专利名称：含有屈昔多巴的稳定片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种屈昔多巴(droxidopa)片剂，其在保存稳定性和容易服用性方面是优良的。
背景技术：
屈昔多巴是一种主要用于改善帕金森综合症患者步态僵直和体位性眩晕，以及用于治疗透析患者体位性低血压的药物。制备屈昔多巴片剂是困难的，原因是其在与各种添加剂例如赋形剂、粘合剂等混合时以及在潮湿处着色。因此，对于屈昔多巴制剂，目前商业可得的仅有干胶囊剂和通过用有机溶剂制粒而不使用水获得的微粒剂，并且大多数患者使用胶囊剂。
根据对患者容易服用剂型的调查结果(容易服用性调查)，最容易服用的剂型是片剂，并且许多患者认为对胶囊感觉不舒服，原因是它粘在咽喉上等。特别是，考虑到多数罹患帕金森综合症等而服用屈昔多巴的患者是老年个体的事实，以及由于疾病发展而使吞咽能力降低的患者比率高，比之于胶囊剂，更需要开发具有容易服用性的片剂，特别是在口腔中迅速崩解的容易服用的片剂，该片剂在口腔中迅速崩解并且不会引起不适。
作为一种在口腔中迅速崩解的含有屈昔多巴的片剂，例如，专利文献1公开了一种含有聚乙烯醇的速崩片，并且列举了屈昔多巴作为一种可用的有效成分。此外，专利文献2公开了一种在口腔中迅速崩解的片剂，其特征性地含有淀粉作为水性赋形剂(粘合剂)，其中列举了屈昔多巴作为有效成分。
然而，尚不知道实际制造含有屈昔多巴的片剂的例子。
专利文献1WO01/064190
专利文献2WO00/47233
非专利文献1病院药学Vol.11，No.3，284-292(1985)
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种屈昔多巴片剂，其在保存稳定性和容易服用性方面是优良的。
本发明人进行了深入研究并发现，物理化学稳定且容易服用性优良的屈昔多巴片剂可以使用特定赋形剂和粘合剂并控制水份含量而获得，这使得本发明得以完成。换言之，他们成功地获得了不着色、并且能够长时间保持质量的稳定屈昔多巴片剂。
即，本发明涉及 [1]一种片剂，包含作为活性成分的屈昔多巴和至少一种选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素和来源于玉米的淀粉的赋形剂； [2][1]所述的片剂，其是通过直接压片法制备的； [3][1]或[2]所述的片剂，其中相对于所述片剂总重量，屈昔多巴含量是20-80wt％； [4][1]所述的片剂，其还包含来源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作为粘合剂； [5][4]所述的片剂，其中相对于所述片剂总重量，屈昔多巴含量是20-80wt％； [6][4]或[5]所述的片剂，其中所述粘合剂是来源于玉米的加工淀粉； [7][6]所述的片剂，其中所述来源于玉米的加工淀粉是部分或完全预胶化玉米淀粉； [8][7]所述的片剂，其中所述部分或完全预胶化玉米淀粉的含量为总重量的0.3-6％； [9][4]或[5]所述的片剂，其中所述的粘合剂是聚乙烯醇； [10][9]所述的片剂，其中所述聚乙烯醇的含量为总重量的0.001-5％； [11][1]～[10]任一项所述的片剂，其中所述赋形剂的含量是15-78wt％； [12][1]～[11]任一项所述的片剂，其是通过使用水的制粒步骤制备； [13][1]～[12]任一项所述的片剂，其中，相对于所述片剂总重量，水分含量为0.6wt％或更低； [14][1]或[2]所述的片剂，其在口腔中迅速崩解并且包含以下(1)和(2)，其中相对于所述片剂总重量，所述屈昔多巴含量是20-80wt％ (1)至少一种选自甘露醇、赤藓糖醇和乳糖的赋形剂， (2)包含玉米淀粉或来源于玉米的部分预胶化淀粉的崩解剂； [15][14]所述的片剂，其还包含来源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作为粘合剂； [16][15]所述的片剂，其中所述的粘合剂是含量为总重量的0.5-3％的部分或完全预胶化玉米淀粉； [17][15]所述的片剂，其中所述的粘合剂是含量为总重量的0.001-2％的聚乙烯醇； [18][14]～[17]任一项所述的片剂，其中赋形剂来源于玉米的淀粉的总重量的重量比是5∶5～9.5∶0.5； [19][14]～[18]任一项所述的片剂，其中所述的赋形剂是甘露醇； [20][1]～[19]任一项所述的片剂，其中所述的屈昔多巴具有20μm或更大的平均粒径； [21][1]～[20]任一项所述的片剂的制备方法，其包含下述步骤(1)-(3) (1)将屈昔多巴和添加剂的混合物制粒的步骤， (2)将制粒产物中间体干燥得到水份含量为1wt％或更低的颗粒产物中间体的步骤，和 (3)将前述(2)获得的颗粒产物中间体压片的步骤；和 [22][21]所述的方法，其中所述的屈昔多巴具有20μm或更大的的平均粒径。
发明效果 根据本发明，使制备不着色并能长期保持质量的屈昔多巴片剂成为可能。根据本发明的屈昔多巴片剂完全不需要任何特殊的生产设备，可以容易地以常规设备制备，并具有防止流通期间裂片的适合的硬度。此外，本发明的片剂取用容易并具有容易服用的适宜大小。而且，本发明的片剂还可加工成口腔内迅速崩解片剂，这种片剂在口腔中迅速崩解，从而使吞咽能力降低的老年人的顺应性改善。
具体实施例方式 对用于本发明的甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖(纯化白糖)和结晶纤维素没有特别限定，并且描述于“日本药局方”或“日本药用赋形剂”中的本领域技术人员广泛使用的那些也可使用。对于通过直接压片法制备，为了直接压片而进行特殊改良的那些是优选使用的。
对这些赋形剂的平均粒径没有特别限定，但优选为10-500μm，更优选为20-200μm，还更优选为20-100μm。粒径测定方法例如是一种包括使用激光衍射和散射的粒径分布测定仪以测定微米级粒径的方法，或者是一种包括使用动态光散射粒径分布测定仪以测定纳米级粒径的方法。
必要时，适当使用粉碎品以达到需要的粒径。粉碎方法例如是一种包括应用气流粉碎机或锤击粉碎机的方法。
例如，聚乙烯醇(PVA)是一种通过将聚乙酸乙烯酯皂化获得的聚合物，并且不受特别的限制，只要它能够用作药用品。优选的，可使用皂化度为78-96mol％的聚乙烯醇。此外，4wt％的聚乙烯醇水溶液在20℃下用Hoeppler粘度计测定具有1-50mPa·s的粘度，更优选2-40mPa·s，还更优选3-30mPa·s，进一步优选4-20mPa·s，特别优选4.5-6mPa·s。
在本发明中，对“玉米淀粉”没有特别限定，只要它是广泛用作药用品的，并且包括任何天然的玉米淀粉。其优选从粘种(nonglutinous race)获得。特别优选从白玉米作为原料获得。对平均粒径没有特别限定，其优选不大于100μm，更优选不大于50μm。
在本说明书中，“来源于玉米的淀粉”是一个概念，其不但包括上述“玉米淀粉”，还包括通过将玉米淀粉热处理、化学处理等得到的“来源于玉米的加工淀粉”。对上述来源于玉米的加工淀粉没有特别的限定，只要它能够用作药用品，例如，可以列举例如可溶性淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、羟丙基化淀粉等来源于玉米淀粉的加工淀粉。
上述来源于玉米的加工淀粉优选是没有进行通过化学反应引入取代基等的化学修饰的淀粉。即，优选通过加热处理获得的加工淀粉。特别地，可使用预胶化淀粉或部分预胶化淀粉。在此，通过加热处理玉米淀粉获得的部分或完全预胶化淀粉的预胶化比率不受特别的限定。
作为上述预胶化淀粉或部分预胶化淀粉，还可使用商业可得产品。此外，还可使用通过将玉米淀粉分散在水中并加热处理该分散液而使部分或完全预胶化获得的粘稠液态淀粉。在本说明书中，该预胶化淀粉或部分预胶化淀粉在下文称作“部分或完全预胶化玉米淀粉”。该粘稠液态淀粉优选用作制粒时的粘合液。
粘稠液态形式的部分或完全预胶化玉米淀粉可以通过以下方法制备。即，部分或全部玉米淀粉被预胶化的玉米淀粉可以通过将玉米淀粉以0.5～10％的比例分散在水中并在60℃-100℃下将该分散液加热处理0.1-15min而获得。优选的，将在62-95℃、更优选在65℃-85℃、特别优选在68-75℃、优选处理0.5-10min，更优选处理1-8min，特别优选处理2-6min得到的部分或完全预胶化玉米淀粉用作粘合剂。
用于本发明的赋形剂是用作药用品可接受的，其不影响屈昔多巴的稳定性。具体地，其是选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、结晶纤维素和来源于玉米的淀粉或其混合物中的至少一种。即，使用这些赋形剂，可以制备含有屈昔多巴的片剂，该片剂不着色并且容许长时间保存。
以在口腔中迅速崩解为特征的片剂(本说明书下文中有时称为口腔内迅速崩解片)的情况下，从崩解性角度考虑，甘露醇、赤藓糖醇或乳糖是尤其优选的，并且甘露醇是特别优选的。
在本发明中，“在口腔中迅速崩解”意思是在将片剂置于口腔中后，优选在80秒内完全崩解，更优选在60秒内、还更优选在40秒内、特别优选在30秒内完全崩解，尽管会产生一定程度的个体差异。
用于本发明的粘合剂是一种可用于药用品的粘合剂，其是选自来源于玉米的淀粉和聚乙烯醇中的至少一种。即，使用这些粘合剂，可以制备含有屈昔多巴的片剂，该片剂不着色并且容许长时间保存。该粘合剂更优选是来源于玉米淀粉的粘合剂，更优选是来源于玉米淀粉的加工淀粉。当然，未化学修饰例如通过化学反应引入取代基等的玉米淀粉是优选的，并且可以特别优选使用上述部分或完全预胶化玉米淀粉，其是通过将玉米淀粉分散在水中并加热该分散液而获得的。
本发明的片剂详细说明如下。
I、片剂 本发明提供一种片剂，其包含屈昔多巴作为活性成分。该片剂的特征在于，含有至少一种选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、来源于玉米的淀粉中的赋形剂，并且其还可任选地含有来源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作为粘合剂。
本发明的片剂可经过制粒步骤或通过直接压片法制备。
本发明的片剂是一种高剂量的屈昔多巴片剂，相对于所述片剂总重量，优选含有20-80％作为活性成分的屈昔多巴。具体地，相对于片剂总重量其含有不低于20wt％、优选不低于40wt％、更优选不低于50wt％的屈昔多巴。
作为优选的粘合剂，可以列举来源于玉米的淀粉。其中，未化学修饰例如通过化学反应引入取代基等的玉米淀粉是更优选的，并且特别优选使用上述通过将玉米淀粉分散在水中并加热该分散液而获得的部分或完全预胶化玉米淀粉。
即，本发明的片剂优选是含有至少一种选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素和来源于玉米的淀粉的赋形剂以及作为粘合剂的部分或完全预胶化玉米淀粉的片剂。
本发明的片剂优选含有15％-78％的赋形剂和通常1％-6％的粘合剂，二者均相对于所述片剂总重量。具体地，当所述的粘合剂是玉米淀粉或来源于玉米淀粉的加工淀粉时，其含量优选为0.3％-6％，更优选为0.5-5％；并且当所述粘合剂是聚乙烯醇时，其含量优选为0.001％-5％，更优选为0.001-4％。
本发明的片剂基本上不含有除来源于玉米的淀粉或聚乙烯醇之外的粘合剂，原因是除来源于玉米的淀粉或聚乙烯醇之外的粘合剂影响含有屈昔多巴的片剂的稳定性。
即，本发明的片剂基本上不含有例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、琼脂、明胶等的粘合剂。然而，这些粘合剂可以以对片剂稳定性(着色性)无负面影响的量含有。
II.口腔内迅速崩解片剂 本发明的片剂包括口腔内迅速崩解片剂。即，使用玉米淀粉作为崩解剂，可以制备含有作为活性成分的屈昔多巴的口腔内迅速崩解片剂，其不着色并且容许长时间保存。
当含有屈昔多巴作为活性成分的本发明片剂是一种口腔内迅速崩解片剂时，其特征性地含有以下(1)和(2) (1)至少一种选自甘露醇、赤藓糖醇和乳糖的赋形剂， (2)至少一种选自玉米淀粉和来源于玉米的部分预胶化淀粉的崩解剂。此外，本发明的口腔内迅速崩解片剂可以含有来源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作为粘合剂。
在此作为赋形剂，可优选使用甘露醇。
此外，作为粘合剂，可优选列举来源于玉米的淀粉。还更优选其为来源于玉米的加工淀粉，其中优选未化学修饰例如通过化学反应引入取代基等的玉米淀粉，并且特别优选使用通过将玉米淀粉分散到水中并将该分散液加热而获得的部分或完全预胶化玉米淀粉。
即，本发明的口腔内迅速崩解片剂特别优选是一种含有甘露醇和部分或完全预胶化玉米淀粉的片剂。
为了使本发明的口腔内迅速崩解片剂在口腔中迅速崩解，上述(1)所述的赋形剂与来源于玉米的淀粉总重量的含量比优选为5∶5-9.5∶0.5，更优选为6∶4-9∶1。在此，“来源于玉米的淀粉总重量”意思是作为崩解剂的玉米淀粉或部分预胶化淀粉和作为粘合剂的来源于玉米的淀粉(包括玉米淀粉和来源于玉米的加工淀粉)的总量。
通常含有0.001％-5wt％的粘合剂。具体地，当该粘合剂是来源于玉米淀粉的淀粉时，其含量优选为0.3％-5wt％，更优选为0.5-3wt％；并且当该粘合剂是聚乙烯醇时，其含量优选为0.001％-2％。
本发明的口腔内迅速崩解片剂基本上不含有除来源于玉米的淀粉或聚乙烯醇之外的粘合剂，原因是粘合剂通常产生阻止在口腔中迅速崩解的作用，并且除来源于玉米的淀粉或聚乙烯醇之外的粘合剂影响含有屈昔多巴的片剂的稳定性。即地，本发明的片剂基本上不含有例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、琼脂、明胶等的粘合剂。然而，这些粘合剂可以以对片剂崩解性质和稳定性(着色性质)无负面影响的量含有。
为了崩解、成型或者稳定、改善味道等目的，本发明的片剂，即上述I和II描述的片剂，可以适当含有除了所述各成分外的作为药用品可接受的辅助成分，例如崩解剂、润滑剂、甜味剂、酸味剂、调味剂、色素、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等。
润滑剂用于制备本发明的片剂。其种类和量不受特别的限制，只要它们在用于药用品可接受的范围内。可用的润滑剂例如包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、蔗糖脂肪酸酯、滑石粉、氢化油、巴西棕榈蜡等。优选在不影响片剂崩解性的范围设定适当的量。用微量润滑剂通过外部润滑方法压片是有效的。对于内部润滑法，润滑剂通常是以约0.5-3wt％的比率添加。根据所述外部润滑法，由于较小量即可充分显示润滑作用，润滑剂通常是以约0.05-0.5wt％的比率添加。
在本发明中制备片剂的方法是不受特别的限制的，可以使用本领域技术人员广泛使用的方法。即，将(1)屈昔多巴，(2)选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、结晶纤维素和来源于玉米的淀粉中的赋形剂，以及根据需要的作为粘合剂的来源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇等添加剂混合。对于制备口腔内迅速崩解片剂，玉米淀粉或来源于玉米的部分预胶化淀粉是作为崩解剂加入的。进一步地，加入润滑剂，混合，再使用适合的压片机例如旋转压片机、单冲压片机、油液压机(oil hydraulicpress machine)等将该混合物压缩成型，由此可以得到片剂。不将润滑剂加至该混合物中而通过外部润滑法进行压片也是可能的。
需要时，可以将该混合物制粒，然后压缩成型。
由于屈昔多巴的着色倾向是因水存在而加速，本发明片剂的水份含量优选尽可能小。
具体地，片剂的水份含量优选不大于1wt％，更优选不大于0.8wt％，还更优选不大于0.6wt％，特别优选不大于0.4wt％。
即，包括以下步骤(1)-(2)的本发明片剂的制备方法也包括在本发明的范围内 (1)通过将屈昔多巴和添加剂的混合物制粒制备水份含量为1.5wt％或更低的颗粒产物中间体的步骤，和 (2)将上述(1)获得的颗粒产物中间体压片的步骤。
在此，添加剂是指包含于本发明的片剂中的除屈昔多巴之外的成分，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。
为调节水份含量，上述每一制备步骤优选是在尽可能干燥的环境下进行。当该制备包括颗粒产物中间体的制粒步骤时，刚制粒后的水份含量优选不大于1.5wt％，更优选1wt％，还更优选0.6wt％，特别优选不大于0.4wt％。此外，优选在制粒后将制备中间体立即通过例如加热、送风等的方法充分干燥。
作为制粒方法，可以列举挤出制粒法、压缩制粒法、熔融制粒法、喷雾干燥制粒法、流化床制粒法、粉碎制粒法、搅拌制粒法等。
此外，必要时本发明的片剂优选封入硅胶等吸湿剂提供。
对于屈昔多巴，优选使用粉碎品。对其平均粒径没有特别限定，但优选为20-500μm，更优选为20-200μm，还更优选为20-100μm。此外，为改善片剂的容易服用性，作为原料的屈昔多巴的平均粒径特别优选为25-50μm。屈昔多巴的粒径分布优选尽可能均匀。具体地，90％D优选不大于200μm，更优选不大于160μm。作为粉碎方法，例如可以列举使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。
本发明的片剂具有不低于30N的硬度。根据本发明，制备高含量屈昔多巴片剂是可能的，该片剂含有不低于50％的屈昔多巴，并且直径不大于15mm，优选不大于12mm。具体地，可以制备含有200mg屈昔多巴的作为制剂的9-11mm片剂，并且可以制备含有100mg屈昔多巴的作为制剂的约7-9mm片剂。
本发明的片剂的形状不受特别的限制，它可以是任意的，例如圆形片、圆形R片、有斜面边缘的圆形扁平片(円形すみ錠)、胶囊形片、各种异形片等。该片剂可以是刻痕片剂(分割錠)。
以下通过实施例和比较例对本发明作更详细的说明，它们不应解释为限制性的。
实施例 下面是用于本说明书实施例的原料。
1.D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd.制造) 2.玉米淀粉 商品名玉米淀粉(XX16)W(NIHON SHOKUHINKAKO CO.，LTD制造) 3.硬脂酸镁(St-Mg)(TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.制造) 4.硅胶 商品名Dryern(YAMANI YAKUHINI Co.，Ltd.制造) 5.硬脂酰富马酸钠 商品名PRUV(JRS Pharma LP制造) 6.乳糖 商品名乳糖200M(DMV制造) 7.预胶化淀粉 商品名amycol C(NIPPON STARCH CHEMICALCO.，LTD.制造) 8.木糖醇商品名xylit fine powder(Towa ChemicalIndustry Co.，Ltd.制造) 9.甲基纤维素商品名Metolose SM-25(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造) 10.D-甘露醇 商品名PEARLITOL160(ROQUETTE制造) 11.玉米淀粉 商品名Nisshoku cornstarch W(NIHONSHOKUHIN KAKO CO.，LTD制造) 12.枸橼酸酐(San-Ei Gen F.F.I.，Inc.制造) 13.天冬甜素(aspartame)(Ajinomoto Co.，Inc.制造) 14.赤藓糖醇(NIKKEN CHEMICAL Co.，Ltd.制造) 15.葡萄糖(Nacalai Tesque试剂) 16.蔗糖(Nacalai Tesque试剂) 17.微晶纤维素商品名AvicelPH-102(Asahi Kasei Corporation制 造) 18.部分预胶化淀粉 商品名PCS-PC-10(Asahi Kasei Corporation制造) 19.羟丙基淀粉商品名HPS-101(Freund Corporation制造) 20.D-山梨醇(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.制造) 21.海藻糖(Asahi Kasei Corporation制造) 22.麦芽糖醇 商品名Amalty MR(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.制造) 23.果糖(Nacalai Tesque试剂) 24.马铃薯淀粉(Nacalai Tesque试剂) 25.米淀粉 商品名Micro Pearl(Shimada Chemical Co.制造) 26.聚乙烯醇 商品名GOHSENOL EG-05(Nippon SyntheticChemicalIndustry Co.，Ltd.制造) 27.聚乙烯吡咯烷酮 商品名Plasdone K30(ISP Japan Ltd.制造) 28.羟丙纤维素商品名HPC-L(Nippon Soda Co.，Ltd.制造) 29.羟丙基甲基纤维素商品名TC-5E(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造) 实施例1 将玉米淀粉(200g)分散在纯化水中，将该混悬液加热到刚刚沸腾之前使之糊化，冷却，得到1％淀粉糊(20kg)。将除硬脂酸镁之外的上述各成分的混合物置于流化床制粒机(FLF-30，Freund Corporation制造)中，加入上述1％淀粉糊，将该混合物制粒。颗粒的水份含量为0.3％。干燥之后，应用外部润滑装置(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)用硬脂酸镁(St-Mg)将颗粒压片，得到直径10mm、重量约400mg的片剂约2500片。获得的片剂在置于口腔中之后在20-30秒内完全崩解。各成分的组成比例示于表1。
表1
下面显示了上述片剂性质的评价结果。
试验例1 评价了实施例1的片剂的稳定性。将实施例1的片剂置于棕色玻璃瓶中，将该棕色瓶密封，在25℃和40℃保存3个月。显示了外观和屈昔多巴含量的变化(n＝3)。使用光谱比色计(SE-2000Nippon DenshokuIndustries Co.，Ltd.制造)测定色差，显示了与刚压片后的片剂样本(n＝5)的差值(ΔE)。外观变化显示于下表2。外观判断标准如下 -无变化 ±轻微变化 +变化 ++显著变化。
通常，色差不大于ΔE＝3以下为目视无法观察到变化的程度。
表2
n.d.无数据 根据表2结果，制剂1的片剂甚至在25℃下保存3个月和在40℃下保存1-6个月之后仍稳定。此外，片剂的水份含量可以通过在保存瓶中封装硅胶而减少，通过在干燥剂(硅胶)存在下保存制剂1，既使在60℃下1个月的苛刻保存后，着色也得到抑制，稳定性得到进一步提高。即，本发明的片剂更优选与干燥剂例如硅胶等一起包装。
此外，测定了实施例1片剂的屈昔多巴含量。
表3
根据以上结果，实施例1的片剂外观变化少，是稳定的。结果表明，在25℃下3个月时和在40℃下3个月时片剂的屈昔多巴含量几乎没变化，并且该制剂在化学上稳定。
比较例1 将下表4中的各成分混合，再通过使用混悬于乙醇中的硬脂酸镁涂布并干燥的冲头和模具以及油液压机(RIKEN制造)，将该混合物在40kgf/cm2压力下压制，得到直径10mm、重量400mg的片剂。
表4
将具有上述处方的片剂密封在棕色玻璃瓶中，在40℃保存于密封容器中。结果如表5所示。
表5
1个月后，含有木糖醇和甲基纤维素的比较例1的制剂在片剂上产生目视可见的黑点，稳定性非常差。
实施例2 将玉米淀粉(7g)分散在纯化水中，糊化，冷却，得到1％淀粉糊(700g)。将除硬脂酰富马酸钠(PRUV)之外的上述各成分的混合物置于喷雾制粒机(RABO-1，POWREX CORPORATION制造)中，使用上述1％淀粉糊制粒。干燥之后，将硬脂酰富马酸钠加到该颗粒中，使用旋转压片机将该混合物压片，得到直径10mm、重量约400mg的片剂约1000片。获得的片剂在置于口腔中之后在20-30秒内完全崩解。各成分的组成比例示于表6。
表6
L-threo DOPS是屈昔多巴，PRUV5是硬脂酰富马酸钠。
实施例3 将下表7中的各成分混合，通过使用混悬于乙醇中的硬脂酸镁涂布并干燥的冲头和模具以及油液压机(RIKEN制造)，将该混合物在20kgf/cm2压力下压制，得到直径9mm、重量300mg、硬度约3kg的片剂，在口腔中的崩解时间为20-30秒。
表7
实施例4 将屈昔多巴和以下赋形剂在研钵中以1∶1混合，使用油液压机(RIKEN制造)以20kgf/cm2的压力压制该混合物。分别在60℃(加热)或40℃/75％RH(加湿)的条件下将获得的片剂保存2周。使用光谱比色计(SE-2000Nippon Denshoku Industries Co.，Ltd.制造)测定60℃保存2周的产品与初始阶段保存产品的色差。将ΔE＝小于4的色差的产品在40℃/75％RH下再保存2周，观察是否存在潮解。
表8
n.d.无数据 根据上述结果，发现使用结晶纤维素、D-甘露醇、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和来源于玉米的淀粉作为添加剂能够生产出具有低着色倾向的稳定片剂。相比之下，发现表8中的赋形剂Nos.10-17显示出潮解和着色倾向。
实施例5 将屈昔多巴和以下赋形剂在研钵中以4∶1混合，再使用油液压机(RIKEN制造)以20kgf/cm2的压力压制该混合物。对获得的片剂进行类似于实施例3的试验。
表9
n.d.无数据 根据上述结果，发现使用聚乙烯醇作为粘合剂能够生产出具有低着色倾向的稳定片剂。相比之下，发现表9中的粘合剂Nos.2-5显示出高的着色倾向。
实施例6 将下表11所述具有不同平均粒径的屈昔多巴原药与下表1 0所述制剂4或5的各成分混合，使用通过混悬于乙醇中的硬脂酸镁涂布并干燥的冲头和模具以及油压压片机(NPa System Co.，Ltd.制造)，将该混合物在1200kgf压力下压制，得到直径10mm、重量400mg的片剂。
表10
制备的全部片剂在口腔中在约20-30秒内崩解。采用11名健康受试者，根据表12和13所述评价标准对粉末性(powderiness)和容易服用性作了评价。应用下述方法进行评价，该方法包括将各片剂在口腔中崩解、不吞咽而吐出片剂以及用水充分漱口。评分值是全部受试者的平均值。
原药的粒径和90％D值是通过干法使用激光衍射粒径分析仪(SHIMADZU SALD-3000J)测定的。
对于制剂4和5，将除硬脂酸镁(St-Mg)之外的各成分的混合物置于喷雾制粒机(RABO-1，POWREX CORPORATION制造)中或流化包衣机(flow coater，FLO-5，Freund Corporation制造)中，在将作为粘合剂溶液的1％淀粉糊以2.4mg/片的量喷雾的同时制粒。粘合溶液是通过将玉米淀粉分散在水中调制1％分散液，并加热该分散液至沸腾之前而制备的。在制粒期间观察流化床内部，评价制造性(生产容易性)。干燥之后测定颗粒的休止角(休止角测定装置(KONISHI SEISAKUSHO制造))。
表11
n.d.无数据 较小粒径的口感(texture)和容易服用性较好。此外，与使用相同原药并且不添加调味剂者相比，使用少量有机酸和甜味剂而调味者显示出较好的值。对于生产时的操作(制造性)，当平均粒径变为超细(10μm或更低)时，可制造性差，原因是在制粒期间流化床内部侧表面的吸附强烈，颗粒流动性趋向于变差。即，休止角高达40度或更高，颗粒显示出差的流动性。
上述粉末性和容易服用性的评价标准如下表12和表13所示。
(粉末性评价标准) 表12
容易服用性的评价标准 表13
表14示出了制剂4和5的稳定性试验结果。
表14
将生产的制剂4和5密封在存有硅胶的棕色玻璃瓶中，在60℃下保存，观察外观变化并测定类似物(analogous material)。结果外观变化小，并且未观察到0.1％或更高的类似物。
实施例7 制备下表15所示处方的制剂6和7。对于制剂6，混合粉末原料使用与实施例6的相同方法和条件将该混合物压片，得到片剂。对于制剂7，将原料置于研钵中并混合，用5％浓度的PVA粘合溶液捏合，在80℃下干燥1小时后，过#30筛，得到颗粒。以与制剂6相同的方法压片，得到片剂。
表15
表16显示了制剂6和7的稳定性试验结果。
表16
将生产的制剂6和7密封在存有硅胶的棕色玻璃瓶中，在60℃下保存，观察外观变化并测定类似物。结果发现外观变化小，色差小。
产业实用性 根据本发明，不需要特殊的制剂设备即可提供操作特性、稳定性和容易服用性优异的屈昔多巴片剂。
权利要求
1.一种片剂，包含作为活性成分的屈昔多巴和至少一种选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素和来源于玉米的淀粉的赋形剂。
2.权利要求1所述的片剂，其是通过直接压片法制备的。
3.权利要求1或2所述的片剂，其中相对于所述片剂总重量，屈昔多巴含量是20-80wt％。
4.权利要求1所述的片剂，其还包含来源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作为粘合剂。
5.权利要求4所述的片剂，其中相对于所述片剂总重量，屈昔多巴含量是20-80wt％。
6.权利要求4或5所述的片剂，其中所述粘合剂是来源于玉米的加工淀粉。
7.权利要求6所述的片剂，其中所述来源于玉米的加工淀粉是部分或完全预胶化玉米淀粉。
8.权利要求7所述的片剂，其中所述的部分或完全预胶化玉米淀粉的含量为总重量的0.3-6％。
9.权利要求4或5所述的片剂，其中所述粘合剂是聚乙烯醇。
10.权利要求9所述的片剂，其中所述聚乙烯醇的含量为总重量的0.001-5％。
11.权利要求1～10中任一项所述的片剂，其中所述赋形剂的含量是15-78wt％。
12.权利要求1～11中任一项所述的片剂，其通过使用水的制粒步骤制备。
13.权利要求1～12中任一项所述的片剂，其中，相对于所述片剂总重量，水份含量为0.6wt％或更低。
14.权利要求1或2所述的片剂，其在口腔中迅速崩解并且包含以下(1)和(2)，其中相对于所述片剂总重量，所述屈昔多巴含量是20-80wt％
(1)至少一种选自甘露醇、赤藓糖醇和乳糖的赋形剂，
(2)包含玉米淀粉或来源于玉米的部分预胶化淀粉的崩解剂。
15.权利要求14所述的片剂，其还包含来源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作为粘合剂。
16.权利要求15所述的片剂，其中所述的粘合剂是含量为总重量的0.5-3％的部分或完全预胶化玉米淀粉。
17.权利要求15所述的片剂，其中所述的粘合剂是含量为总重量的0.001-2％的聚乙烯醇。
18.权利要求14～17中任一项所述的片剂，其中赋形剂来源于玉米的淀粉的总重量的重量比是5∶5-9.5∶0.5。
19.权利要求14～18中任一项所述的片剂，其中所述赋形剂是甘露醇。
20.权利要求1～19中任一项所述的片剂，其中所述的屈昔多巴具有20μm或更大的平均粒径。
21.权利要求1～20中任一项所述的片剂的制备方法，其包含下述步骤(1)-(3)
(1)将屈昔多巴和添加剂的混合物制粒的步骤，
(2)将制粒产物中间体干燥得到水份含量为1wt％或更低的颗粒产物中间体的步骤，和
(3)将前述(2)获得的颗粒产物中间体压片的步骤。
22.权利要求21所述的方法，其中所述的屈昔多巴具有20μm或更大的平均粒径。
全文摘要
本发明提供一种片剂，该片剂含有相对于所述片剂总重量为20-80wt％的屈昔多巴作为活性成分，该片剂的特征在于含有至少一种选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、结晶纤维素和来源于玉米的淀粉的赋形剂。此外，本发明提供含有作为粘合剂的来源于玉米的加工淀粉或聚乙烯醇等的制剂，其是一种含有屈昔多巴作为活性成分的稳定片剂。
文档编号A61K31/198GK101180046SQ20068001720
公开日2008年5月14日 申请日期2006年5月17日 优先权日2005年5月18日
发明者落合康, 有山辉子, 小林浩久 申请人:大日本住友制药株式会社