用于治疗气道疾病的茚达特罗(indacterol)衍生物与磷酸二酯酶抑制剂的制作方法

专利名称：：用于治疗气道疾病的茚达特罗(indacterol)衍生物与磷酸二酯酶抑制剂的制作方法用于治疗气道疾病的茚达特罗(indacterol)衍生物与磷酸二酯酶抑制剂本发明涉及有机化合物及其作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的用途。一方面，本发明提供了一种药物，该药物单独或共同地包含用于同时、依次或分别施用来治疗炎性或阻塞性气道疾病的(A)游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W是下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>RX和Ry均是-CH2-或-(CH2)2-;W是氢、羟基或CVdo-烷氧基；112和113各自独立地是氢或d-Cm-烷基；R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、卣素、M、羟基、d-do-烷氧基、C6-C10-芳基、CVd。-烷基、被一个或多个卤素原子或一个或多个羟基或d-Qo-烷氧基取代的Crdo-烷基、插入一个或多个杂原子的Crd(r烷基、C2-C1(r链烯基、三烷基甲硅烷基、^、d-d『烷氧基羰基或-CONR"R12,其中RU和RU各自独立地是氩或d-d(r烷基，或者Ra和R5、R5和I^或I^和R"与它们连接的碳原子一起表示5、6或7元碳环或4至10元杂环；且R8、！^和RW各自独立地是氢或d-C4-烷基；以及(B)—种或多种选自PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的化合物。另一方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的受治疗者施用有效量的如上定义的(A)和如上定义的(B)'另一方面，本发明提供了包含有效量的如上定义的(A)和如上定义的(B)以及任选的至少一种可药用载体的混合物的药物组合物。本发明还提供了如上定义的(A)和如上定义的(B)在制备用于通过同时、依次或分别施用(A)和(B)来治疗炎性或阻塞性气道疾病的组合疗法的药物中的用途。本说明书中所用的术语具有以下含义如本文所用的"任选被取代的"表示所指基团可以在一个或多个位置被下文所列基团的任意一个或任意组合取代。如本文所用的"卤代基，，或"卣素"表示属于元素周期表的第17族(以前称为第VII族)的元素，该元素例如可以是氟、氯、溴或碟。优选卣代基或卤素是氟或氯。如本文所用的"d-d(r烷基"表示含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。优选Crd。-烷基是d-C4-烷基。如本文所用的"Crd(r亚烷基"表示含有1至10个碳原子的直链或支链亚烷基。优选d-d(r亚烷基是d-C4-亚烷基，特别是亚乙基或甲基亚乙基。如本文所用的"C2-Qur链烯基"表示含有2至10个碳原子和一条或多条碳-碳双键的直链或支链烃链。优选"C2-d。-链烯基，，是"C2-CV链烯基"。如本文所用的"C2-Q。-炔基"表示含有2至10个碳原子和一条或多条碳-碳三键的直链或支链烃链。优选"C2-d(r炔基"是"CVC4-炔基"。如本文所用的"5、6或7元碳环"表示可以被一个或多个、通常被一个或两个d-CV烷基取代的具有5至7个环碳原子的碳环基团，所述碳环基团可以是环脂肪族碳环基团如Cs-C7-环烷基或芳香族碳环基团如苯基。如本文所用的"C3-do-环烷基"表示具有3至10个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，这些基团中的任意基团可以被一个或多个、通常被一个或两个d-Cr烷基取代，或者二环基团如二环庚基或二环辛基。优选C3-dcr环烷基是C3-CV环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。如本文所用的"d-do-卤代烷基"表示被一个或多个卤素原子、优选被一个、两个或三个囟素原子取代的如上定义的d-do-烷基。如本文所用的"Crdcr烷基氨基"和"二(d-d。-烷基)氨基"表示分别被一个或两个如上定义的d-do-烷基取代的氨基，所述d-Cnr烷基可以相同或不同。优选d-do-烷基氨基和二(d-CKr烷基)氨基分别是d-CV烷基氨基和二(CrCV烷基)氨基。如本文所用的"d-dcr烷硫基"表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷硫基。优选d-d。-烷硫基是d-C4-烷硫基。如本文所用的"d-d(r烷氧基"表示含有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基。优选Crdo-烷氧基是d-CV烷氧基。如本文所用的"d-CKr烷氧基-Crdo-烷基"表示被d-d。-烷氧基取代的如上定义的d-do-垸基。优选d-CKr烷氧基-Crdo-烷基是d-C4-烷氧如本文所用的"d-d(r烷氧基羰基"表示通过其氧原子与羰基连接的如上定义的d-do-烷氧基。如本文所用的"CVd。-芳基"表示含有6至10个碳原子并且可以例如是单环基团如苯基或二环基团如萘基的单价碳环芳香族基团。优选cvc,芳基是CVCV芳基，特别是苯基。如本文所用的"C6-d(r芳基磺酰基"表示通过其碳原子与磺酰基连接的如上定义的C6-do-芳基。优选C6-do-芳基磺酰基是C6-C8-芳基磺酰基。如本文所用的"C7-d4-芳烷基"表示被芳基、例如如上定义的Q-Q(r芳基取代的烷基、例如如上定义的d-Cr烷基。优选Crd4-芳烷基是C7-CKr芳烷基，例如苯基-d-C4-烷基，特别是节基或2-苯乙基。如本文所用的"C7-C"-芳烷氧基"表示被芳基、例如CVd(r芳基取代的烷氧基、例如如上定义的CrCV烷氧基。优选C7-C"-芳烷氧基是C7-d(r芳烷氧基，例如笨基-d-CV烷氧基，特别是节氧基或2-苯基乙氧基。如本文所用的Ar可以例如是未取代或者被一个或多个选自如下的取代基取代的亚苯基卤素、羟基、d國do画烷基、C广do國烷氧基、d-C10-烷氧基-CVd。-烷基、苯基或被苯基取代的Crd()-烷基、被苯基取代的d-do-烷氧基、被d-do-烷基取代的苯基和被d-CKr烷氧基取代的苯基。优选Ar是未取代或者被一个或两个选自如下的取代基取代的亚苯基卣素、d-CV烷基、d-C4-烷氧基或被苯基取代的d-Cr烷氧基。优选Ar中的一个取代基位于W的对位，Ar中任选的第二个和第三个取代基位于W的间位。如本文所用的"具有至少一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环"可以例如是吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、塞二唑、嚅唑、异P恶唑、塞喻、蓬唑、异漆唑、"恶二唑、吡咬、吡唤、歧"秦、嘧咬、p底咬、p底-秦、三嗪、嚅嗪、吗啉代、喹啉、异喹啉、萘啶、茚满或茚。优选的杂环包括蓉唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和异嚅唑。"4至10元杂环基-d-d(r烷基"表示被如上定义的4至10元杂环取代的烷基、例如如上定义的d-d。-烷基。优选4至10元杂环基-d-do-烷基是被具有至少一个环氮、氧或硫原子的4至8元杂环取代的d-CV烷基。"d-C4-烷基磺酰基，，表示被如上定义的d-CV烷基取代的磺酰基。"羟基-d-C4-烷基"表示被一个或多个、优选被一个、两个或三个羟基取代的如上定义的d-CV烷基。R"和R"与它们连接的碳原子一起作为环脂肪族环可以例如是任选被一个或两个d-CV烷基取代的环戊烷环、任选^皮一个或两个d-Q-烷基取代的环己烷环或环庚烷环，优选环戊烷环。在整个本说明书中以及在随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，用词"包含"应当理解为包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任意其它的整数或步骤或者整数或步骤的集合。优选的式i化合物包括如下定义的那些化合物其中r8、r9和R"各自是H,W是oh，R2和R3各自是h,且(i)RX和Ry均是-CHr，R4和R7各自是CH30-，r5和r6各自是H;(ii)RX和Ry均是-CHr，R4和R7各自是H,r5和r6各自是CH3CH2誦；(iii)RX和Ry均是-CH2-，r4和r7各自是H，r5和r6各自是CHs-;(iv)RX和Ry均是國CHr，R4和R7各自是《13<:112-，r5和r6各自是H;(v)RX和Ry均是-CHr，R4和R7各自是H，议5和议6—起表示-(012)4画；(vi)RX和Ry均是-CH2-,R4和R7各自是H，R5和R6—起表示-0(CH2)20画；(vii)RX和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是h，r5和r6各自是013(<:112)3-;(viii)RX和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H，R5和R6各自是CH3(CH2)2-;(ix)RX和Ry均是-(CH2)2-,r4、r5、r6和r7各自是H;或(x)RX和Ry均是-CHr，R4和R7各自是H，议5和116各自是CH30CH;r。这些化合物包括8-羟基-5-l-羟基-2-(茚满-2-基氨基)-乙基]-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基絲)-l-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-3-甲基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-曱氧基-甲氧基-6-甲基-111-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基^J0-l-羟基-乙基-8-幾基-6-曱基-lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基I-3，4-二氢-lH-会啉-2-酮、5-(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基氨基)誦l醫羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、(S)-5-2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)画1-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮盐酸盐、5-[(议)-1-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-511-苯并环庚烯-7-基#^)-乙基-8-羟基-lH-会啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基I-8-羟基-lH-喹啉-2-酮马来酸盐、(R)-5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-l-羟基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚满-2-基#^)-乙基]-lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(11)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基-lH-会啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基]-8-羟基-lH-会啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-l-羟基-:2-(2-甲基-:2,3，5，6，7，8-六氢-lH-环戊二烯并[b萘-2-基氨基)画乙基-111隱喹啉-2画酮和5画[(8)國2國(2，3，5,6，7，8-六氢國111-环戊二烯并[1)萘誦2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮。尤其优选的式I化合物是游离或可药用盐或溶剂化物形式的式II化合物尤其是其马来酸盐，即(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基^J0-l-羟基乙基-8-羟基-lH-会啉-2-酮马来酸盐。可以通过使用国际专利申请WO2000/075114中所述的方法来制备游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物，该国际专利申请的内容引入本文作为参考。可以通过如下方法来制备游离或盐或溶剂化物形式的式II化合物使(R)-8-节氧基-5-环氧乙烷基喹诺酮与5，6-二乙基茚满-2-基胺反应，得到8-苄氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基I-IH-喹啉-2-酮，使后者进行脱保护反应以由氢替换千基，回收所得的游离或盐或溶剂化物形式的式II化合物。这种方法在WO2004/76422中有描述，该文献的内容引入本文作为参考。可以按照WO1995/25104中所述的方法来制备(R)-8-节氧基-5-环氧乙烷基会诺酮。可以按照WO2003/76387中所述的方法来制备5，6-二乙基-茚满-2-基胺。可以按照常规方法将游离形式的式I化合物转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以7jC合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式得到。式I化合物可以从反应混合物中进行回收并且可以按照常规方法进行纯化。异构体、例如对映异构体可以按照常规方法、例如通过分步结晶或不对称合成由相应的不对称取代的、例如具有旋光活性的原料得到。式I化合物的可药用盐可以是酸加成盐，包括无机酸和有机酸的加成盐，所述无机酸例如有氢卣酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢多舆酸、硝酸、硫酸、磷酸；所迷有机酸例如有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯曱酸、二苯乙酸、三苯乙酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-鞋基萘-2-甲酸、脂肪族羟酸如乳酸、枸橼酸、酒石酸或苹果酸、二羧酸如富马酸、马来酸或琥珀酸以及磺酸如曱磺酸或苯磺酸。可以通过已知的成盐方法由式I化合物来制备这些盐。可药用的溶剂化物通常是水合物。PDE4抑制剂是显示出环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶抑制活性并且对4型同功酶具有选择性的物质或药物。这些物质具有抗炎、抗气道高反应性和支气管扩张药的性质。它们还可以具有免疫抑制活性和TNFa分泌抑制活性。可以使用WO03/39544中所述的PDE4同功酶抑制试验来测定PDE4抑制活性。适宜的PDE4抑制剂包括西洛司特(Ariflc^GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC誦10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)以及在如下文献中公开的那些WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO0備8431、WO04/018449、WO04/018450、WO04扁451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05/012252、WO05/012253和WO05/013995、WO05/030212、WO05/030725、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345。PDE5抑制剂是显示出环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶抑制活性并且对5型同功酶具有选择性的物质或药物。这些物质可用于治疗性功能障碍、包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和变异型(Prinzmetal)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉粥才羊硬化、复位的血管未闭的病症(conditionsofreducedbloodvesselpatency)如经皮腔内冠状血管成形术后、外周血管性疾病、支气管炎、孝喘、变应性鼻炎、青光眼、耳鸣、特征为肠运动障碍的疾病如肠易激惹综合征、先兆子痫、川崎综合征、硝酸酯类耐药性、多发性硬化症、外周糖尿病性神经病、中风、阿尔茨海默病、急性呼吸衰竭、4艮屑病、皮肤坏死、癌症、转移灶、秃发、胡桃夹食管、肛裂和缺氧性血管收缩。可以使用WO适宜的PDE5抑制剂包4舌EP463756、EP526004、WO94/28卯2、WO96/16657或WO98/49166中公开的吡唑并嘧咬酮；EP201188中公开的5-取代的吡唑4，3-d嘧咬-7-酮；EP214708和EP31卯50中公开的灰橙霉酸(griseolicacid)4汙生物；EP293063中7>开的2-苯基嘌呤酮f汙生物；EP347027中公开的苯基吡啶酮衍生物；EP347146中公开的稠合嘧咬衍生物；EP349239中公开的缩合嘧咬衍生物；EP351058中公开的嗜咬并嘧咬衍生物；EP352960中公开的嘌呤化合物；EP371731中公开的查唑酮衍生物；EP395328中公开的苯基嘧啶酮衍生物；EP400583中公开的咪唑并查喔啉酮衍生物或其氮杂类似物；EP400799中公开的苯基嘧咬酮衍生物；EP428268中公开的苯基吡啶酮衍生物；EP442204中公开的嘧啶并嗜啶衍生物；EP579496中7>开的4-氩基全唑啉衍生物；EP584487中公开的4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[l，2-al喹喔啉衍生物或其氮杂类似物；W091/19717中公开的多环鸟嘌呤矛汴生物；\￥093/07124中7>开的含氮杂环化合物；W094/19351中公开的2-节基-多环鸟嘌呤衍生物；US4060615中公开的喹唑啉衍生物；US5294612中公开的6-杂环基吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；日本/>开专利5-222000中公开的苯并咪唑；/ow"fl/i^a/7M""/ogj;，第251巻，(1994)，l中公开的环庚三烯并咪唑；WO94/22855中公开的含N杂环；EP636626中公开的吡哇并嘧咬衍生物；EP640599中公开的4-氨基嘧咬衍生物；EP668280中公开的咪唑并会唑淋衍生物；EP0686625中公开的邻氨基苯曱酸衍生物；US5436233中公开的4-氨基会唑啉衍生物；WO95/19978中公开的四环衍生物(包括tadafil);EP0669324中公开的会唑啉化合物；EP722936中公开的稠合峻"秦化合物；EP0758653中公开的咪唑并会啉化合物；WO96/28159中公开的被取代的吡唑并会啉胺；WO96/28429中公开的被取代的吡唑并嘧咬酮；WO96/32379中公开的吲咮衍生物；WO97/03070中公开的苯并咪唑衍生物；WO99/24433中公开的2-苯基取代的咪唑并三-秦酮^f生物(包括伐地那非)；以及WO2001/77110中所述的那些。尤其优选的PDE5抑制剂包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮(西地那非，VIAGRA,在WO94/28902中公开)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢画2-曱基-6-(3，4-亚曱基二氧基苯基)-吡嗪并(2'，1':6，1)吡啶并(3，4-1))吲哚-1，4-二酮(tadafil，CIALIS,在WO95/19978中公开)、4-乙氧基-N-丙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，l-fJ[l，2，41三嗪-2-基)苯磺酰胺(伐地那非，LEVITRA,在WO99/24433中公开)、4-苯基-甲基氨基-6画氯-2-(l-咪唑基)-喹唑啉(在US5436233中公开)、4-苯基甲基氨基-6-氯-2-(3-吡-纽)喹唑啉(在US5436233中公开)、1，3-二曱基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基酰氨基苯基)-l，5-二氢吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮(在EP636626中公开)和l-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-4-吡"^)-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(在US5294612中公开)。如上所述的药物或药物组合物、即含有混合或单独的(A)和(B)的药物或药物组合物优选通过吸入施用，即(A)和(B)或其混合物是可吸入形式。药物、即含有(A)和/或(B)的药物的可吸入形式可以例如是包含活性成分、即单独或混合的(A)和(B)在抛射剂中的溶液或分散液的可雾化组合物、例如气雾剂，或者是包含活性成分在水性、有机或水性沐机介质中的溶液或分散液的可喷雾组合物。例如，药物的可吸入形式可以是包含(A)和(B)的混合物在抛射剂中的溶液或分散液的气雾剂，或者是含有(A)在抛射剂中的组合。在另一个实例中，可吸入形式是包含(A)和(B)在水性、有机或水性/分散液的組合的可喷雾组合物,适于用作药物的可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在抛射剂中的溶液或^:液，所述抛射剂可以选自本领域已知的任意抛射剂。适宜的这些抛射剂包括烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或者两种或更多种这些烃类的混合物；以及被卣素取代的烃类，例如被氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟曱烷(CFCll)、1，2-二氯-1，1，2,2-四氟乙烷(CFC114)，或者特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和l，l，l，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或者两种或更多种这些被卣素取代的烃类的混合物。当活性成分以在抛射剂中的混悬液形式存在时，即当其以分散在抛射剂中的颗粒形式存在时，气雾剂组合物也可以含有润滑剂和表面活性剂，它们可以选自本领域已知的那些润滑剂和表面活性剂。其它适宜的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本上不含表面活性剂的气雾剂组合物。气雾剂组合物最多可以含有基于抛射剂重量的约5%、例戈口0.0001至5%、0.001至5%、0.001至3%、0.001至2%、0.001至1%、0.001至0.1%或0.001至0.01%重量的活性成分。当存在润滑剂和表面活性剂时，它们的量最多分别可以是气雾剂组合物重量的5%和0.5%。气雾剂组合物还可以含有最多为组合物重量的30%的助溶剂、例如乙醇，特别是对于从加压定量吸入装置中施用而言。气雾剂组合物还可以含有例如最多为组合物重量的20%、通常为0.001至1%的填充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇。在本发明的另一个实施方案中，可吸入形式是干粉，即(A)和/或(B)以包含细分的(A)和/或(B)以及任选的至少一种颗粒状可药用载体的干粉形式存在，所述可药用载体可以是一种或多种已知为可药用载体的材料，这些材料优选选自已知为干粉吸入组合物的载体的材料，例如糖，包括单糖、二糖、多糖，以;5L糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。尤其优选的载体是乳糖。干粉可以作为单位剂量被装在用于干粉吸入装置的胶嚢(例如明胶或塑料胶嚢)或者泡罩(例如铝或塑料泡罩)中，优选以(A)和/或(B)的剂量单位以及使每粒胶嚢的粉末总重量为5mg至50mg的量的栽体，所述干粉吸入装置可以是单剂量或多剂量装置。或者，干粉可以被装在多剂量干粉吸入装置中的贮库中，所述干粉吸入装置适于每喷传递例如3-25mg干粉。在药物的细分颗粒形式中以及在其中活性成分以颗粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分具有的平均粒径最多可以为约10pm，例如O.l至5pm，优选l至5^m。颗粒状载体(当存在时)具有的最大粒径通常最多为300pm,优选最多为212iim，具有的平均粒径方便地为40至100inm,例如50至75iim。可以通过常规方法、例如通过在空气喷射磨、球磨机或振动磨中研磨、篩分、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或者从常规溶剂中或从超临界介质中进行控制结晶而将活性成分和颗粒状载体(当干粉组合物中存在时)的粒度减小到所需水平。可以使用适于可吸入形式的吸入装置来施用可吸入的药物，这些装置是本领域众所周知的。因此，本发明还提供了药物产品，该药物产品包含如上所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物以及一个或多个吸入装置。另一方面，本发明提供了吸入装置或者两个或更多个吸入装置的包装，所述吸入装置含有如上所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物。当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是提供有阀门的气雾剂小瓶，该阀门适于传递定量、例如10至100nl、例如25至50pl的组合物，即称为定量吸入器的装置。适宜的这些气雾剂小瓶和在压力下例如，气雾剂组合物可以从例如如EP-A-0642992中所述的包被罐(coatedcan)中来施用。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散液时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器、例如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有l至50ml、通常为l至10ml的M液；或者手持式喷雾器，它有时称为软雾(softmist)或软喷雾吸入器(softsprayinhaler),例如诸如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)的电子控制装置，或者诸如RESPIMAT(BoehringerIngelheim)喷雾器的机械装置，它允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积、例如10至100^1。当活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式时，p及入装置可以例如是适于从含有干粉的胶嚢或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，所含有的干粉包含(A)和/或(B)的剂量单位，或者是适于每喷传递例如3-25mg干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置，所传递的干粉包含(A)和/或(B)的剂量单位。干粉组合物优选含有稀释剂或载体、例如乳糖以及有助于防止由潮湿引起的产品性能变坏的化合物、例如硬脂酸镁，通常为0.05-1.5%。适宜的这些干粉吸入装置是众所周知的。例如，适于传递包嚢形式的干粉的装置是US3991761中所述的装置，而适宜的MDPI装置是WO97/20589中所述的装置。本发明的药物优选是包含如上定义的(A)和如上定义的(B)的、优选与至少一种如上所述的可药用载体一起的混合物的药物组合物。化合物(A)与类固醇(B)的摩尔比通常可以是100:1至1:300，例如50:1至1:100或20:1至1:50，优选10:1至1:20，更优选5:1至1:10、3:1至1:7或2:1至1:2。化合物(A)与类固醇(B)可以以相同比例来分别施用。用于吸入的化合物(A)、特别是作为马来酸盐的化合物(A)的适宜日剂量可以是20jig至2000jig,例如20至1500ng、20至1000(ig，优选50至800ing,例如100至600吗或100至500ng。当(B)是PDE4抑制剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20ng至5000iLig，例如20至4000吗、50至3000ng、50至2000^ig、50至1000吗、50至500ng、50至400ng、50至300ng、50至200ng或50至100iag。当(B)是PDE5抑制剂时，用于吸入的适宜日剂量可以是20吗至5000吗，例如20至4000吗、50至3000吗、50至2000吗、50至1000吗、50至500吗、50至400ng、50至300ng、50至200ng或50至100iag。在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的药物是如下的药物组合物，它是在胶嚢中含有(A)和(B)的单位剂量的干粉，例如用于从单独的胶嚢吸入器中吸入的干粉，其中胶嚢适宜地含有例如如上所述的单位剂量的(A)和例如如上所述的单位剂量的(B)以及使每粒胶嚢的干粉总重量为5mg至50mg、例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的量的如上所述的可药用载体。在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明的药物是如下的药物组合物，它是用于从多剂量干粉吸入器的贮库中施用的干粉，所述多剂量干粉吸入器适于每喷传递例如3mg至25mg含有单位剂量的(A)和(B)的粉末，例如当(A)是马来酸盐形式时，粉末包含20至2000重量份、例如60至1000重量份、100至500重量份或100至300重量份的(A);25至800重量份、例如25至500重量份、50至400重量份或100至400重量份的(B);以及2000至25000重量份、例如4000至15000重量份或4000至10000重量份的如上所述的可药用载体。在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明的药物是如下的药物组合物，它是用于从定量吸入器中施用的气雾剂，所述气雾剂包含在如上所述的抛射剂中的例如如上所述比例的(A)和(B)以及任选的如上所述的表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂如乙醇，所述定量吸入器适于每喷传递一定量的含有单位剂量的(A)及单位剂量的(B)或者已知分数的单位剂量的(A)及已知分数的单位剂量的(B)的气雾剂。因此，如果例如吸入器每喷传递一半单位剂量的(A)和(B)，则单位剂量可以通过喷2次吸入器来施用。根据上文，本发明还提供了包含单独单位剂量形式的如上定义的(A)和(B)的药盒，所述剂量形式适于施用有效量的(A)和(B)。这种药盒还适宜地包含一个或多个用于施用(A)和(B)的吸入装置。例如，该药盒可以包含一个或多个适于从胶囊中传递干粉的干粉吸入装置以及含有包含(A)的剂量单位的干粉的胶嚢和含有包含(B)的剂量单位的干粉的胶嚢。在另一个实例中，该药盒可以包含在其贮库中含有包含(A)的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其贮库中含有包含(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个实例中，该药盒可以包含含有包含在抛射剂中的(A)的气雾剂的定量吸入器，和含有包含在抛射剂中的(B)的气雾剂的定量吸入器。本发明的药物在治疗炎性或阻塞性气道疾病中是有利的，其显示出高度有效的支气管扩张和抗炎性质。例如，与单独使用皮质类固醇进行治疗所需要的剂量相比，使用本发明的组合治疗来减少对于给定疗效而言所需要的皮质类固醇的剂量是可能的，由此可能使不良副作用减到最小。具体而言，这些组合、特别是当(A)和(B)在同一组合物中时可使得获得高抗炎作用变得容易，因此，当皮质类固醇与式I化合物混合使用时，可以减少对于给定抗炎作用而言所需要的皮质类固醇的量，由此降低了由于反复接触治疗炎性或阻塞性气道疾病的类固醇所引起的不良副作用的风险。此外，采用本发明的组合、特别是采用含有(A)和(B)的组合物可以制备起效迅速和作用时间长的药物。此外，采用这种组合治疗，可以制备4吏肺功能显著改善的药物。另一方面，采用本发明的组合治疗，可以制备有效控制阻塞性或炎性气道疾病或者减轻这些疾病加重的药物。另一方面，采用含有(A)和(B)的本发明的组合物可以制备减少或消除对短效救护药物如沙丁胺醇或特布他林治疗的需求的药物；因此，含有(A)和(B)的本发明的组合物使得用单一药物来治疗阻塞性或炎性气道疾病变得容易。根据本发明治疗炎性或阻塞性气道疾病可以是对症治疗或预防性治疗。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的译喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哞喘、轻度哞喘、中度哮喘、重度哞喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性译喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哞喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为"喘鸣嬰儿(wheezyinfants)",这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方<￡^见，将这种特定的哮喘病症称作"喘鸣嬰儿综合征，，。)哞喘治疗中的预防功效可以通过诸如急性嗜喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哞喘的有益作用在倾向于"早间发作(morningdipping)"的个体中特别明显。"早间发作"是一种公认的哞喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哞喘发作，即哞喘在通常离任何预先给予的对症译喘疗法都相当远的时间点发作。本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)、包拾lt性支气管炎和肺气肿、支气管扩张和其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性加剧。本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、珪肺、烟尘肺和棉尘肺。本发明通过以下实施例进行了说明。实施例化合物A1(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基卜8-羟基-111-喹啉-2-酮马来酸盐使用国际专利申请WO2000/075114中所述的方法制得该化合物。化合物B1该化合物是PDE4抑制剂西洛司特。化合物B2该化合物是PDE4抑制剂罗氟司特。化合物B3该化合物是PDE5抑制剂西地那非。化合物B4该化合物是PDE5抑制剂tadafil。化合物B5该化合物是PDE5抑制剂伐地那非。实施例1-60制备适用于胶嚢吸入器、例如在US3991761和EP1270034中所述的胶嚢吸入器的明胶胶嚢，每粒胶嚢含有干粉，该干粉通过将已经被研磨至平均粒径为l至5pm的化合物Al和化合物Bl与粒径小于212jim的乳糖一水合物混合而得到，它们的量如下表l中所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例61-105通过将已经被研磨至平均粒径为l-5jmi的化合物Al和化合物B2与粒径小于212pm的乳糖一水合物混合，制得适于从WO97/20589所述的多剂量吸入器的贮库中传递的干粉，它们的量如下表2中所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例106-150通过将已经被研磨至平均粒径为l-5nm的化合物Al和化合物B3与粒径小于212jim的乳糖一水合物混合，制得适于从WO97/20589所述的多剂量吸入器的贮库中传递的干粉，它们的量如表2中所示，但还含有0.5%重量的硬脂酸镁。实施例151-168通过如下方法制得气雾剂制剂将孩史粉化的活性成分化合物A1和化合物B4并且如果需要的话和作为填充剂的乳糖分配在小瓶中，将小瓶用计量阀密封，通过该阀将预先混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂注入小瓶中，使小瓶接受超声能以将固体颗粒分散。所用的组分和量如下表3中所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例169-178通过如下方法制得气雾剂制剂将孩支粉化的活性成分化合物A1和化合物B5并且如果需要的话和作为填充剂的乳糖分配在小瓶中，将小瓶用计量阀密封，通过该阀将预先混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂注入小瓶中，使小瓶接受超声能以将固体颗粒分散。所用的组分和量如下表4中所示说明书第20/20页表4<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>权利要求1.一种药物，该药物单独或共同地包含用于同时、依次或分别施用来治疗炎性或阻塞性气道疾病的(A)游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物id="icf0001"file="S2006800175688C00011.gif"wi="68"he="36"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中W是下式基团id="icf0002"file="S2006800175688C00012.gif"wi="36"he="41"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>Rx和Ry均是-CH2-或-(CH2)2-；R1是氢、羟基或C1-C10-烷氧基；R2和R3各自独立地是氢或C1-C10-烷基；R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一个或多个卤素原子或一个或多个羟基或C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基、插入一个或多个杂原子的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自独立地是氢或C1-C10-烷基，或者R4和R5、R5和R6或R6和R7与它们连接的碳原子一起表示5、6或7元碳环或4至10元杂环；且R8、R9和R10各自独立地是氢或C1-C4-烷基；以及(B)一种或多种选自PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的化合物。2.根据权利要求l的药物，该药物是包含有效量的(A)和(B)以及任选的至少一种可药用载体的混合物的药物组合物。3.根据权利要求1或2的药物，其中(A)是如下定义的式I化合物其中R8、r9和rW各自是H,Ri是OH,R2和R3各自是H，且(i)RX和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是CH30-,R5和R6各自是H;(ii)RX和Ry均是-CH;r，r4和r7各自是H,115和116各自是CH3CH2-;(iii)RX和Ry均是-CH2-，r4和r7各自是H，议5和116各自是CHr;(iv)RX和Ry均A-CH2-，R4和R7各自是CH3CHr,议5和116各自是H;(v)RX和Ry均是-CHr，R4和R7各自是H，RS和R6—起表示-(CH2)4-;(vi)RX和Ry均是-CH2-，R4和R7各自是H,R5和R6—起表示-0(CH2)20-;(vii)RX和Ry均是-CHr，议4和117各自是H，115和1^6各自；lCH3(CH2)3-;(viii)RX和Ry均是-CHr，r4和r7各自是H，115和116各自是CH3(CH2)2-;(ix)RX和Ry均是-(CH2)2-，r4、r5、r6和r7各自是H;或(x)RX和Ry均是-CHr，R4和R7各自是H，R5和R6各自是CH30CH;t。4.根据任意上述权利要求的药物，其中(A)是游离或可药用的盐或溶剂化物形式的式II化合物5.根据权利要求4的药物，其中(A)是马来酸盐。6.根据权利要求1至5任一项的药物，其中(B)是选自西洛司特、罗氟司特、V國11294A、BAY19-8004、SCH-351591、阿罗茶碱、PD189659、PD168787、AWD-12-281、CDC-801、CC画10004、VM554/UM565、T-440和KW-4490的PDE4抑制剂。7.根据权利要求1至5任一项的药物，其中(B)是选自如下的PDE5抑制剂5-[2-乙氧基-5-(4-甲基p底"秦基磺酰基)-苯基卜l-甲基-3-正丙基-l，6-二氢-711-吡唑并[4,3-3嘧啶-7-酮、(6R，12aR)-2，3,6，7，12，12a-六氢-2-曱基-6-(3,4画亚曱二氧基苯基)-吡溱并(2'，l':6，l)吡啶并(3,4-b)吲哚-l，4-二酮、4-乙氧基-N-丙基-N-(2-羟基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5，l-f][l，2，4三溱-2-基)苯磺酰胺、4-苯基-曱基M-6-氯-2-(l-咪唑基)-会唑啉，4-苯基甲基絲-6-氯-2-(3-吡纽)喹唑啉、1，3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基酰氨基苯基)-l，5-二氢吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮和l-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-吡唑并[3，4-(11嘧啶-4-酮。8.根据权利要求1至7中任一项的药物，该药物是作为包含(A)和(B)的混合物在抛射剂中的溶液或分散液的气雾剂或者作为含有(A)在抛射剂中的组合的可吸入形式。9.根据权利要求1至7中任一项的药物，该药物是作为包含(A)和(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散液或者包含(A)在所述介质中的分散10.根据权利要求1至7中任一项的药物，其中(A)和/或(B)作为包含细分的(A)和/或(B)以及任选的至少一种颗粒状可药用载体的干粉以可吸入形式存在。11.根据权利要求8或10的药物，其中(A)和/或(B)具有最多10nm的平均氺立径。12.根据上述权利要求中任一项的药物，其中(A)和(B)的摩尔比为5:1至1:10。13.根据权利要求2的药物，该药物为在胶嚢中的干粉，胶嚢含有单位剂量的(A)、单位剂量的(B)和使每粒胶嚢的千粉总重量为5mg至50mg的量的可药用载体。14.根据权利要求2的药物，该药物为包含20至2000重量份的马来酸盐形式的(A)、25至800重量份的(B)以及2000至25000重量份的可药用载体的干粉。15.根据权利要求2的药物，该药物为适于从定量吸入器中施用的气雾剂中的如上文在权利要求1或12中所指明的比例的(A)和(B)，所述定量吸入器适于每喷传递含有单位剂量的(A)及单位剂量的(B)或者已知分数的单位剂量的(A)及已知分数的单位剂量的(B)的气雾剂的量。16.—种药盒，该药盒单独单位剂量形式的如权利要求1至7任一项所定义的(A)和如权利要求1所定义的(B)以及一个或多个用于施用(A)和(B)的吸入装置，其中所述剂量形式适于施用有效量的(A)和(B)。17.参考任一项实施例基本如本文所述的药物。全文摘要一种药物，该药物单独或共同地包含用于同时、依次或分别施用来治疗炎性或阻塞性气道疾病的(A)游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物，其中W、R^x、R^y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有如说明书中所表示的含义，以及(B)一种或多种选自PDE4和PDE5的化合物。文档编号A61K31/4704GK101180058SQ200680017568公开日2008年5月14日申请日期2006年5月30日优先权日2005年5月31日发明者A·特里菲利弗申请人:诺瓦提斯公司