一种新的层间和层内多层囊泡制品的制作方法

专利名称：：一种新的层间和层内多层囊泡制品的制作方法
技术领域：
：本发明涉及给药领域，其中药物分子被容纳于本发明系统(包膜或非包膜)内的不同层中，使其以最理想方式传送到靶位。本发明的给药系统通过选择各种不同物理化学性质的合适组分并在与目标相适合的构造模式中设计这些组分而建构出来。本发明适于皮肤病如银屑病的给药，其中地蒽酚药的给送需在生物友好a最适当的组分的帮助下、通过在原位生成微观结构的方式、在表皮生发层进行。
背景技术：
：地蒽酚(dithranol)是用于银屑病和许多其它皮肤病的局部治疗的可选药物，其优于其它银屑病治疗剂如皮质类固醇，因为用地蒽酚可获得延长的缓解时间(复发率很低)，而用皮质类固醇则在局部和全身伴随有许多严重的副作用，即快速复发，皮肤萎缩和全身免抗抑制等。地蒽酚是治疗稳定的斑块型银屑病的可选药物，而斑块型银屑病是银屑病的最常见类型。地蒽酚也用在许多其它皮肤病如慢性湿疹、甲真菌病、斑秃以及脂溢性皮炎等的治疗中。但与此问时，地蒽酚分子由于其高刺激性、—町将皮肤和衣物染色以及可引起周边炎症而不具有患者友好性。这些缺点与该药物固有的化学和物理化学特性有关，所述特性即导致降解的化学反应(即导致自由基和氧化物形成的自动氧化连锁反应)，不平衡溶解性(即不溶于水而高度溶于有机溶剂)以及不当分隔和渗透性。到目前为止，通过分子的化学改性或通过采用传统的配制方法进行载体改性(用添加剂和油性基材或乳膏)来解决上述问题已经取得了少许成效。地蒽酚作为治疗银屑病的最古老、最有效的局部给药药物已有很长的历史(如Squire,1877,Shroot等人，1981)。它的起源追溯到提取自豆科乔木的淡黄色粉末，名为/^d/'raarara/a，被巴西的原住民用来治疗皮肤真菌病。其有效成分为柯桠素(chrysarobin)。这种药从巴西被出口到印度的果阿，得到了"果阿粉(Goapowder)这一名称，果阿粉被发现对银屑病有极佳的治疗效果(Squire1877年报道)。在第一次世界大战中，与巴西的贸易被打断，柯桠素的供应出现短缺。这种短缺最终导致该药的合成型(由泻剂复合lsitizin，1，8-二羟基蒽醌合成)的开发。Bayer的化学工厂开发了--种被称为Cignolin的柯桠素的合成替代品1,8-二羟基-9-蒽酮。Cignolin后来在美国被称为Anthralin，在欧洲被称为dithranol。1916年，EugenGalewsky将dithranol(地蒽酚)引入为治疗银屑病的药物。地蒽酚概况化学名称1,8-二羟基蒽酮经验分子式C14H10O3结构分子式CAS登录号"43-38-0分子量226.23描述黄色至橙黄色或黄褐色，无嗅或几乎无嗅的结晶粉末熔点178-18rc溶解性几乎不溶于水，微溶于酒精、乙醚、冰醋酸，难溶f丙酮，易溶于二氯甲垸、氯仿，可溶于稀碱液药动学和药效学(Muller1996,Reichert等人，1985，Shroot等人，1992)总的来说，地蒽酚在30分钟内通过受损的角质层屏障渗入皮肤中，未变化的地蒽酚的最高浓度出现在角质层中。但在某些类型的银屑病中，地蒽酚难以渗入，因此加入水杨酸作为角质层分离剂(用来改进渗透性)。已知地蒽酚通过多种方式发挥治疗银屑病的作用，其作用在各种细胞、细胞内和细胞间层面，包括核酸、各种生化途径、和免疫介导反应，等等，以带來治疗效果。地蒽酚抑制角化细胞的增生并使角蛋白的表达正常化。地蒽酚使表皮细胞更替率下降，从而缓解病状。地蒽酚还对细胞呼吸有效。地蒽酚的靶标细胞器官是线粒体，线粒体通过其与电子转移链的交互作用积聚和抑制细胞呼吸，最终使得ATP(三磷酸腺苷)的合成减少。细胞能量供应的降低导致对能量依赖过程如DNA复制的抑制，而抑制DNA复制过程可以减慢如银屑病中可见的细胞过分分裂。地蒽酚作用机理及其化学反应性((Goranson1987，Mustakallio1984，Shroot等人，1992)地蒽酚的化学行为的主旨是其氧化还原化学，对这一点的理解凸显了这种药的风险和效益。这种羟基蒽酮组分的化学反应性可以归于a)d和C8上的酚羟基基团；b)Cw上的两个活泼氢原子。据观察，在自动氧化过程中，地蒽酚的酮式-烯醇式互变导致通过蒽酮自由基而形成1，8-二羟基蒽醌(danthrone，蒽醌)禾Q1，8，1'，8'-四羟基二蒽酮(dianthrone，蒽酮)。以下为所述化学降解途径(或治银屑病作用途径)的图示:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>地蒽酚的氧化受pH值和光照的影响。地蒽酚显示出独特的化学行为包括氢原子抽提和电子转移以形成相应的蒽酮自由基。正是这种化学反应(即自动氧化反应)可导致对细胞代谢的十涉，向这种千涉正是地蒽酚的普遍药理作用的根源，在这种干涉中，地蒽酚作为给电子体，对电子转移链起抑制作用。此外，所述氧化链导致被认为是"蒽啉棕(anthralinbrown)"或"蒽酚棕(dithranolbrown)的非典型产物的形成，该产物可将皮肤和衣物染成紫罗兰-棕色。所有这些地蒽酚的氧化产物(即蒽醌、二蒽酮和蒽啉棕)均不具有治疗银屑病的功能，并会导致地蒽酚治疗法的主要副作用。因此，出现了一个矛盾的情况一方面，地蒽酚的化学反应性对于其作为电子产生过程的银屑病治疗过程是必要的；而与此同时，这种反应性在导致那些具有刺激性和染色性的氧化产物的形成时又是不受欢迎的。地蒽酚疗法所存在的问题，过去的努力以及失败的原因(Brandt，WIustakallio，1983;Loffler等人，1999，Mustakallio，1979;Misch等人，1981;Paramsothy,Lawrence,1987)与地蒽酚疗法相关的问题有以下几种.刺激性-地蒽酚分子快速氧化产生自由基，自山基损害和深度刺激生物组织。与地蒽酚接触时，健康天然组织比患病组织受的刺激更大。*使皮肤和衣物染色-地蒽酚会污染患处周围的皮肤、头发和指甲，并"了使衣服、床单和浴缸永久染色。染色是由于地蒽酚分子的不稳定使其为深棕红色。这些氧化物紧紧吸附在衣服织物上、深深嵌入皮肤组织。因此，被染色的衣物很难洗涤，被染色的皮肤要保持颜色很长时间。这可归于所述分解产物的物化特性。引起周围发炎-地蒽酚引起发炎是由于一种氧化代谢物，进一步地，地蒽酚引起的自由基的产生可能导致花生四烯酸的特殊过氧化反应，从而使皮肤发炎。而目前使用的(药物)载体尚不能控制住健康组织与地蒽酚分解产物之间的接触。使皮肤发痒、有刺痛感、灼烧感和干燥感引起毛囊炎和接触过敏所有这些地蒽酚疗法中的副作用限制了这种药的使用，同时也影响了患者的依从性。因此，过去人们为帮助运用地蒽酚疗法而在不同方向上做出了许多努力，主要包括'分子改性即对分f进行化学改性，帮助其获得稳定分子。但这种化学衍生法到目前为止并不成功，地蒽酚仍是其所有同类中最有效的(治疗)分子。'载体组合物改性通过传统配制方法进行改性，加入水杨酸以帮助实现其稳定性、溶解性和分散性。对治疗方式的修正(a)限制敷用时间(即短期接触疗法)和限制剂量水平；(b)运用闭合覆盖物(塑料膜)以帮助分子渗入。上述对地蒽酚分子本身及其配方的改良尝试可援引以下文献文献1:Mustakallio.K.，K."Thehistoryofdithranolandrelatedhydroxyanthrones，theirefficacy,sideeffects,andd肝erentregimensemployedinthetreatmentofpsoriasis"ActaDermVenereol1992;Suppl.172:—-9.该文献比较了地蒽酚和相关的羟基蒽酮chysarobin，三乙酰基蒽二酚(triacetyldithranol)和10-丁酰基蒽二酚(10-butyryldithranol)(butantrone),其中，被称为butantrone和triacelyldith「ano1的改性分子可降低刺激性和染色性，但冋时也会降低治疗功效。文献组2:Kneczke，M.;Rahm，C.;Landersjo，L.andLundgren,P."invitroreleaseofanthralinfromwhitepetrolatumandano/wcream"ActaPharm.Nord.1989,1,249-258.Kneczke,M.;Rahm,C.;Landersjo.LandLundgren.P."Theinfluenceofsalicylicacidontheinvitroreleaseofanthralinfromano/wcream"Acta.Pharm.Nord.'1990，2,313-18.Prins.M.:Swinkels,0.Q」.Kolkman.E.G.W.:Wuis,E.W.:Hekstcr'Y.A.andVanDerValk.P.G.M."Skinirritationbydithranolcream.Ablindstudytoassesstheroleofcreamformulation"ActaDerm,Venereol.1998(Stockh).,78,262-65该文献组设计了各种膏状地蒽酚，加入水杨酸和不同的稳定剂，着眼于改进稳定性和功效。文献3:Lindahl,A."Embeddingofdithranolinlipidcrystals'ActaDermVenereol1992;Suppl.172:13-16该文献中，地蒽酚被压入半晶态甘油一酸酯基质中，以商品名Micano峰上市销售。文献4:Gidwani,SureshKumaretal.,Compositionfordeliveryofdith「ano1，美国-专利申请号20030219465其中将包含纳米乳液的囊泡系统与模仿非离子体(niosome)和脂质体(liposome)的双层纳米小泡囊混合，用于地蒽酚的局部给药。文献5:Gehring，W.;Ghyczy,M.;Gloor,M.;Scheer,T.andRoding,丄"Enhancementofthepenetrationofdithranolandincreaseofeffectofdithranolontheskinbyliposomes"Arzneim-Forsch.1992,42(7),983-985.其中，地蒽酚(0.5%)被掺入在市场上购买的脂质体凝胶NatipideII中，获得了尺寸为220nm的脂质体。据该文献报道，将所述脂质体凝胶闭合敷用10分钟，地蒽酚对皮肤的渗透性增强(通过量度皮肤上增加的红斑或红色区域来判定)。在敷用脂质体后，这种扩大的红斑是不利的，因其可能导致对周边皮肤的刺激。文献6:Mustakallio，etal.，美国专利号4699929该专利公开了一种包含地蒽酚的药物制剂，药物载体包含40-60%的液体石蜡，40-60%的固体石蜡，和0.5-5%的微晶态蜡，该药物组合物可被置入薄、硬而不易碎的棒中，以便于精确地施用到患处。文献7:Delneuv出e,l.;Dechesne,丄P.andDelattre.L."Preparationandstudyofthecharacteristicsofdithranol:polyvinypyrrolidonecoevaporates"Int.丄Pharm.,168，109-118在该文献中，使地蒽酚和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共蒸发，以提高地蒽酚在水中的分散性，这种共蒸发包含插入到PVP基质中的地蒽酚小晶体和纳米颗粒。文献8:Laugier,JeanPierreetal.,Pharmaceuticalcompositionfortopicalapplicationcontainingdithranolandpreparationprocess.美国专禾U号5358716该专利公开了一种药用组合物，其包括处于水乳胶中的油，所述水乳胶包含地蒽酚和由非离子两性油脂制得的非离子囊泡，以防止地蒽酚氧化。所述囊泡分散在所述水乳胶的水相中，地蒽酚未进入所述囊泡中。文献9:Yarrow,etal.，美国专利号4203969该专利公开了一种组合物，其包含地蒽酚、一种酸和抗氧化剂、凡士林油，可与可分散性合成橡胶、水和乳化剂相混合。这种组合物表现出较低的染色性，但分散性极低。文献10:Muelleretal.，美国专利号4826677该专利公开了一种构成聚合物和地蒽酚的薄膜的液体制剂，该薄膜可覆盖住银屑病患处，用加有药的薄膜或在治疗位形成的薄片来治疗患处。文献11:Stabledithranolcompositionsinanhydrousvehicles,VanScottetal.,美国专利号4367224该专利公开了一种无水组合物，其包含处于药学上可接受的无水载体(由单硬脂酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯制成)中的地蒽酚。文献12:Thecompositionsareformulatedasointmentsorcreams,MullerJosef,Topicalpharmaceuticalcompositions,专禾ll号ES2002917该专利公开了一种药用组合物，用于对皮肤的局部施用，包含被压入脂质体中的溶解态、乳化态或悬浮态的有效组分(氟羟氢化泼尼松、地蒽酚、尿素或这些物质的混合物)。
发明内容在本发明中，稳定性不是唯一的改善目标；如前面讨论的那样，地蒽酚作为给电子体，使患病细胞线粒体中的电子转移链阻塞，从而使得多种能量依赖过程包括细胞分裂过稃中断。因此，可以清楚地看出，治疗作用包含产生电子的性能，即分子的氧化(这是地蒽酚分解或不稳定的结果)。因此可以说，地蒽酚的化学反应(氧化)对于其治疗作用而言是相当必要的步骤；但是，已知地蒽酚的氧化会导致氧化产物蒽醌、二蒽酮和蒽啉棕的产生，而这些氧化产物是与地蒽酚有关的所有副作用产生的原因。因此，可以得出结论目前的实现地蒽酚稳定性的方法不完全正确，因为使地蒽酚分子稳定化意味著阻碍其化学反应(即氧化过程)，而这将不可避免地降低其疗效。根据以上矛盾的情形，地蒽酚的降解既是人们想要的(为了治疗银屑病)，又是不想要的(为了安全和患者依从性)。因此，需要通过开发由适当组分构成的合适载体来缓和所述降解过程，使该降解过程以受控方式进行，所述载体将可对地蒽酚的反应施加适当的控制作用(在必要时)。所述载体/给药系统应使地蒽酚在贮藏中(即敷用到皮肤上之前)保持稳定。这将防止地蒽酚氧化、从而防止那些导致刺激性和染色性的氧化产物(这些氧化产物没有显示出任何对银屑病的治疗作用)的形成。其次，在敷用到皮肤上之后，所述给药系统应使得地蒽酚被控制释放到患病区域，发生足够的反应(即自动氧化反应)，以产生想要的治疗作用且副作用最小。在识别出所述分子的核心问题和其给药机制的缺陷之后，本发明开发出一些独特的策略，使得所述药物以最理想的方式定位于作用靶位，从而使所述地蒽酚存在的问题最小化，同时使其药效得到好的保持或甚至实现最佳药效。显然，该给药系统为这种古老的分子带来了新的潜力。所述给药系统基本为液晶状态，更确切地说是近晶中间态，其建立在某些生物友好的II类极性化合物(饱和磷脂分子)之上，该ll类极性化合物与其它添加剂相结合，所述添加剂被超分子设置以提供脂质富集的两相(水和非水)状态。所述药物在这样的层间和层内多层设计中被分散到分子水平，这-构形设计是新的，它提供了适于药物作用的理想的微观环境。该微观结构的载体帮助把地蒽酚分子给送到位于所述层间和层内细胞层面上的多个银屑病目标——当所述药物找到了其中的临时通道时；这使得地蒽酚分子可被容纳在所述层间和层内分隔空间中。同时，所述载体为药物提供了理想的物理化学覆盖物，从而使得所述药物分子以分子水平分散在两相态(即亲水-亲脂环境)中。在这种给药系统中，产生自由基的化学降解反应是受控的。这种化学反应会导致药物的刺激性和染色作用，但同时该化学反应也是产生治疗作用所需要的——它会阻塞银屑病细胞中的电子转移链。该给药系统不仅可以安全而有效地给药，而且当所述药物分子被包封在整个系统中时，该系统可以使位于不同层面的目标处的药物受体产生交互作用。所述载体也可改进所述制剂的流变学性能(即触变性)，从而将所述药物分子限制在患病区域、而不至于扩散到受损区域周边的健康皮肤组织。后者使地蒽酚的刺激性和皮肤染色性降到最小，而传统制剂不能防止地蒽酚与健康皮肤的接触，这止是引起副作用的主要原因。所述载体也y丄使所述药物更易洗涤，否则药物就会牢固地吸附在织物上，使衣物深度染色(这是传统制剂的情形)。此外，据观察，通过本发明的配方组成，所述治疗作用还具有一种配合作用、使得所需剂量显著降低，大约降低50%。且本发明的产品不需与其它常用的添加剂如已知会导致刺激性的水杨酸结合使用，因为只用地蒽酚就可获得足够的药效。因此，本发明对制剂的药效和安全性等各个方面有全面的改进，该改进建立在简易给药的原则之上。所述制剂的全面改进可归因于药物传输通过采用可将药物分子包封在其内部的微观给药系统，可提高药物对角质层的硬向厚的脂质层的渗透性。这是由于载体-皮肤脂质之间可能的交互作用帮助药物的分割，并使药物在皮肤上的传输更便利。通过与磷脂结合(进入皮肤表层)而对角质层的屏障功能的改性也同时有助于药物穿过皮肤的传输过程。对药物的释放、反应和稳定性的控制己知起抗氧化剂作用的磷脂分子为所述系统内高度不稳定的地蒽酚分子提供了--个超分子的罩。所述药物分子保持为被保护状态(这一特征是所述药物的贮存期得到延长的原因)，但是当所述药物被施用、以受控的速率从层内区域释放出来时，所述药物分子趋向于与那些早己存在于层间空隙中的分子一起自动氧化。这使得氧化过程受控，并产生用于实现对银屑病目标的理想治疗作用的足够的电子(从而阻塞电子转移链，并抑制细胞分裂和随之而来的细胞增殖)。通过多层膜屏障可以很好地控制药物从间隔内释放的速率。因此，位于间隔之间和间隔之内位置的药物分子总体均显不出适度的反应、以获得改进的安全性和药效。超级溶剂效应由于两亲性和超分子连接，磷脂基给药系统提供了一种超级溶剂效应，该效应使有效药物呈分子分散状态，从而使药物通过皮肤的传输更便利。延长且显著的局部作用通过形成微型贮器，增进了药物在皮肤层的药物定位，所述微型贮器将药物限制和保持在患病皮肤组织中。这有助于产生延长的局部作用并减少副作用。除延长作用外，另一个好处是靶位或近靶位处的治疗分7的存在引起的显著作用。处于载体中的药物可产'上:更好的药-靶交互作用。，剂量减少&改良的治疗指数以上各点结合起来使得本发明的剂量减少到传统制剂剂量的一半左右(即地蒽酚重量百分比为传统制剂1.15%:本发明0.5%)。这是所述药物的治疗指数中一个实质性的改进。因此，所述药物的安全性也可望得到增强，因为用较少量的药物分子就可获得理想的药物治疗效果，既获得了提高的药物作用。同时脂质富集环境中的水合作用也可降低药物分子的刺激性。皮肤营养磷脂载体基产品提供了理想的皮肤增湿和润肤效果。由于在皮肤上生成了理想的也为水合状态的脂质膜，磷脂富集系统(即具有由磷脂分子组成的膜的多层系统VS传统的单层系统)为本发明的产品增加了价值。改进的患者依从性与油质药膏相比，随本发明的系统的良好流变学性能而来的刺激性和染色性的降低，使得本发明的药物更易被患者接受、患者依从性得到改善。染色性降低且易于洗涤高度亲脂性的地蒽酚分子深深渗入皮肤组织和衣服布料中，难以洗涤；而在本发明的系统中，被包裹的地蒽酚分子直接接触皮肤和布料的机会较少。还有，本发明的系统在自然状态下具有表面活性，其不会使地蒽酚与那些表面牢固连接，从而可以容易的用热水洗净而无需使用清洁剂。此外，水凝胶基材构成所述产品的外部介质，这使得本发明的药物更易从皮肤和布料上洗净。本发明着眼于研究地蒽酚药的理想给药方式、以及药成品的尺寸等，这些方面目前还没有得到适当的关注。不过，目前市场上己有少量基于某些包封策略的产品(如Micanol)可解决地蒽酚给药中某些方面的问题，但是没有一个产品可以获得完全顾及到所述药物的理想效果。在识别出正确形式的所述(地蒽酚疗法中的)问题和得出与此有关的假设之后，通过将所述药物包封在层内和层间微观结构区域，本发明的产品获得了成功；所述微观结构区域由处于超分子水平的最有益分子组分组成。本发明的具有有效载体的战略构成系统，所述载体能够帮助改性所述药物的各种化学和物理化学性质如反应性、释放性、溶解性、稳定性和延展性，最终获得'种唯的配方，该配方在贮存期、药效、安全性(无刺激性的)、患者依从性(不使衣物和皮肤染色)、流变学性质(触变性)和美容价值等方面都有改进。该配方不仅在剂量减少的情况下有效，而且也可以担负在治疗某些类型的银屑病时所需要的加大的剂量，并可以与患处长时间接触(与现有技术中应用的短时接触疗法相对照)。此外，该配方不需任何额外的支持，如水杨酸(一种刺激性分子)和覆在患处的闭合塑料罩。具体实施例方式所述药物与所述脂质成分，即磷脂、胆固醇和二丁基羟基甲苯，一起溶解在圆底烧瓶中的足量的氯仿中。然后将所述烧瓶连接至旋转蒸发仪，以蒸发溶剂并形成薄膜。将所述烧瓶抽真空一整晚，以彻底除去残留的溶剂。接着将所述干的薄膜与含有焦亚硫酸钠的、pH值为6.4的磷酸盐缓冲液水合。将得到的悬浮液保存以用于分层，除去上清液以调节到产品的最终浓度。在所述悬浮液中添加需要量的甲基纤维素(methylcellulose,MC)，以获得本发明的整个系统。甲基纤维素的添加是个关键步骤，其中，甲基纤维素在较高的温度(60-65°C)下被制成浆，接着在足够低的温度(0-5°C)下被添加到整个系统中。这种温度的转变使得可在快速连续过程中形成凝胶产物，以将囊泡均匀地包封在凝胶基质中。影响产品质量的各种参数包括药浓度、脂质、溶剂、水合介质的性质、水合温度和工艺参数如转速、温度和玻璃支承物的表面积等。囊泡中可装入的药物的最大量为3.51mg/185mg总脂量，这是可维持尺寸均匀并避免聚集的最大限度的装入量。用激光散射技术测得地蒽酚囊泡的平均尺寸为3.8士0.4(j。用光学显微镜测得囊泡的平均直径(dvn)为3.59土1.5iJ。可用机械摇晃来改变所述囊泡的尺寸，采用的机械装置如涡旋式和超声式。但最初保持在这一水平，以使所述微载体脂质富集系统更好的给药。据纪录，在较高温度(37°C)时药物的漏出增大(^40%)。而在4t:和25i:时，囊泡表现出相当高的药物贮留量，即一个月内囊泡内的最小漏出^10%(贮留率^90%)。最后发现pH值保持在6.0土0.5的、2%的甲基纤维素较为合适，甲基纤维素的浓度可依据粘度等级而在1%到5%之间变化。据光学显微镜监测，结合在凝胶中的囊泡保存良好。所述最终制剂的流变剖面被确定，并发现所述流变剖面具有触变趋势。后者使所述产品易于敷用到患处(由于延展性的改进)，而敷用后又使其不会扩展到患处周围的健康组织，所述扩展正是剌激性和染色性的主要肇因。在加入第二载体甲级纤维素(2%)之后，最终组成包含0.5%w/w(重量百分比)的地蒽船，该地蒽酚70.2%处于囊泡内，29.8。/。处于囊泡间。所述胶凝剂甲基纤维素为-种水状胶质，其可被其它类似的凝胶形成剂代替，如羟丙基甲基纤维素、卡波普(carbopol)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶，等。所述囊泡系统的释放速率由于其层屏障效应而降低。地蒽酚从囊泡的层内空间释放出来的释放速率被降到9.4|jg/cm2/h，而与此同时在溶液中其释放速率为42.9pg/cm2/h，处于高得多的水平。这意味着所述系统的释放减速特性有助于控制药物在靶位上的作用。同样，该减速特性也有助于获得存储效应，从而延长药效，这可在下文中看出。所述制剂中(药物)的皮肤贮留量为0.45mg/4.15ciT^皮肤面积，而在溶液中仅为0.058mg/4.15cm2皮肤面积。贮存条件为45"C、75%RH(相对湿度)、有光照、时间为3个月时，所述囊泡制剂可保护的地蒽酚达到91.87%，而传统乳膏制剂最多可保护73.24%。稳定性主要与所用的磷脂的类型有关，也与抗氧化剂和防腐剂有一定关系。高浓度的磷脂分子的存在本身就具有抗氧化的特性，其可帮助防止药物在贮存条件下氧化降解。药物在双相构成系统中的位置也可保护所述药物，所述双相即水相和非水相，其中水相为水凝胶系统而不是简单的水溶液。被商业制剂严重染色的衣物即使用清洁剂也很难洗净。本发明的囊泡系统却没有这种染色问题，留下的少许痕迹也很容易洗掉。这是因为脂质双分子层阻止了裸药分子与布料的直接接触，从而使得布料表面上的吸附可以忽略不计，而传统制剂的药物却与布料高度结合，使布料永久染色。对刺激性的研究表明，囊泡产品中的地蒽酚没有刺激皮肤的效果。而传统和商业乳膏己显示出显著的皮肤恶化效应，皮肤恶化的程度到达敷用不能持续研究规定的时间。以下对囊泡产品和商业制剂进行比较，用简单囊泡凝胶(没有药的)作为其控制物。研究发现地蒽酚-囊泡凝胶制剂(0.5%)与商售地蒽酚乳膏(1.15%)疗效相当。研究(用总严重度评分(totalseverityscore,简称TSS)反映)结束时，地蒽酚囊泡凝胶引起的TSS的降低(1.6±0.2)稍微高于商售乳膏A(1.5±0.2)，但差别不大。相对于药含量1.15%的商售乳膏，药含量0.5%的囊泡凝胶制品被裁定为疗效更强。在安全性问题和地蒽酚制剂的可接受度方面，囊泡产品比商售乳膏表现更佳。与商售产品相比，囊泡产品的不良影响(刺激性、周围红斑、灼烧感和对皮肤和衣物的染色)要低得多。病人对囊泡产品的接受度也很高，这使得做试验的医生对该产品非常赞许。相对于传统产品，所述层内和层间囊泡产品的另一个重要的不同之处是它不需要为了稳定性或角质层分离功能而与水杨酸结合；水杨酸是一种已知的刺激物，存在于大多数传统产品中，但在本发明中，由于其组成和设计策略的帮助而无需这种刺激物，从而使本发明的产品更具有患者友好性。因此，处于地蒽酚囊泡中的改良的地蒽酚临床制剂最终导致在皮肤患处上和患处内有不同的组成因子和工作机理。通过这个发现，地蒽酚可获得更好的潜力和前景，使囊泡形式的地蒽酚可用来治疗皮肤的敏感部位如脸部和弯曲部。同样，身体的大多数表面(包括软组织)也可被安全的治疗而不必担心会有强刺激性。本发明的含有地蒽酚的层间和层内多层囊泡制剂包括一种或多种其它的治疗银屑病、使角质层分离或治疗免疫炎症的药剂。实施例制得的地蒽酚脂质体产品的组成<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求1、层间和层内多层囊泡制品，该制品包含多个散布在制品中的同心双层囊泡，该囊泡的平均粒度处于1μm至10μm的微米范围，所述双层中的其中一层为脂质相，另一层为水相，该脂质相和水相中含有地蒽酚。2、层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述制品包含地蒽酚、磷脂、胆固醇、二丁基羟基甲苯、甲基纤维素和磷酸盐缓冲液，其中各组分的重量百分比为组分地蒽酚磷脂胆固醇二丁基羟基甲苯水胶体胶凝剂磷酸盐缓冲液%w/w0.251.0812370.10.50.53.0所述制品可用于治疗皮肤病，如银屑病、慢性湿疹、皮肤真菌、斑秃、脂溢性皮炎。3、根据权利要求1所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于含有地蒽酚的所述制品包括一种或多种其它的治疗银屑病、使角质层分离或治疗免疫炎症的药剂。4、根据权利要求1所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述囊泡间和囊泡内多层囊泡构成用于地蒽酚的控制释放的磷脂富集系统。5、根据权利要求1所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述地蒽酚总重量的7080%处于囊泡内，2030。/o处于囊泡间。6、根据权利要求1所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述囊泡的所述脂质相中含有磷脂和胆固醇。7、根据权利要求1所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述脂质相中含有二丁基羟基甲苯。8、根据权利要求7所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述二r基羟基甲苯作为抗氧化剂，防止地蒽酚氧化。9、根据权利要求8所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述胶凝剂为甲基纤维素。10、根据权利要求9所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述凝胶具有触变的流变学特性。11、根据权利要求1所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述水相由PH值为6.4的磷酸盐缓冲液组成。12、根据权利要求11所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述缓冲液中含有一种抗氧化剂。13、根据权利要求12所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述抗氧《七剂为焦亚硫酸钠。14、根据权利要求13所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于焦亚硫酸f内占整个水相的重量百分比为0.30.7%。15、根据权利要求1所述的层间和层内多层囊泡制品，其特征在于所述制品的乡且成按重量百分比优选为组分%w/w地蒽酚0.5磷脂10胆固醇5二丁基羟基甲苯0.3甲基纤维素12磷酸盐缓冲液全文摘要本发明涉及一种新的含有治银屑病药地蒽酚的层间和层内多层囊泡制品的开发。通过对药物的释放和反应进行改性和控制，处于微小范围内、由饱和磷脂(其具有固有的抗氧化特性，并可保护脂溶性分子)构成的结构精巧的中间相改善了所述药物的全部性能。此外，这种微结构系统与亲水凝胶配合，使所述系统具有更可接受的流变性能。因此，本发明的制剂使所述药物分子有效剂量减少、无刺激性、无染色性、易于施用(停留在患处)和稳定。除此之外，本发明还有一个额外的好处是，相对于现有的短时接触疗法，本发明延长了施用时间。同时，当疾病的严重程度需要时，可加大本发明的配方中所述药的剂量而仍然不会有任何刺激性和染色性。因此，本发明的产品改进了地蒽酚疗法，并具有一些附加的优势特点。文档编号A61K9/127GK101180037SQ200680017442公开日2008年5月14日申请日期2006年3月21日优先权日2005年3月21日发明者拉文德拉·阿加瓦,普山·库玛,欧姆·普拉卡什·卡塔热申请人:莱夫克尔创新私人有限公司