一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化 合物的新的合成方法。
【背景技术】
[0002] 支气管哮喘（哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（COPD)是当今常见的慢性气道炎症性 疾病，在全球的患病率和死亡率呈上升趋势，因此对这类疾病的治疗受到了全世界医药工 作者的关注。P 2-肾上腺素受体激动剂由于具有引起支气管扩张的作用，可以迅速有效地 降低支气管平滑肌张力，在过去的几十年里已经被用作治疗像哮喘这样的肺部疾病。其中， BI-167107 是一种长效 0 2 激动剂（long-acting beta2agonists，LABA)，具有引起支气管 扩张的作用，故用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病，目前正在进行临床试验。BI-167107和 其它类似化合物的结构中，含有一个2-甲基-1-(2-甲基苯基）-2-丙胺的侧链，是这类复 杂药物合成的难点之一。
[0003]
[0004] 2013年，王江波等人以2-甲基苯甲醛为原料，经过Wittig反应，Ritter反应和高 温水解，以16%的总产率合成了 2-甲基-1-(2-甲基苯基）-2-丙胺，如下式所示。其中， Ritter反应的产率只有30% (有机化学，2013, 33, 634-639)。
[0006] Hoenke等人利用2-甲基苯丙稀同氰化钠进行Ritter反应来合成 2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 6640-6644)，但是，氰化钠是剧毒品，尤其是在酸性条件下，所生成的氰 化氢是致命的。他们也尝试了芳基乙酸酯被甲基格氏试剂还原，所生成2-甲基-1-取代苯 基-2-丙醇再同乙腈在酸性条件下进行Ritter反应，如下式所示。问题是，Ritter反应的 产率不高，而且，有些芳基乙酸酯，例如2-甲基苯基乙酸酯，价格很贵，甚至市场上不易购 买。
【发明内容】
[0008] 本发明的主要目的是提供一种合成2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的新 方法，以及一种制备2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈和2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸类化 合物的新方法。
[0009] 本发明克服了现有技术中的产率低的不足，通过四步反应的总产率接近50%。
[0010] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0011] -种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0012] 步骤一：在有机碱作用下，取代苄氯与异丁腈于_78°C~0°C的反应温度条件下， 在溶剂中反应，生成2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈，
[0013] 所述反应原料为苄氯、苄溴或苄醇；
[0014] 步骤二：将2-甲基-1-取代苯基-2-丁腈与碱于80°C _220°C的反应温度条件下， 在溶剂中反应，得到2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸；
[0015] 步骤三：在弱碱存在下，2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸与二苯基磷酰叠氮化物于 40°C _120°C的反应温度条件下，在溶剂中反应2小时后，再向反应体系中加入苄醇，生成了 2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸苄基酯；
[0016] 步骤四：在催化剂催化作用下，2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸苄基酯 于室温下，在溶剂中反应，生成2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺。
[0017]其中，2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的结构通式如结构I所示。其中，R 为氢原子，甲基，乙基，甲氧基，羟基，硝基，二甲氨基，卤素原子（氟，氯，溴，碘）。
[0019] 作为优选，一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的制备方法，包括以下步 骤：
[0020] 步骤一：在有机碱作用下，取代苄氯与异丁腈于-78°c~0°C的反应温度条件下， 在溶剂中反应，生成2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈，
[0021] 所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯或己烷；
[0022] 步骤二：将2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈与碱于80°C _220°C的反应温度条件下， 在溶剂中反应，得到2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸，
[0023] 所述溶剂为乙二醇，丙二醇，多聚乙二醇；
[0024] 步骤三：在弱碱存在下，2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸与二苯基磷酰叠氮化物于 40°C _120°C的反应温度条件下，在溶剂中反应2小时后，再向反应体系中加入苄醇，生成了 2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸苄基酯，
[0025] 所述溶剂为甲苯、苯或四氢呋喃；
[0026] 步骤四：在催化剂催化作用下，2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸苄基酯 于室温下，在溶剂中反应，生成2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺，
[0027] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或甲苯。
[0028] 作为优选，所述步骤一中取代苄氯与异丁腈的摩尔比为1:1~3。
[0029] 作为优选，所述步骤一中有机碱为二异丙胺锂盐、正丁基锂、六甲基二硅氮烷锂盐 或氢化钠。
[0030] 作为优选，所述步骤二中2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈与碱的摩尔比为1:2~8。
[0031] 作为优选，所述步骤二中碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，所述步骤三中的碱 为三乙胺、吡啶、哌啶或二异丙基乙基胺。
[0032] 作为优选，所述步骤三中2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸与二苯基磷酰叠氮化物的 摩尔比为1:1~5。
[0033] 作为优选，所述步骤三中2-甲基-1-取代苯基-2-丁酸与苄醇的摩尔比为1:3~ 20〇
[0034] 作为优选，所述步骤四中2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸苄基酯与催化 剂的重量比为10~100:1。
[0035] 作为优选，所述步骤四中催化剂为钯碳、瑞尼镍或氧化铂。
[0036] 本发明的有益效果是：本发明克服了现有技术中的不足，提供了 2-甲基-1-取代 苯基-2-丙胺类化合物的合成新方法，四步反应的总产率接近50%，明显高于文献方法的 总产率（15%左右），明显提高了产率，并且避免了使用氰化钠等剧毒品，原料便宜易得，整 个制备过程操作简单，适合于大量制备和生产。
【具体实施方式】
[0037] 现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0038] 实施例一
[0039] 2-甲基-1-(2-甲基苯基）-2_丙胺（5a ;R = 2-Me)的制备
[0040] 步骤I :2-甲基-1-(2-甲基苯基）-2- 丁腈（2a ;R = 2-Me)的制备
[0041] 实施例1:取二异丙胺（I. 88mL，13. 4mmol, I. Ieq)溶于IOmL四氢咲喃中，冰浴 至_78°(：，在队保护下滴加正丁基锂（2. 8mL，7. Ommol，I. leq)，搅拌30min后，淡黄色的LDA 制备完成。将异丁腈（2. 39mL，26. 6mmol，I. Ieq)逐滴滴加到反应中，搅拌1小时，再加入 2-甲基节氯（I. 5g, 10. 6mmol),搅拌25min后停止反应。向混合液加IOmL 10%浓度的盐 酸和30ml的水淬灭反应，用20mL的乙酸乙酯萃取3次，再用15mL的水洗涤3次、15mL的饱 和食盐水洗涤3次，将有机相倒入干净的锥形瓶中，加入适量的无水硫酸钠干燥半小时。柱 层析纯化后，得到淡黄色液体，产率为98%。 1H NMR (300MHz，CDCl3) : S 7. 30-7. 16 (m，4H)，2 ? 88 (s，2H)，2. 38 (s，3H)，1. 40 (s，6H) 〇
[0042] 实施例2 :其他条件同实施例1，将2-甲基苄氯与异丁腈的摩尔比改变为1 :3,所 得产物的产率为95%。
[0043] 实施例3 :其他条件同实施例1，将2-甲基苄氯与异丁腈的摩尔比改变为1 : 1，所 得产物的产率为82%。
[0044] 实施例4 :其他条件同实施例1，将2-甲基苄氯改变为2-甲基苄溴，所得产物的产 率为96%。
[0045] 实施例5 :其他条件同实施例1，将所使用的碱二异丙胺锂盐（LDA)改变为六甲基 二硅氮烷锂盐（简称LiHMDS)，所得产物的产率为90%。
[0046] 实施例6 :其他条件同实施例1，将LDA改变为氢化钠，所得产物的产率为34%。
[0047] 实施例7 :其他条件同实施例1，将LDA改变为正丁基锂，所得产物的产率为31 %。