本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚类肽嵌段共聚物的制备方法。
背景技术：
两亲性嵌段共聚物是指对于同一种溶剂具有相反亲和性的链段或者嵌段以末端相连的方式构建而成的大分子。这类嵌段共聚物在溶液中可以自组装成各种形态的纳米结构，如：胶束、囊泡、纳米棒、纳米层。这些纳米结构在许多领域有着应用或潜在的应用，如：药物传递载体、基因传递载体、纳米反应器等方面的应用。
聚乙二醇为亲水端的两亲性嵌段共聚物，在生物医药等领域得到了广泛研究，通常认为聚乙二醇是相对良性和免疫安全的亲水聚合物。然而，近期的实验研究表明，以聚乙二醇为基础的载体在体内的使用过程中表现出一些缺点，如：免疫反应(macromolecules，2015，48(6)，1673)、非生物降解性(macromolecularrapidcommunications2014，35(22)，1954)等，这些缺点在一定程度上限制了聚乙二醇作为医用载体在临床上的应用。为了克服这些缺点，我们选择了一种生物相容的、生物可降解的、亲水的、在生物医药领域有广泛应用的聚合物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)，作为聚乙二醇的替代物，合成聚两亲性(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚类肽嵌段共聚物。这类两亲性嵌段共聚物是一种亲水亲脂的生物相容性材料，它所包含的亲水端和疏水端可以在水溶液中自主装形成胶束等纳米粒子，在水溶液中形成的胶束具有疏水的芯，为不溶于水的药物提供了装载的场所，而亲水的流苏状的壳增强了胶束结构的稳定性，这种胶束的纳米结构可用于药物载体、纳米反应器、薄膜、材料接口等方面。目前还没有报道过合成这类两亲性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚类肽嵌段共聚物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种工艺简便、成本低廉、反应速率高效的方法制备两亲性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚类肽嵌段共聚物，该方法具有反应快速，过程可控，反应条件温和，得到的嵌段共聚物分子量可控，分子量分布窄的优点。
本发明提供的一种制备两亲性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚类肽嵌段共聚物的方法，以带有一个末端氨基的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)为亲水端，兼具大分子引发剂的作用，引发疏水的n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐单体的开环聚合，制备两亲性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚类肽嵌段共聚物。上述的反应步骤如下所示:
上述的制备两亲性嵌段共聚物的方法中，所述的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)的大分子引发剂的结构如式(ⅰ)所示：
其中聚合度n的范围为10～500，优选n为30～300。
r1是选自氢，卤原子，1～10个碳原子的直链或支链烷基，具有1～10个碳原子的直链、支链、或环状烯基，具有3～10个碳原子的环烷基，具有1～10个碳原子的直链或支链烷基被卤原子、氰基中的一种或多种所取代。
所述的n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐单体结构如式(ⅱ)所示：
其中，r2是选自具有3～10个碳原子的直链、支链或环状烷基，具有3～10个碳原子的直链、支链或环状烯基，具有3～10个碳原子的直链、支链或环状炔基，具有3～10个碳原子的直链或支链烷基被卤原子、烷氧基、苯基中的一种或多种所取代。
优选大分子引发剂，n为30～300，r1选自氢，卤原子，1～3个碳原子的直链或支链烷基被氰基中的一种或多种所取代；
所述的疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐单体，r2选自具有3～10个碳原子的直链或支链烷基，具有3～5个碳原子的直链或支链烯基，具有3～5个碳原子的直链或支链炔基，具有1～5个碳原子的直链或支链烷基被苯基取代。
最佳优选所述的疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐单体，r2是选自丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正葵基、烯丙基、3-丁烯基、炔丙基、3-丁炔基、苄基、1-苯乙基。
所述的大分子引发剂与疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐单体的摩尔比为1∶20～1∶300。
所述的反应温度是在0℃～100℃条件下进行。
所述的聚合反应时间为2～60小时。
所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一种。
所述的大分子引发剂结构如编号1～3所示，疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐单体结构如编号4～18所示:
有益效果
本专利中聚(n-乙烯基吡咯烷酮)具有生物相容性、生物可降解性，在生物医药领域有很大应用潜力，用聚(n-乙烯基吡咯烷酮)作为聚乙二醇的替代物，可以克服聚乙二醇免疫反应、非生物降解性的缺点，合成的两亲性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚类肽嵌段共聚物在生物医药领域比聚乙二醇为基础的两亲性嵌段共聚物更有优势。本发明提供的方法工艺简便、成本低廉、反应速率高效、过程可控、反应条件温和，得到的嵌段共聚物分子量可控，分子量分布窄。
具体实施方式
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做适当的修改和数据变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
实施例1
通氮气流条件下，在10ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，2300g/mol，pdi＝1.12，n＝20)，2ml无水四氢呋喃，n-正己基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.370g，2mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为20：1。在持续通氮气流条件下室温反应18小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正己基甘氨酸)0.577g，转化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正己基甘氨酸)的数均分子量mn为5600g/mol，分子量分布pdi为1.15。
实施例2
通氮气流条件下，在50ml的反应瓶中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(2.3g，53000g/mol，pdi＝1.16，n＝500)，25ml无水乙腈，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(3.93g，25mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为300：1。在持续通氮气流条件下室温反应32小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)5.97g，转化率96％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的数均分子量mn为98000g/mol，分子量分布pdi为1.19。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ(ppm)＝0.82-1.0(3h,–ch3–),2.92-3.72(1h,–ch2ch–),(2h,–nch2–)和(2h,–ch2nco–),2.03-2.47(2h,–chncoch2–),1.22-2.0(2h,–nch2ch2ch2co–),(2h,–ch2chn–),(2h,–nch2ch2–)和(2h,–ch2ch3)。
实施例3
通氮气流条件下，在10ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16，n＝50)，2.5ml无水四氢呋喃，n-正丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.358g，2.5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为50：1。在持续通氮气流条件下室温反应20小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丙基甘氨酸)0.563g，转化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丙基甘氨酸)的数均分子量mn为12400g/mol，分子量分布pdi为1.18。
实施例4
通氮气流条件下，在15ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.55g，10500g/mol，pdi＝1.15，n＝100)，5ml无水四氢呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.786g，5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为100：1。在持续通氮气流条件下0℃反应36小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)1.08g，转化率75.6％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的数均分子量mn为21000g/mol，分子量分布pdi为1.19。
实施例5
通氮气流条件下，在10ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(2)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml无水四氢呋喃，n-异丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.393g，2.5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为50：1。在持续通氮气流条件下室温反应20小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-异丁基甘氨酸)0.61g，转化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-异丁基甘氨酸)的数均分子量mn为12500g/mol，分子量分布pdi为1.17。
实施例6
通氮气流条件下，在10ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(3)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml无水四氢呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.393g，2.5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为50：1。在持续通氮气流条件下室温反应20小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)0.605g，转化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的数均分子量mn为12000g/mol，分子量分布pdi为1.18。
实施例7
通氮气流条件下，在10ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml无水四氢呋喃，n-正戊基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.428g，2.5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为50：1。在持续通氮气流条件下室温反应24小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正戊基甘氨酸)0.625g，转化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正戊基甘氨酸)的数均分子量mn为15000g/mol，分子量分布pdi为1.19。
实施例8
通氮气流条件下，在10ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml无水甲苯，n-烯丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.353g，2.5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为50：1。在持续通氮气流条件下室温反应22小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-烯丙基甘氨酸)0.553g，转化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-烯丙基甘氨酸)的数均分子量mn为13300g/mol，分子量分布pdi为1.17。
实施例9
通氮气流条件下，在10ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml无水二氯甲烷，n-炔丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.348g，2.5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为50：1。在持续通氮气流条件下室温反应22小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-炔丙基甘氨酸)0.537g，转化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-炔丙基甘氨酸)的数均分子量mn为11500g/mol，分子量分布pdi为1.18。
实施例10
通氮气流条件下，在15ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，5ml无水苯，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.786g，5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为100：1。在持续通氮气流条件下50℃反应20小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)0.934g，转化率96％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的数均分子量mn为19000g/mol，分子量分布pdi为1.19。
实施例11
通氮气流条件下，在25ml的反应瓶中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，10ml无水四氢呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(1.572g，10mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为200：1。在持续通氮气流条件下100℃反应16小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)1.712g，转化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的数均分子量mn为34000g/mol，分子量分布pdi为1.19。
实施例12
通氮气流条件下，在10ml的聚合管中，加入带有末端氨基结构编号为(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引发剂(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml无水二氯甲烷，n-苄基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.478g，2.5mmol)，单体与大分子引发剂摩尔比为50：1。在持续通氮气流条件下室温反应22小时，反应结束后，将反应液滴加到过量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得产物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-苄基甘氨酸)0.637g，转化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-苄基甘氨酸)的数均分子量mn为11900g/mol，分子量分布pdi为1.18。