，43.80，42.54,40.85,39.97,39.80,24.04，23.03,22.10,18.67，17.72,15.71MSHRES:C24H30D6F6O3的计算值[M+Na]+515.2837实测值[M+Na]+515.2837<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage186</formula>(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-l画[(lS,3E)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(5,5,5画三氘代-4-三氘代曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(106)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圓底烧瓶中装入(1尺,3311,7&11)-73-甲基-1-[(13,3￡)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氬_茚_4-酮(698毫克，1.417mmol)和二氯曱烷(8毫升)。逐滴加入l-(三甲基甲硅烷基)咪唑(1.8毫升，12.3mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。加入乙酸乙酯(l50毫升)，用水(4x50毫升)洗涤混合物，干燥(Na2S0J并蒸发。在柱(60cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(871毫克，96%)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage187</formula>1,25-二羟基-203-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(19)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚曱基-环己烷(531毫克，0.911mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-78。C，逐滴加入正丁基锂(0.57毫升，0.91mmo1)。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入(111,3&11,7&11)-73-甲基-1-[(18,3￡)-6,6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5,5-三氘代-4-三氘代曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基陽己-3-烯基]-八氢-茚陽4-酮(260毫克，0.408mmol)的四氢呋喃(l.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5小时30分钟，而后除去浴槽，并将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(60毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2SCg，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(5毫升)。加入氟化四丁铵(2.10克，6力6mmol)。然后搅拌混合物6小时，加入氟化四丁铵(5毫升，1M/四氢呋喃)。然后将反应搅拌15小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(186毫克，73%)。30D=+4.5(c=0.44,EtOH)UV入max(E認)213nm(>13978)，265nm(>16276)iHNMR(CDCl3):6.37(1H，d，J=lUHz),6'31(1H,dd,J=15.6,7.9Hz),6'00(1H，d,J=ll.lHz),5.59(1H，d，J=15.6Hz),5.33(1H，s),4.99(1H，s),4.43(1H,brs),4.23(1H,brs),2.81(1H，dd，J=12.2，3.4Hz),2.59(1H,brd，J=10.5Hz),2.34-2.29(3H,m)，2.06-1.98(3H，m),1.93-1.87(1H,m)，1.76-1.18(18H,m),1.12國1.06(1H,m),0.95(3H，s)，0.66(3H,s)13CNMR(DMSO-D6):149.41，139.75，136.73,135.85,122.63(q,J=285.2Hz),122.39,119.72,117.94，109.79,75.51(sep，J=29.6Hz),68.41,65.11,56.54,56.02,46.13,44.87,44.43,43.11,41.20,40.48,28.37,23.14，22.90,21.72,21.52,17.56,14.70MSHRES:C33H42D6F604的计算值[M+Na]+651.3725实测值[M+Na]+651.3727实施例291,25-二羟基-208-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟-19-去甲-胆钙化醇(20)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage188</formula>1,25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟-19-去甲-胆钙化醇(20)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中中装入(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(546毫克，0.956mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-78。C,逐滴加入正丁基锂(0.60毫升，0.96mmo1)。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aR，7aR)-7a-甲基-l-[(lS,3E)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4曙酮(295毫克，0.463mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5小时30分钟，而后除去浴槽，并将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(60毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将配备有搅拌棒和带有橡胶塾片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌42小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，千燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(2S0毫克，98%)。30D=+41.1(c=0.46,EtOH)UV入max(EtOH):244腿(&32355),252nm(&37697)，262nm(&25353)iHNMR(DMSO-D6):8.04(1H，s),6.32(1H,dt，JN15.6,7.7Hz),6.07(1H,d,J二ll.lHz),5.78(1H，d,J二ll.lHz)，5.63(1H，d,J=15.3Hz),4.50(1H,d,J=3.4Hz),4.39(1H,d，J=3.4Hz),4.04(1H,s),3.88(1H,brs),3.80(1H,brs)，2.74(1H,brd,J=13.9Hz),2.44(1H，dd,J=13.0,3.0Hz),2.33-2.21(2H，m),2.07-1.95(2H，m),1.69-1.04(17H，m)，0.90(3H,s)，0.62(3H,s)13CNMR(DMSO-D6):139.13，136.71，134.63,122.44(q，J=285.2Hz),120.83,119.71，116.38，75.51(sep,J=28.9Hz),68.37,65.57,65.28,56.52,55.97,45.96,44.59，44.44，42.23,41.18,40.48，39.62，39.58，37.00，28.19,22.99,22.91，21.76，21.42,17.55,14.79MSHRES:C32H42D6F604的计算值[M+Na]+639.3725实测值[M+Na]+639.3724实施例301(1-氟-25-羟基-203-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(21)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage190</formula>1cc-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5,5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(21)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS，5R)-l-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(473毫克，1.005mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-78。C，逐滴加入正丁基锂(0.63毫升，l.Olmmol)。将得到的深红溶液在-78。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR，3aR,7aR)-7a-曱基-l-[(lS,3E)-6,6,6-三氟-l-曱基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)_5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(271毫克，0.426mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌4.5小时，而后除去浴槽，并将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(60毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25亳升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(IO毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌17小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，千燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(226毫克，84%)。[a]28D=+25.3(c=0.45,EtOH)UV入max(EtOH):243nm(s14182)，269nm(s14044)画R(DMSO國D6):8,03(1H，s),6.36(1H，d，J=10.9Hz)，6.33-6.27(lH,m)，5.93(1H，d,J=ll.lHz),5.63(1H，d,J=15.4Hz)，5.38(1H，s),5.14(1H,brd，J=49.7Hz)，4.99(1H,s)，4.86(1H，d，J=4.3Hz),4.03(1H，s),3.94-3,88(1H，m),2.81(1H,brd,J=12.4Hz),2.34國2.20(2H,m),2.16-2.06(2H，m),2.00-1.95(lH,m)，1.84-1.02(18H，m),0.89(3H，s)，0.61(3H,s)13CNMR(DMS0画D6):143.17(d，H6.7Hz)，141.68,136.70,132.97，124.05,122.62(q，J=286.7Hz),119.71，117.29,115.16，91.95(d，J=166.9Hz)，75.50(sep,J=28.8Hz),68.36,64.56，56.51，55.95,46.19,44.83，44.42,41.15，40.69(d,J=20.5Hz),40.41，39.61，28.36，23.06,22.88，21.70,21.40，17.54,14.71MSHRES:C33H41D6F703的计算值[M+Na]+653.3682实测值[M+Na]+653.3686实施例311,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23-炔-26，27-六氟代胆钙化醇(31)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage191</formula>(3R)-3-[(lR，3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-8,8,8-三氘代-7-羟基-3-曱基-7-三氘代甲基-辛醛(107)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的250毫升圆底烧瓶中装入氯铬酸吡啶(3.858克，17.898mmol)、硅藻土(3.93克)和二氯甲烷(70毫升)。逐滴加入(3R)-3-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-8,8,S-三氘代-3-曱基-7-三氘代曱基-辛烷-1,7-二醇(5.00克，11.190mmol)的二氯曱烷(10毫升)溶液，并将混合物在室温搅拌3小时45分钟。将反应混合物通过硅胶(250cm3)和硅藻土(lcm)柱过滤，使用二氯甲烷、二氯曱烷乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到油(4.42克，89%)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage192</formula>(6R)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1,1,1-三氘代-6-曱基-2-三氘代甲基-壬-8-炔-2-醇(108)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的"0毫升圆底烧瓶中装入(3R)-3-[(lR,3aR,4S，7aR)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氬-茚-l-基H,8,8-三氘代；羟基-3-曱基；三氘代甲基-辛醛(4.42克，9.937mmol)和甲醇(65毫升)。加入(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(3.75克，19.52mmol)的甲醇(3毫升)溶液，并将得到的混合物在水浴中冷却。加入^友酸钾(3.75克，27.13mmol)，并在冰浴中搅拌反应混合物30分钟，而后在室温下搅拌4小时。加入水(100毫升)，并将混合物用乙酸乙酯(4x80毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。通过硅胶(50cm"过滤残余物，使用己烷乙酸乙酯-5:1,蒸发。在柱(VersaPak柱体，80x150毫米)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-5:l和4:1作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(3.83克，87%)。W丽R(CDCl3):3.99(1H,brs)，2.12-1.92(4H，m),1.83-1.75(1H，m)，1.68-1.22(17H,m)，1.04(3H,s)，0.99(3H,s)，0.88(9H,s),0.00(3H,s)，-0.01(3H,s)13CNMR(CDC13):82.90,70.75，69.67,69.60,60.33,56.61,52.99，44.73,43.71，41.35，39.55，39.51,34.34，29.51，25.83，22.77,22.39，22.03,18.49，18.03,17.73,16.48，14.19,-4.79,-5.14OSiMe2t-Bu107则<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage193</formula>(1R,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-l-[(lR)-6,6,6-三氘代-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘代甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚(109)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的100毫升圆底烧瓶中装入(611)-6-[(111,3&11,43,7&11)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-八氢-茚-l-基]-l,l,l-三氘代-6-甲基-2-三氘代甲基-壬-8-炔-2-醇(3.80克，8.62mmol)和二氯甲烷(30毫升)。逐滴加入l-(三甲基甲硅烷基)咪唑(3.7毫升，25.22mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时35分钟。加入水(100毫升)，用己烷(3x70毫升)提取混合物，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(250cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-20:l作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(4.09克，93%)。(611)-6-[(111,3&11,48,7&11)-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-7&-曱基-八氢-茚-l-基]-6-甲基-ll,ll，ll-三氘代-10-三氘代甲基-l,l,l-三氟-2-三氟曱基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇(110)将配备有搅拌棒、带有橡胶垫片的Claisen适配器和漏斗的两颈100毫升圆底烧瓶(带有冷却浴)中装入(lR,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-曱基-l-[(lR)-《6力-三氘代-l-甲基-l-(丙冬炔基"-三氘代曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚(4.09克，7.97mmol)和四氢呋喃(50毫升)。将漏斗连接到装有六氟丙酮的容器上，冷却(丙酮，干水)。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入正丁基锂(7.5毫升，12.00mmo1)。30分钟之后，加入六氟丙酮(容器的阀门打开三次)。将反应在-70。C搅拌2小时，而后加入饱和氯化铵溶液(5毫升)。加入饱和氯化铵溶液(IOO毫升)，将混合物溶解，用乙酸乙酯(3x80毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(300cm3,己烷乙酸乙酯-20:l)色语上纯化残余物两次，得到产物和聚合物(源于六氟丙酮)的混合物(5.56克)。产物不用纯化就可以用于下一个反应。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage194</formula>(6R)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-曱基-11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1,1-三氟-1-三氟甲基-十一-3-炔-2,10-二醇(1U)将配备有搅拌棒和橡胶垫片的100毫升圆底烧瓶中装入(6R)-6-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氬-茚-l-基]-6-甲基-11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1,1-三氟-2-三氟曱基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇(5.56克)、乙腈(48毫升)和四氢呋喃(12毫升)。加入少部分H2SiF6(35。/。)溶液5毫升，2毫升(l小时20分钟之后)，4毫升(50分钟之后)，5毫升(l小时40分钟之后)，5毫升(l小时30分钟之后)，5毫升(16小时之后)。紧接着，5小时之后，将得到的混合物用水(50毫升)稀释，倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)的混合物中。收集有机相，并用乙酸乙酯(2x50毫升)再提取水相。将合并的有机层干燥(Na2S04),蒸发。在柱(450cm"色谱上纯化油残余物，使用二氯曱烷乙酸乙酯(5:1)作为流动相。在柱(VersaPak柱体，40x150毫米)上纯化混合物馏份，使用己烷乙酸乙酯-2:l和1:1作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物(3.303克，84%，两步)。30D=+1.4(c=0.59，EtOH)WNMR(CDC13):4.09(1H，brs)，2.16(1H,AB，H7.2Hz)，2.23(1H，AB，J=17.2Hz),2.05-2.01(lH,m),1.85-1.76(2H，m)，1.65-1.21(18H，m)，1.06(3H，s),1.01(3H,s)13CNMR(CDC13):121.35(q,J=286.0Hz)，90.34，72.39，71.06(sep，J=32.6Hz),69.48，56.99,52.48，43.51,43.13，40.91，40.39，39.97,33.35，30.05，22.54,22.14,21.92，18.09，17.47，16.10MSHRES:C24H30D6F6O3的计算值[M+Na]+515.2837实测值[M+Na]+515.2836<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage195</formula>(111,3&11,7&11)-7&-曱基-1-[(111)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5,555-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟曱基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(112)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶(1.620克，4.306mmol)和二氯曱烷(15毫升)。逐滴加入(6R)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-l-基]-6-曱基-11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1,1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2,10-二醇(783毫克，1.583mmol)的二氯曱烷(2毫升)和DMF(0.5毫升)溶液，并将混合物在室温搅拌5小时。通过硅胶(50cn^)柱过滤反应混合物，使用二氯曱烷、二氯甲烷乙酸乙酯4:1。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物黄色油。将油残余物用于下一个反应。(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-l-[(lR)隱6,6,6-三氟-l-甲基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(117)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lR,3aR,7aR)-7a國曱基-l陽[(lR)-6,6,6-三氟画5-羟基-l國甲基國l國(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代曱基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(大约1.58mmol)和二氯甲烷(8毫升)。逐滴加入l-(三甲基甲硅烷基)咪唑(1.90毫升，12.95mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入己烷(150毫升)，用水(3x50毫升)洗涤混合物，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-5:l作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(918毫克，95%)。30D=-20.8(c=0.61,DMSO)iHNMR(CDCl3):2.41(1H,dd，J=I1.3,7.2Hz),2.31-2.12(4H,m),2.05-1.24(15H，m),1.00(3H，s),0.73(3H,s),0.27(9H,s),0.10(9H,s)MSHRES:C30H44D6F6O3Si2的计算值[M+Na]+657.3471实测值[M+Na]+657.3467<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage196</formula>1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-2孓炔-26,27-六氟代胆钙化醇(31)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(500毫克，0.858mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入正丁基锂(0.53毫升，0.85mmo1)。将得到的深红溶液在刁0。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR，3aR,7aR)画7a-曱基-l画[(lR)-誦己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(314毫克，0.495mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌8小时(最后的1小时温度从-7(TC增加至-50°C)。加入饱和氯化铵溶液(l毫升)，除去液槽。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x60毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(10毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌41小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(70cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。然后将含有杂质的馏份在柱(70cm3，避光)色谱上纯化，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(198毫克，64%)。28D=+11.0(c=0.50,EtOH)UV入max(EtOH):213腿(&17873)，264賺(￡20804)iHNMR(DMSO-D6):8.95(1H,s)，6.19(1H,d，J=11.3Hz)，5.97(1H,d，H1.3Hz),5.22(1H,s),4.86(1H,d，J=4.9Hz),4.75(1H,d,J=1.9Hz),4.55(1H，d,J=3.8Hz),4.20-4.18(lH，m),4.04(1H，s),4.01-3.98(1H,m)，2.78(1H，d,J=13.6Hz),2.35(1H,d,J=13.4Hz)，2.28画2.14(3H,m),1.99-1.92(2H,m),1.83-1.78(2H,m)，1.64-1.57(5H,m)，1.47隱1.21(10H,m),0'96(3H，s)，0.60(3H,s)13CNMR(DMSO-D6):149.56,139.66,136.09,122.45，121.61(q,J=286.7Hz),118.13,109.87,89.59，70.67,70.46(sep，J=31.9Hz)，68.48，68.42,65.13,56.05，55.96，46.09，44.88,44.55，43.13,40.12，38.88,28.77,28.31，23.03,22.37,21.89，21.51,18.21，14.25MSHRES:C33H40D6F6O4的计算值[M+Na]+649.3569实测值[M+Na]+649.3569实施例321,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5,5,5-三氖代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-去甲-胆钙化醇(32)的合成1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟-19-去甲-胆钙化醇(32)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(568毫克，0.995mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-7(TC,逐滴加入正丁基锂(0.62毫升，0.99mmo1)。将得到的深红溶液在-7(TC搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aRJaR;K7a-甲基-l-[(lR)-6,6,6-三氟-l-曱基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(306毫克，0.482mmol)的四氢呋喃(l.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌6小时，而后加入饱和氯化铵溶液(l毫升)，除去液槽。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(S0cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌96小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升十20毫升)提取6次，千燥(Na2S04),蒸发。在柱(60cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(223毫克，75%)。27D=+45.5(c=0.42，E認)UV入max(EtOH):244麵(s36685),252nm(s42933),262nm(s28904)iHNMR(DMSO-D6):8.95(1H，s)，6.07(1H,d，J=ll.lHz),5,78(1H,d，J=U.lHz)，4.48(1H,d，J=4.3Hz),4.38(1H，d，J=3.8Hz),4.04(1H，s),3.90-3.76(2H,m)，2.74(1H，d，J=13.4Hz),2,43(1H，d，J=14.1Hz)，2.28國2.19(3H，m)，2.07-1.93(3H,m),1.81(1H，dd,J=9.6，9.2Hz),1.68-1.22(17H，m),0.96(3H,s),0.59(3H，s)13CNMR(DMSO-D6):139.10，134.88,121.61(q,J=286.7Hz)，120.92,116.57,89.60,70.67,68.49,65.60,65.32,56.01，55.94,45.94，44.60，44.55,42.23，39.80，36.96，28.80,28.15,22.89,22.39,21.94，21.42,18.22,14.37MSHRES:C32H4。D6F604的计算值[M+Na]+637.3569实测值[M+Na]+637.3565实施例331oc-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钙化醇(33)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage199</formula>1a-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钙化醇(33)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25亳升圆底烧瓶中装入(lS，5R)-l-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷(542毫克，1.152mmol)和四氩呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-70。C，逐滴加入正丁基锂(0.71毫升，1.14mmo1)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-l-[(lR)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(5,5,5画三氖代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(292毫克,0.460mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌7小时(最后的1小时温度从-7(TC增加至-50°C)。除去液槽，将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，千燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-IO:I作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到油。将油残余物用于下一个反应。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(8毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌48小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-l:l作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(278毫克，96%)。27D=+26.4(c=0.50，E認)UV入max(EtOH):210讓(￡14823)，244謹(514731)，270腿(514798)^NMR(DMSO-D6):8.95(1H，s)，6.36(1H,d,J=ll.lHz),5.93(1H,d,J=11.3Hz)，5.38(1H,s)，5.14(1H,brd，J=49.6Hz)，4.98(1H,d，J=1.9Hz)，4.86(1H,d,J=4.5Hz),4.04(1H,s),3.94-3.87(lH,m)，2.82(1H，d,J=10.2Hz),2.27-2.05(4H，m),2.00画1.93(2H,m)，1.83-1.55(7H，m),1.48-1.21(10H,m),0.95(3H,s),0.58(3H,s)13CNMR(DMS0-D6):M3.31(d,J=16.7Hz),141.67,133.23(d，J=1.5Hz),124.18,m.64(q,J=286.0Hz)，117.53,U5.37(d，J=9.2Hz),92.09(167.6Hz),89.59，70.70，70.48(sep,J=31.9Hz)，68.51,64.61,64.57,56.02,55.96，46.19,44.86，44.56,40.71(d,J=19.7Hz),39.82，28.80，28.34，22.98,22.35，21.卯，21.43，18.24，14.31MSHRES:C33H39D6F703的计算值[M+Na]+651.3526实测值[M+Na]+651.3530实施例341,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(25)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage201</formula>(611,32)-6-[(111,3&11,48,7311)-4-羟基-7&-曱基-八氬-茚-1-基]-6-曱基-11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1,1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2,10-二醇(113)将50毫升圆底烧瓶中装入(6R)-6-[(lR，3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-曱基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1,1-三氟-2-三氟曱基-十一-3-炔-2,10-二醇(800毫克，1.624mmol)、Pd/CaCO3(200毫克，5%)、己烷(18.6毫升)、乙酸乙酯(7.6毫升)和喹啉的乙醇溶液(0.72毫升，由乙醇(3.1毫升)和喹啉(168ul)制备)。将基质在室温和常压氢气下氢化。通过TLC(二氯甲烷乙酸乙酯4:1,3x)监测反应。5小时IO分钟之后，滤出催化剂(硅胶50cm3,己烷乙酸乙酯l:l)，蒸发溶剂。用己烷乙酸乙酯将产物结晶(750毫克，93%)。30D=-2.34(c=0.47,EtOH)'HNMR(CDCl3):6.07(1H,dt,J=12.4，7.2Hz),5.45(1H,d，J=12.4Hz),4.08(1H,d,J=2.1Hz),2.50-2.39(2H，m),2.03(1H，d，J=ll.lHz),1.88-1.79(2H,m),1.67-1.22(18H,m),1.09(3H,s)，0.98(3H,s)13CNMR(CDC13):139.98，122.83(q,J=286.7Hz)，117.24，71.45，69.57,56.67，52.55，44.08，43.56,41.21,39.71，39.13,37.19，33.39,22.42,22.15,21.86，17.92,17.54，16.47MSHRES:C24H32D6F603的计算值[M+Na]+517.2994实测值[M+Na]+517.2992(1R,3aR,7aR)-7a画甲基-l-[(lR,3Z)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-曱基-l國(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代曱基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(114)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的50毫升圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶(1.520克，4.040mmol)和二氯甲烷(20毫升)。逐滴加入(6R,3Z)-6-[(1R,3aR，4S,7aR)-4-羟基-7a"甲基-八氢-茚-1-基]-6-曱基-ll，ll,ll-三氘代-10-三氘代曱基-l,l,l-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2,10-二醇(730毫克，1.476mmol)的二氯曱烷(5毫升)溶液，并将混合物在室温搅拌4小时20分钟。通过硅胶(50cm"柱过滤反应混合物，使用二氯甲烷、二氯曱烷乙酸乙酯4:1。将含有产物的馏份集中，并蒸发。产物不用纯化就可以用于下一步反应。(lR,3aR,7aR)-7a-曱基-l-[(lR,3Z)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(118)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(1尺，3&11,7&11)-7&-曱基-1-[(111,32)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-曱基-l-(5,5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟曱基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(大约1.47mmol)和二氯甲烷(8毫升)。逐滴加入l-(三甲基曱硅烷基)咪唑(1.80毫升，12.27mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(50毫升)，并将混合物用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(75cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-5:l作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(766毫克，81%)。'HNMR(CDC13):5.98(1H，dt,J=12.5,6.2Hz),5.42(1H,d,J=11.4Hz)，2.49-2.40(2H，m)，2.34-2.15(4H,m),2.07-1.95(lH，m),1.93-1.60(6H,m)，1.43画1.19(7H，m)，0'95(3H,s),0.74(3H,s),0.24(9H,s),0.10(9H，s)1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆4丐化醇(25)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(473毫克，0.811mmol)和四氬呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入正丁基锂(0.50毫升，0.80mmo1)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(1R,3aR,7aR)-7a-曱基画l-[(lR,3Z)-6,6,6-三氟-l-曱基-l-(5,5,5-三氖代-4-三氘代曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(280毫克，0.440mmol)的四氬呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌6小时(最后的1小时温度从-70。C增加至-5CTC)。加入饱和氯化铵溶液(l毫升)，除去液槽。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(IOO毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x70毫升)提取，干燥(Na2S0J，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌29小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(^0cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-l:2作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(224毫克，81%)。D=+7.5(c=0.48，E認)UV人max(EtOH):213nm(515024),265nm(517330)'H固R(DMSO-D6):7.98(1H,s)，6.18(1H,d,J=1UHz),6.10(1H，dt，J=12.8,6.4Hz)，5'97(1H，d,J=11.3Hz),5.43(1H,d,J=11.9Hz)，5.23(1H,s)，4.86(1H，d,J=4.7Hz)，4.75(1H,d，K7Hz),4.54(1H,d，J=3.6Hz),4.21-4.16(1H,m)，4.02(1H,s),4.05-3.95(lH,m),2.77(1H,d,J=11.7Hz)，2.50誦2.29(2H,m),2'16(1H,dd，J=13.5,5.2Hz),2.00画1.94(2H,m),1.82画1.78(1H,m),1.71-1.25(17H,m)，0.90(3H，s)，0.61(3H，s)13CNMR(DMSO-D6):149.40,139.76,139.25,135.81,122.93(q，J=287.5Hz)，122.35，117.88,117.11,109.75，76.78(sep，J=29.6Hz),68.41,68.35,65.07,56.55,55.98,46.15，44.86，44.59,43.11,40.34，38.76,36.05，28.98,23,13，22.80,21.83，29.50，20.07，17.93,14.57MSHRES:C33H42D6F604的计算值[M+Na]+651.3725实测值[M+Na]+651.3726实施例351,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟-19-去甲-胆钙化醇(26)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage204</formula>1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟-l^去甲-胆钙化醇(26)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lR，3R)-l,3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)巧-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(575毫克，1.007mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-70。C,逐滴加入正丁基锂(0.61毫升，0.98mmo1)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-l-[(lR,3Z)-6,6,6-三氟-l-甲基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢國茚-4誦酮(303毫克，0.476mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5小时，而后加入饱和氯化铵溶液(l毫升)，除去液槽。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(IOO毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x70毫升)提取，干燥(Na2SCg,蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌64小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(60cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸曱酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(251毫克，85%)。29D=+44.3(c=0.42,EtOH)UV入max(EtOH):244腿(￡36100)，252腿(542319),262腿(s28518)'HNMR(DMSO-D6):7.99(1H,s),6.14-6.06(1H,m)，6.07(1H,d,J=12.4Hz)，5.78(1H,d，J=11.3Hz)，5.43(1H，d,J=12.2Hz),4.48(1H,d,J=4.0Hz)，4.38(1H,d,J=4.1Hz)，4.02(1H,s)，3.90-3.84(1H,m),3.84-3.76(lH,m)，2.73(1H5d，J=13.6Hz),2.54誦2.41(2H,m)，2.26(1H,brd，J=10.4Hz)，2.07國1.97(3H,m)，1.72-1.18(19H，m)，0.90(3H，s),0.60(3H,s)13CNMR(DMS〇-D6):139.25,139.18,134.60，122.94(q，J=286.8Hz)，120.82,117.13，116.33,76.77(sep,J=28.0Hz)，68.41，65.54,65.26,56.53,55.95,46.00,44.59,42.22,40.34,38.78，36.96,36.07，28.17,22.99,22.80，21.89,21.40,17.94,14.67MSHRES:C32H42D6F604的计算值[M+Na]+639.3725实测值[M+Na]+639.3717实施例361a-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钩化醇(27)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage206</formula>1cc-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(27)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5、氟-2-亚甲基-环己烷(520毫克，1.105mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-7(TC，逐滴加入正丁基锂(0.69毫升，l.lOmmol)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(1R,3aR,7aR)-7a誦甲基-l-[(lR,3Z)-6,6，6-三氟画l-甲基-l陽(5,5,5-三氘代画4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基巧-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氬-茚-4-酮(314毫克，0.493mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5小时30分钟(最后的1小时温度从-70。C增加至-50。C)。除去液槽，将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(IOO毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到无色油。将油残余物用于下一个反应。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧jf瓦中装入基质和氟化四丁铵(10毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌22小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-l:l作为流动相。在柱(50cm3,避光)纯化含有产物和杂质的馏份，使用己烷乙酸乙酯(2:1和l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(258毫克，83%)。[oc]28D=+25.0(c=0.44,EtOH)UV入max(EtOH):210nm(515800)，245nm(515638)，269nm(&15445)W丽R(DMSO-D6):7.99(1H,s),6.36(1H,d，J=11.3Hz)，6.10(1H,dt,J=11.9，6.3Hz),5.92(1H,d，J=11.3Hz)，5.43(1H,d，J=12.4Hz)，5.39(1H,s)，5.14(1H,ddd,J=49.4，5.5,3.7Hz),4.98(1H,d，J=1.7Hz),4.85(1H，d，J=4.5Hz)，4.02(1H,s),3.93-3.87(lH，m),2.81(1H,d,J=12.8Hz),2.54-2.40(2H,m),2.16-1.97(4H，m)，1.82-1.17(17H,m),0.89(3H，s),0.59(3H,s)13CNMR(DMS0隱D6):143.13(d，J=16.7Hz),141.74，139.20，132.94，124.06,122.93(q,J=286.0Hz),117.26，117.12,115.18(d，J=9.1Hz),91.95(d,J=166.9Hz),76.78(sep,J=28.8Hz)，68.41,64.54，65.50,56.51,55.92,46.24，44.81，44.58，40.68(d，J=20.5Hz),40.28，38.97,38.78，36.07,28.33，23.06，22.74,21.83，21.40,17.93，14.59MSHRES:C33H4lD6F703的计算值[M+Na]+653.3682实测值[M+Na]+653.3686实施例371,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(28)的合成(611,3￡)-6-[(111,3&11,43,7&11)-4-羟基-7&-曱基-八氢-茚-1-基]-6-曱基-11,11,11-三氘代-10-三氘代曱基-1,1,1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2,10-二醇(U5)将配备有搅拌棒和带有氮气吹扫装置的冷凝器的25毫升圆底烧瓶中装入氬化锂铝(13.00毫升，13.00mmol，1M/四氢呋喃)，并将混合物冷却至0。C。慢慢地加入甲醇钠(702毫克，13.00mmol),而后加入(6R)-6-[(lR,3aR,4S,7aR)-4國羟基-7a-曱基-八氬。茚-1-基]-6-曱基-11,11,11-三氘代-10-三氘代曱基-1,1,1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2,10-二醇(810毫克，1.665mmol)的四氢呋喃(8毫升)溶液。将反应混合物在80。C搅拌6.5小时，而后冷却至0。C。慢慢地加入饱和氯化铵溶液(5毫升)，而后加入饱和氯化铵溶液(60毫升)和2NHC1(20毫升)。将混合物用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(75cm3)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯(2:1和l:l)作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到无色油(806毫克，98%)。'HNMR(CDCl3):6.28(1H,dt，J=15.4,7.7Hz)，5.59(1H,d,J=15.7Hz),4.08(1H,brs)，2.13-2.00(3H，m),1.83-1.79(2H,m)，1.63-1.24(18H，m)，1.08(3H，s),Q.97(3H,s)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage208</formula>(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-l-[(lR,3E)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氬-茚-4-酮(116)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶(1.600克，4.253mmol)和二氯甲烷(15毫升)。逐滴加入(6R,3E)-6-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11,11,11-三氘代-10-三氘代甲基-1,1,1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2,10-二醇(782毫克，1.581mmol)的二氯甲烷(2毫升)溶液，并将混合物在室温搅拌4小时30分钟。通过硅胶(25cms)柱过滤反应混合物，使用二氯甲烷、二氯甲烷乙酸乙酯4:1。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(746毫克，96%)。(1R,3aR,7aR)-7a-甲基-l-[(lR,3E)-6,6,6-三氟-l画甲基-l-(5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(119)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(111,3&11,7&11)-7&-曱基-1-[(111,3￡)-6,6,6-三氟-5-羟基-1-甲基-l-(5,5,5-三氘代-4-羟基-4-三氘代曱基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氲一茚誦4-酮(746毫克，1.515mmol)和二氯甲烷(10毫升)。逐滴加入l-(三曱基曱硅烷基)咪唑(1.90毫升，12.95mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入己烷(150毫升)，用水(3x50毫升)洗涤混合物，千燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm"色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-5:l作为流动相。将含有产物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油(917毫克，95%)。1,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(28)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l,5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-:3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚曱基-环己烷(460毫克，0J89mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至刁(TC,逐滴加入正丁基锂(0.49毫升，0.78mmo1)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(1R,3aR,7aR)-7a隱甲基-l-[(lR,3E)-6,6,6國三氟國l-曱基-l-(5,5,5國三氖代誦4國三氘代曱基-4-三曱基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟曱基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(302毫克，0.474mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌5.5小时(最后的1小时温度从-70。C增加至-5(TC)。加入饱和氯化铵溶液(l毫升)，除去液槽。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，干燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氩呋喃)。然后将混合物搅拌18小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤6次，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3,避光)色谱上纯化油残余物，使用乙酸乙酯作为流动相(使用四氢呋喃在柱上传输物质)。含有产物的馏份包含一些杂质。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到白色固体。将固相转入含有己烷的布氏漏斗(10-15微米)中，用己烷(20毫升)洗涤，除去杂质。然后用乙醇(25毫升)从漏斗中除去产物，蒸发溶液，得到产物白色固体(215毫克，71%)。[oc]27D=+16.1(c=0.44,EtOH)UV入max(E認)214nm(s1377),265腿(s1675)iHNMR(DMS0-D6):8.05(1H,s),6.28(1H5dt,J=15.3,7.7Hz),6.18(1H,d,Ml.lHz),5.97(1H,d，H1.3Hz)，5.62(1H,d,H5.3Hz)，5.22(1H,s)，4.87(1H，d，J=4.7Hz),4.75(1H,d，J=2.1Hz)，4.55(1H,d，J=3.6Hz)，4.21-4.16(1H，m)，4.04(1H，s),4.05-3.95(lH,m),2.79-2.76(1H,m)，2'35(1H，d,J=13.9Hz),2'16(1H,dd，J=13.3，5.2Hz),2'07(2H,d,J=7.5Hz),2.00匪1.90(2H,m),1.82画1.78(1H,m)，1.65画1.55(6H，m)，1.43-1.24(10H,m),0.90(3H,s)，0.61(3H,s)13CNMR(DMSO-D6):149.37,139.67,136.44,135.84,122.60(q,J=286.8Hz)，122.35，119.82,117.93，109.79，75.49(sep,J=28.8Hz),68.39,65.06，56.36,56.01,46.20,44.87，44.56，43.11,41.06,40.43,28.33，23.09，22.49,21.80,21.60，17.90,14.59MSHRES:C33H42D6F604的计算值[M+Na]+651.3725实测值[M+Na〗+651.3729实施例381,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟-19-去曱-胆钓化醇(29)的合成1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-去曱-胆4丐化醇(29)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lR,3R)-l,3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-S-[2-(二苯基磷酰基)亚乙基]-环己烷(584毫克，1.023mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-7(TC，逐滴加入正丁基锂(0.63毫升，l.Olmmol)。将得到的深红溶液在-70。C搅拌20分钟，逐滴加入(lR,3aRJaR)-:7a-甲基-l-[(lR，3E)-6,6，6-三氟-l-甲基-l-(5,S,S-三氘代-4-三氘代曱基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三曱基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢_茚_4-酮(308毫克，0.484mmol)的四氬呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌6小时，而后加入饱和氯化铵溶液(l毫升)，除去液槽。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，千燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-10:l作为流动相。将含有产物和一些单脱保护化合物的馏份集中并蒸发，得到产物无色油。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(15毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌96小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤6次，千燥(Na2S04)，蒸发。在柱(50cm3,避光)色语上纯化油残余物，使用己烷四氢呋喃-l:l、1:2作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到白色固体。将固相转入含有己烷的布氏漏斗(10-15微米)中，用己烷(20毫升)洗涤，除去杂质。然后用乙醇(25毫升)从漏斗中除去产物，蒸发溶液，得到产物白色固体(274毫克，92%)。27D=+48.2(c=0.44,EtOH)UV入max(EtOH):244nm(&35585)，252nm(s41634),262nm(s28023)'H画R(DMS0-D6):8.05(1H,s),6.29(1H，dt，J=15.6，7.7Hz),6.07(1H,d，J=11.3Hz)，5.78(1H,d，J=11.3Hz),5.62(1H，d,J=15.6Hz),4.48(1H,d,J=4.1Hz),4.38(1H，d,J=3.8Hz)，4.04(1H,s)，3.90-3.84(lH,m)，3.83匪3.76(1H,m)，2.73(1H，d,J=13.2Hz),2.43(1H,dd,J=12.9,3.3Hz)，2.26(1H，d,J=10.4Hz)，2.09-1.91(6H,m)，1.69隱1.24(17H,m),0.91(3H，s),0.60(3H，s)13CNMR(DMS〇-D6):139.10,136.46,134.64,122.59(q,J=286.0Hz),120.80,119.84,116.38，75.50(sep，J=28.8Hz),68.40,65.54,65.25,56.36,55.98,46.04,44.56,42.22,41.07，40.43,36.96,28.16,22.95，22.50,21.85,21.50,17.90,14.70MSHRES:C32H42D6F604的计算值[M+Na]+639.3725实测值[M+Na]+639.3725实施例391cx-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5，5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆4丐化醇(30)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage212</formula>1a-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(30)将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入(lS,5R)-l-((叔丁基二曱基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚曱基-环己烷(543毫克，1.154mmol)和四氢呋喃(8毫升)。将反应混合物冷却至-7(TC，逐滴加入正丁基锂(0.72毫升，1.15mmo1)。将得到的深红溶液在-7(TC搅拌20分钟，逐滴加入(111,3&11,7&11)-7&-曱基-1-[(111,3￡)-6,6,6隱三氟-1-曱基-1-(5,5,5-三氖代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(279毫克，0.438mmol)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。将反应混合物搅拌8小时(最后的1小时温度从-70。C增加至-50°C)。除去液槽，将混合物倾倒入乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化铵溶液(50毫升)中。将水馏份用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，千燥(Na2SCg,蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-IO:I作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到油。将油残余物用于下一个反应。将配备有搅拌棒和带有橡胶垫片的Claisen适配器的25毫升圆底烧瓶中装入基质和氟化四丁铵(8毫升，1M/四氢呋喃)。然后将混合物搅拌25小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，将混合物溶解，用水和盐水(30毫升+20毫升)提取6次，干燥(Na2S04),蒸发。在柱(50cm3，避光)色谱上纯化油残余物，使用己烷乙酸乙酯-2:l、1:1作为流动相。将含有产物的馏份集中，蒸发，得到产物无色油。将油溶于乙酸甲酯中，蒸发(4次)，得到产物白色泡沫体(216毫克，78%)。28D=+32.5(c=0.48，E認)UV入max(EtOH):211腿(s16931),243nm(&17696)，269腿(&17736)'HNMR(DMS0画D6):8.05(1H,s),6.36(1H，d，J=11.3Hz),6.28(1H,dt，J=15.6,7.6Hz),5.92(1H，d，M1.3Hz)，5'62(1H,d，J=15.3Hz),5.39(1H,s),5.14(1H，brd，J=49.7Hz),4.99(1H，d,J=1.7Hz)，4.86(1H，d,J=4.3Hz)，4.04(1H,s)，3.94-3.86(1H，m),2.81(1H,d,J=12.4Hz)，2.15-2.06(4H,m),1.99画1.91(3H，m),1.82-1.55(6H,m),1.46-1.20(10H，m)，0.90(3H,s)，0.59(3H,s)13CNMR(DMS0画D6):M3.29(d,J=17.4Hz),141.83,136.58,133.13(d,J=1.5Hz),124.20，122.76(q,J=287.5Hz)，119.99,117.46，H5.39(d，J=9.9Hz),92.09(d，J=166.8Hz),75.57(sep，J=28.8Hz),44.86,44.58，41.11，40.71(d22.44，21.79，21.50,17.卯+653.3682实施例40维生素D3类似物的最大耐受剂量(MTD)的测定如下测定本发明维生素03化合物的最大耐受剂量在八周大的雌性C57BL/6小鼠(3个小鼠/组)中，每曰口月l纟合予(O.l毫升/小鼠)不同浓度的维生素03类似物，持续四天。当每日p.o.给予0.1毫升/小鼠时，在miglyol中配制类似物，最后浓度为10、30、100和300微克/千克。在研究的最后一天，第5天，通过尾部取血来提取血清钙试验的血液。"f吏用比色试-验来测定血清钩水平(SigmaDiagnostics,procedureno.597)。将能够忍受且不引起高钙血症(血清钙>10.7mg/dl)的最高剂量作为最大耐受剂量(MTD)。表1显示了维生素Dg化合物的相关MTD。表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table>实施例41维生素Dg化合物的免疫学测定如Romani，N.等人，J.Immunol.Meth.196:137所述，制备不成熟的树突细胞(DC)。如Penna,G.,等人，J.Immunol.,164:2405-2411(2000)所述，测定混合白细胞响应(MLR)中由异源T细胞活化作用产生的ifn-y。简要地说，利用Ficoll梯度，从血沉棕黄层(buffycoats)中分离外周血单核细胞(PBMC),并且在96孔平底平皿中共同培养得自于2个不同供体的相同数目(3xlOS)的异源PBMC。5天之后，利用ELISA，测定MLR试验中的IFN-Y产物，并将结果表示为要求引起IFN-y产物的50。/。抑制(IC5。值)的试验化合物的数量(nM)(表1)。实施例42软明胶胶嚢制剂I项目成分毫克/胶嚢1.化合物110.001-0.022.丁羟曱苯(BHT)0.0163.丁羟茴醚(BHA)0.0164.Miglyol812qs.160.0制备方法1.将BHT和BHA悬浮在Miglyol812中，伴随着搅拌，升温至大约5(TC,直到溶解为止。2.在50°C，将本发明的双生维生素03化合物溶于步骤1的溶液中。3.将步骤2的溶液在室温下冷却。4.将步骤3的溶液填充入软明胶胶嚢中。注释所有的制备步骤是在氮气氛围下进行的，并且避光。实施例43软明胶胶嚢制剂II项目成分毫克/胶嚢1.化合物110.001-0.022.二-oc-生育酚0.0163.Miglyol812qs.160.0制备方法1.将二-a-生育酚悬浮在Miglyol812中，伴随着搅拌，升温至大约5(TC,直到溶解为止。2.本发明的双生维生素A化合物。3.将步骤2的溶液在室温下冷却。4.将步骤3的溶液填充入软明胶胶嚢中。引入参考贯穿该申请引用的所有参考(包括参考文献，发表的专利，公开的专利申请，和共同待决的专利申请)的内容，在此以其全部引入本文中作为参考。等效内容仅仅利用常规实验，本领域技术人员将会认识或能够确定许多与本文中描述的本发明具体实施方案等效的实施方案。这种等效内容包括在下列权利要求中。权利要求1.具有式I的维生素D3化合物其中A1是单或双键；A2是单、双或三键；R1、R2、R3和R4各自独立地是烷基，氘代烷基，羟烷基或卤代烷基；R5是卤素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卤代烷基；R6是卤素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卤代烷基；X1是H2或CH2；Y是烷基；和其药学可接受的酯、盐和前体药物。2.权利要求l的化合物，其中A!是单键。3.权利要求l的化合物，其中A2是单键。4.权利要求1的化合物，其中As是双键。5.权利要求1的化合物，其中八2是三键。6.权利要求1的化合物，其中R"R2,R3，和R4各自独立地是烷基。7.权利要求l的化合物，其中Ri和R2各自独立地是卣代烷基，r3和r4各自独立地是烷基。8.权利要求7的化合物，其中R,和R2是三氟甲基，&和R4是曱基。9.权利要求1的化合物，其中Rs是羟基。10.权利要求L的化合物，其中R;是卤素。11.权利要求]m的化合物其中Rs是F。12.权利要求—l的化合物，其中Re是羟基。13.权利要求]的化合物，其中Y是低级烷基。14.权利要求][的化合物，其中Y是(CVQ)烷基。15.权利要求]L的化合物，其中Y是甲基。16.权利要求][的化合物，其中XJH2。17.权利要求][的化合物，其中X!是CH2。18.具有式I-a的维生素Ds化合物其中A2是单、双或三键；RpR2、113和R4各自独立地是烷基，羟烷基或面代烷基；Rs是卣素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷R6是羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷基；Xi是P^或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。19.权利要求18的化合物，其中R6是羟基，八2是单键。20.权利要求19的化合物，其中Xi是CH2，Rs是卤素。21.权利要求19的化合物，其中Xi是CH2，Rs是羟基。22.权利要求19的化合物，其中乂1是112,Rs是羟基。23.权利要求19的化合物，其中X,是H2，Rs是卤素。24.权利要求20的化合物，其中Rs是F。25.权利要求19-24的任一项的化合物，其中RpR2、R3和R4是烷基。26.权利要求25的化合物，其中R,、R2、113和114是甲基。27.权利要求18的化合物，其中R6是羟基，A2是三键。28.权利要求18的化合物，其中116是羟基，八2是双键。29.权利要求27或28的任一项的化合物，其中X,是CH2,R5是羟基。30.权利要求27或28的任一项的化合物，其中R、R2、R3和R4各自独立地是烷基或面代烷基。31.权利要求30的化合物，其中R,和R2是卣代烷基。32.权利要求31的化合物，其中！^和R2是三氟甲基。33.权利要求30的化合物，其中R;和R4是烷基。34.权利要求33的化合物，其中Rg和R4是甲基。35.权利要求27或28的任一项的化合物，其中X,是H2，Rs是羟基。36.权利要求35的化合物，其中R"R2、尺3和114各自独立地是烷基或面代烷基。37.权利要求36的化合物，其中Ri和R2是卣代烷基。38.权利要求37的化合物，其中Ri和R2是三氟甲基。39.权利要求36的化合物，其中113和114是烷基。40.权利要求39的化合物，其中&和114是甲基。41.权利要求27或28的任一项的化合物，其中X,是CH2，R5是卤素。42.权利要求41的化合物，其中Rs是F。43.权利要求42的化合物,其中R,、R2、113和114各自独立地是烷基或面代烷基。44.权利要求43的化合物，其中R,和R2是卣代烷基。45.权利要求44的化合物，其中Ri和R2是三氟曱基。46.权利要求43的化合物，其中113和114是烷基。47.权利要求46的化合物，其中113和114是甲基。48.权利要求1的维生素Ds化合物，具有式I-b:其中Rs是氟或羟基；Xi是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。49.权利要求48的化合物，其中X!是CH2。50.权利要求49的化合物，其中Rs是羟基。51.权利要求49的化合物，其中Rs是氟。52.权利要求48的化合物，其中Xi是H2，115是羟基,53.权利要求1的维生素Dg化合物，具有式I-c:其中八2是单、双或三4建；Rs是氟或羟基；Xi是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。54.权利要求1的维生素Dg化合物，具有式I-d:其中八2是单、双或三键；Rs是氟或羟基；Xi是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。55.权利要求1的维生素D3化合物，具有式I-e:其中八2是单、双或三键；Rs是氟或羟基；X,是H2或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。56.权利要求1的维生素D3化合物，具有式I-f:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中八2是单、双或三键；Rs是氟或羟基；X,是Hs或CH2;和其药学可接受的酯、盐和前体药物。57.权利要求53-56的任一项的化合物，其中八2是三键。58.权利要求57的化合物，其中X,是CH2。59.权利要求58的化合物，其中Rs是羟基。60.权利要求58的化合物，其中R5是氟。61.权利要求57的化合物，其中Xi是H"Rs是羟基。62.权利要求53-56的任一项的化合物，其中A2是顺式双^t。63.权利要求62的化合物，其中X!是CH^64.权利要求63的化合物，其中&是羟基。65.权利要求63的化合物，其中R5是氟。66.权利要求62的化合物，其中Xi是H2，Rs是羟基。67.权利要求53-56的任一项的化合物，其中八2是反式双键。68.权利要求67的化合物，其中Xi是CH2。69.权利要求68的化合物，其中Rs是羟基。70.权利要求68的化合物，其中Rs是氟。71.权利要求67的化合物，其中X,是H2，Rs是羟基。72.权利要求48的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-胆钙化醇(1):73.权利要求48的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-19-去甲-胆钓化醇(2):74.权利要求48的化合物，其中所述化合物是1(1-氟-25-羟基-20(4-羟基-4-曱基-戊基)-胆钙化醇(3):75.权利要求53的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-轻基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)胆钙化醇(4):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>76.权利要求53的化合物，其中所述化合物是(20S)-l，25-二羟基-20-((2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基)胆钙化醇(5):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>77.权利要求53的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(6):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>78.权利要求54的化合物，其中所述化合物是(20R)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇(7):79.权利要求54的化合物，其中所述化合物是(20R)-l,25-二羟基-20[(2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊J-烯基]-胆钙化醇(8):80.权利要求54的化合物，其中所述化合物是(20R)-l,25-二羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-三氟甲基-戊J-烯基]-胆钙化醇(9):81.权利要求53的化合物，其中所述化合物是pOS)-l,"-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-去甲-胆钙化醇(10)82.权利要求53的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-[(22)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-去甲-胆钙化醇(ll):83.权利要求53的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-[(犯)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-19-去甲-胆钙化醇(12):84.权利要求53的化合物，其中所述化合物是(203)-10(-氟-25-羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇(13):85.权利要求53的化合物，其中所述化合物是(20S)-1oc-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5,5，5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(14):86.权利要求53的化合物，其中所述化合物是(20S)-1cx-氟-25-羟基-20-[(2E)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(15):87.权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-((2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基)-26,2孓六氘代-胆钙化醇(16):88.权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-((2Z)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基)-26，27-六氘代-19國去甲-胆钙化醇(17):权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-loc-氟-25-羟基-20-((22)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基)-26,27-六氘代-胆钙化醇(18):89.权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-((犯)_5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基)-26,27_六氘代-胆钩化醇(19):90.权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-((26)-5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-烯基)-26,27-六氖代-19-去曱-胆钙化醇(20):91.权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-1a-氟-25-羟基-20-((2E)-5，5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基)-26,27-六氘代-胆钙化醇(21):92.权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二幾基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-26,27-六氘代-胆钙化醇(22):93.权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-l,25-二羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟曱基-戊-2-炔基)-26,27-六氘代-19-去曱-胆4丐化醇(23):94.权利要求55的化合物，其中所述化合物是(20S)-1a-氟-25-羟基-20-(5,5,5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-26,27-六氘代-胆钙化醇(24):95.权利要求56的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(25):96.权利要求56的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氖代-4-三氖代甲基-戊基)-^Z-烯-26,W-六氟-19-去曱-胆钙化醇(26):97.权利要求56的化合物，其中所述化合物是lcc-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氖代-4-三氘代曱基-戊基)-"Z-烯J6,W-六氟代胆钙化醇(27):98.权利要求56的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-"E-烯J6,W-六氟代胆钙化醇(28):99.权利要求56的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟-19-去曱-胆钙化醇(29):100.权利要求56的化合物，其中所述化合物是1oc-氟-25-羟基-2肌_20_(4_羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-2犯-烯-26,27-六氟代胆钩化醇(30):101.权利要求56的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆4丐化醇(31):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage18</formula>102.权利要求56的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-2011-20-(4-羟基-5,5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟-19-去甲-胆钙化醇(32):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage18</formula>权利要求56的化合物，其中所述化合物是la-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5,5,5-三氘代-4-三氘代曱基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆4丐化醇(33):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage18</formula>103.权利要求54的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-23-炔-26,27-六氟-胆钙化醇(34):104.权利要求54的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-4-曱基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟-胆钙化醇(35):105.权利要求54的化合物，其中所述化合物是1,25-二羟基-20R-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟-胆钙化醇(36):106.权利要求54的化合物，其中所述化合物是1oc-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-23-炔-26,27-六氟代胆钙化醇(37)107.权利要求54的化合物，其中所述化合物是10(-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-23Z-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(38):108.权利要求54的化合物，其中所述化合物是la-氟-25-羟基-20R-20(4-羟基-4-曱基-戊基)-23E-烯-26,27-六氟代胆钙化醇(39):109.治疗患者维生素D3相关状态的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1-108的任一项的维生素D3化合物，以治疗所述患者的所述维生素D3相关状态。110.权利要求109的方法，其中所述维生素D3相关状态是ILT3-相关的病症。111.权利要求110的方法，其中所述维生素03相关病症是免疫病症。112.权利要求lll的方法，其中所述免疫病症是自身免疫病症。113.权利要求112的方法，其中所述自身免疫病症选自I型胰岛素-依赖性糖尿病，成人呼吸窘迫综合征，炎症性肠病，皮炎，脑膜炎，血栓形成性血小板减少性紫癜，Sjogren's综合症，脑炎，葡萄膜炎，葡萄膜视网膜炎，白细胞粘附缺陷，类风湿性关节炎，风湿热，莱特尔氏综合征，牛皮癬性关节炎，进行性周身硬化症，原发性胆汁性肝硬变，天疱痴，类天疱疾，坏死性脉管炎，重症肌无力，多发性硬化，红斑狼掩，多肌炎，结节病，肉芽胂病，血管炎，恶性贫血，CNS炎性病症，抗原抗体复合物介导的疾病，自身免疫溶血性贫血，桥本氏曱状腺炎，突眼性甲状腺肿，习惯性自然流产，Reynard's综合症，肾小球肾炎，皮肌炎，慢性活动型肝炎，乳糜泻，AIDS的自身免疫并发症，萎缩性胃炎，强直性脊柱炎和阿狄森病。114.权利要求113的方法，其中所述自身免疫病症是I型胰岛素依赖型糖尿病。115.权利要求lll的方法，其中所述免疫病症是移植排斥。116.权利要求109的方法，其中所述维生素D3相关状态是以维生素Dr响应性细胞的异常活性为特征的病症。117.权利要求116的方法，其中所述病症包括过度增殖皮肤细胞的异常活性。118.^又利要求117的方法，其中所述病症选自牛皮癣、基底细月包癌和角4匕病。119.权利要求116的方法，其中所述病症包括内分泌细胞的异常活性。120.权利要求119的方法，其中所述内分泌细胞是曱状旁腺细胞，异常活性是甲状旁腺激素的加工或分泌。121.权利要求120的方法，其中所述病症是继发性曱状旁腺功能亢进。122.权利要求116的方法，其中所述病症包括骨细胞的异常活性。123.权利要求122的方法，其中所述病症选自骨质疏+>症，骨营养不良，老年性骨质疏松，骨软化症，佝偻病，嚢状纤维性骨炎，和肾性骨营养不良。124.权利要求116的方法，其中所述病症是肝硬化或慢性肾病。125.权利要求116的方法，其中所述病症是高血压症。126.权利要求125的方法，其中化合物抑制肾素的表达，由此治疗患者的高血压症。127.权利要求116的方法，其中所述病症是良性前列腺肥大。128.权利要求116的方法，其中所述病症是胂瘤病。129.权利要求128的方法，其中所述肺瘤病选自白血病，淋巴瘤，黑素瘤，骨肉瘤，结肠癌，直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，和肺、乳腺、胃肠道和泌尿生殖道的恶性胂瘤。130.权利要求129的方法，其中所述肿瘤病是膀胱肿瘤。131.权利要求116的方法，其中所述病症是神经元丧失。132.权利要求131的方法，其中所述病症选自阿尔茨海默氏病，皮克氏病，帕金森氏症，血管病，亨廷顿舞蹈病，和年龄-相关的记忆缺陷。133.权利要求116的方法，其中所述病症的特点在于维生素Dr响应性平滑肌细胞的异常活性。134.权利要求133的方法，其中所述病症是选自下列的过度增殖性血管病高血压症-引起的血管重塑，血管再狭窄，和动脉粥样硬化。135.权利要求116的方法，其中所述病症的特点在于维生素Dr响应性平滑肌细胞的异常代谢。136.权利要求135的方法，其中所述病症是动脉高血压。137.在需要的患者中治疗膀胱功能障碍的方法，该方法给予有效量的^又利要求1-108的任一项的化合物，由此在所述患者中治疗膀胱功能障碍。138.权利要求137的方法，其中所述化合物是维生素D受体激动剂。139.权利要求137的方法，其中所述膀胱功能障碍的特点在于存在膀胱肥大。140.权利要求137的方法，其中所述膀胱功能障碍是膀胱活动过度。141.权利要求137-140的任一项的方法，其中所述患者是男性。142.权利要求141的方法，其中所述男性同时患有良性前列腺增生(BPH)。143.治疗患者的泌尿生殖病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1-108的任一项的维生素D3化合物，以治疗所述患者的所述泌尿生殖病症。144.权利要求143的方法，其中所述病症是膀胱功能障碍。145.权利要求143的方法，其中所述膀胱功能障碍的特点在于存在膀胱肥大。146.权利要求143的方法，其中所述病症是间质性膀胱炎。147.权利要求146的方法，其中所述间质性膀胱炎的特点在于存在膀胱功能障碍和膀胱炎的症状。148.权利要求143的方法，其中所述病症是良性前列腺增生。149.改善钓和磷酸盐代谢反常的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1-108的任一项化合物，以便改善钓和磷酸盐代谢的反常。150.权利要求149的方法，其中钙和磷酸盐代谢的反常导致骨质疏松症。151.调节细胞中免疫球蛋白样转录物3(ILT3)表面分子的表达的录物3(ILT3)表面分子的表达的数量的权利要求1-108的任一项的化合物接触。152.权利要求151的方法，其中所述细胞在患者体内。153.引起患者免疫耐受性的方法，包括给予需要其的患者有效调节ILT3表面分子表达数量的权利要求1-108的任一项的化合物，由此在所述患者中引起免疫耐受性。154.权利要求153的方法，其中所述免疫耐受性是在抗原呈递细胞中引起的。155.权利要求154的方法，其中所述抗原呈递细胞选自树突细胞、单核细胞和巨噬细胞。156.抑制患者中的移植排斥的方法，包括给予需要其的患者有效调节ILT3表面分子表达数量的权利要求1-108的任一项的化合物，由此在所述患者中抑制移植排斥。157.权利要求156的方法，其中所述移植是固体器官移植。158.权利要求156的方法，其中所述移植是胰岛移植。159.权利要求156的方法，其中所述移植是骨髓移植。160.通过抗原呈递细胞调节免疫抑制活性的方法，包括将抗原呈递细胞与有效调节ILT3表面分子表达数量的权利要求1-108的任一项的化合物接触，由此通过所述抗原呈递细胞调节所述免疫抑制活性。161.权利要求151-160的任一项的方法，其中所述免疫球蛋白样转录物3(ILT3)表面分子的表达被上调。162.权利要求151或160的方法，其中所述细胞是抗原呈递细胞。163.权利要求162的方法，其中所述抗原呈递细胞选自树突细胞、单核细胞和巨噬细胞。164.权利要求109-163的任一项的方法，其中所述患者是哺乳动物。165.权利要求164的方法，其中所述患者是人类。166.权利要求109-163的任一项的方法，其中使用药学可接受的制剂来给予患者所述维生素03化合物。167.权利要求109-163的任一项的方法，其中所述维生素Dg化合物与药学可接受的稀释剂或载体结合给予。168.权利要求166的方法，其中给予患者药学可接受的制剂之后，所述药学可接受的制剂给患者提供至少四周的所述维生素D3化合物的持续递送。169.^又利要求109-163的任一项的方法，其中口月l给予所述化合物。170.权利要求109-163的任一项的方法，其中静脉内给予所述化合物。171.^又利要求109-163的任一项的方法，其中局部主会予所述化合物。172.权利要求109-163的任一项的方法，其中肠胃外给予所述化合物。173.权利要求109-163的任一项的方法，其中以0.001微克-100微克/千克体重的浓度给予所述化合物。174.权利要求109-163的任一项的方法，进一步包括得到式I的维生素Ds化合物。175.—种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-108的任一项的化合物和药学可接受的稀释剂或载体。176.权利要求175的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效治疗维生素D3相关状态的数量。177.权利要求176的药物组合物，其中所述维生素D3相关状态是ILT3-相关的病症。178.权利要求176的药物组合物，其中所述维生素D3相关状态是以维生素D3-响应性细胞的异常活性为特征的病症。179.权利要求176的药物组合物，其中所述维生素Dg相关状态是选自下列的泌尿生殖病症膀胱功能障碍，间质性膀胱炎和良性前列腺增生。180.用于治疗维生素D3相关状态的包装制剂，包括包含权利要求1-108的任一项的化合物的药物组合物、和4妄照任一前述4又利要求所述的方法来治疗维生素D3相关状态的使用说明书。全文摘要本发明提供了20-烷基双生(Gemini)维生素D<sub>3</sub>化合物，使用该化合物治疗维生素D<sub>3</sub>相关状态的方法，和含有该化合物的药物组合物。文档编号A61K31/59GK101198336SQ200680017906公开日2008年6月11日申请日期2006年3月23日优先权日2005年3月23日发明者L·阿多里尼,M·R·乌斯科科维克,P·扬科夫斯基申请人:拜奥艾克塞尔股份公司