3,3-二苯基丙胺的获得方法

专利名称：3,3-二苯基丙胺的获得方法
3， 3-二苯基丙胺的获得方法发明领域本发明涉及获得3， 3-二苯基丙胺，它们的对映体或其混合物，或 它们的盐，包括药学可接受的盐的方法。 发明背景3， 3-二苯基丙胺是已知的，它们充当毒蕈碱性受体阻断剂并可用 于治疗尿失禁和其它尿膀胱活动亢进的症状。所述化合物包括化合物 N，N-二异丙基-3- (2-羟基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺，其(R)对映 体是托特罗定(tolterodine)，化合物(R ) - ( +) -N， N-二异丙基-3-( 2-羟基-5-甲基苯基 ) -3-苯基丙胺[(R)-托特罗定]的国际非专有 名称。(S)对映体，(S) - (-)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基 苯基)-3-苯基丙胺或(S)-托特罗定，和其在治疗泌尿和胃肠机能紊 乱中的用途在国际专利申请WO 98/03067中进行了描述。托特罗定和 其衍生物中的一些在治疗哺乳动物的哮喘中的用途在专利US 6， 538， 035中进行了描述。托特罗定和其它的3,3-二苯基丙胺类似物首先在专利US 5, 382, 600中进行了描述。所述专利描述了大体上基于用二异丙胺置 换甲苯磺酸盐制备托特罗定和其类似物的若干方法。所述方法具有若 干缺陷。该置换反应进行非常緩慢，因此进行所述反应需要数天时间， 总收率是低的。所使用的 一些反应试剂如甲基碘或氢化铝锂是昂贵的 并且它们的使用是有危害的。这都使整个方法昂贵且没有非常大的生 产价值。获得托特罗定的替代方法在专利US 5， 922， 914中进行了描述。所 述方法包括在甲苯中用DIBAL (氢化二异丁基铝)还原3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮而获得相应的半缩酮6-甲基-4-苯基 -3， 4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-醇，然后将后者还原胺化而产生外消旋托特罗定。这一方法也具有一些缺陷，原因在于使用DIBAL反应试剂， 它是昂贵和危险的，因此该方法不适合于按工业水平实施。国际专利申请WO 03/014060描述了获得托特罗定的方法，该方法 虽然部分地解决了先前方法的一些缺陷但仍包括成问题的步骤，尤其 是获得中间体3- (2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇，将它转换成 曱苯磺酸盐衍生物，和随后用二异丙胺置换该甲苯磺酸盐。这些步骤 仍具有严重的问题，例如在甲苯磺酸盐置换反应中二异丙胺的空间阻 碍，使得亲核取代反应困难，为此必需高温，以及它们包括的长的反 应时间，甚至数天。制备(R)-托特罗定对映体的不同途径由数种对映选择性合成形 成，例如专利US 6， 310， 248中描述的或由Andersson等人在J. Org. Chem. 1998， 63， 8067-8070中描述的那些，描述了其中必需不对称诱 导剂或手性助剂分别参与的方法，它们一般是非常昂贵的反应试剂。西班牙专利申请ES 2, 235, 648中描述了托特罗定合成的替代方 法，该方法允许降低方法成本同时达到良好的产率并使用更少危险反 应试剂。这一文献描述了借助于合成路线获得托特罗定，该合成路线 包括在还原剂存在下使3， 3-二苯基丙醛衍生物和二异丙胺进行还原 胺化反应。虽然如此，获得起始醛要求数个合成步骤，显著延长了整 体方法。因此，必需解决与属于现有技术的方法有关的问题并提供获得托 特罗定和其它3， 3-二苯基丙胺类似物的替代方法，该方法通过使用更 成本划算的反应试剂和起始材料改进工艺的成本效率，该反应试剂和 起始材料进一步允许减少通向获得它的合成路线的步骤数目。所迷方 法必须有利地适用于工业水平并且必须以良好的产率和品质提供所需 产物。发明概述本发明面对提供获得3，3-二苯基丙胺，尤其是托特罗定的替代方 法的问题，该方法克服不同的上述合成技术状况中存在的问题。本发明提供的解决方案基于以下事实发明人已经观察到借助于Friedel-Crafts型芳族亲电取代反应，由通式(II )的亚丙基苯胺(下 面所限定)与通式(III)的二取代的芳族烃(下面所限定)的反应有 可能获得通式(I)的3，3-二苯基丙胺(下面所限定)，它们的对映 体或其混合物，它们的溶剂合物、水合物或它们的盐((包括药学可 接受的盐和药学不可接受的盐)，从而以非常好的产率提供所述化合 物。所述通式(II)的化合物可以由商业和成本划算的起始化合物获得。例如由本发明提供的方法具有以下优点与现有技术的方法相比 合成步骤的数目显著减少，而同时采用非常简单的步骤获得了高产率。 同样地，所述方法没有毒性并且允许从廉价和无危险的反应试剂开始 以好的产率和药物品质提供3,3-二苯胺，尤其是，N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺，它们的对映体或其混合物，它 们的溶剂合物、水合物或它们的盐，尤其是它们的药学可接受的盐， 这都有助于降低方法的总体成本，使得所述方法商业上有利并允许它 按工业水平实施。因此，在一个方面中，本发明涉及获得通式(I)的3，3-二苯基 丙胺的方法，该方法包括使通式(II)的亚丙基苯胺与通式(III)的 二取代的芳族烃起反应，然后，如果需要的话，将所需的(R)或(S) 对映体或对映体的混合物分离，和/或将通式(I)的化合物转化成它 的盐。可用于合成通式(I)的化合物的通式(II)的化合物可以容易地 从商业和成本划算的起始化合物获得。因此，在另一个方面中，本发 明涉及由通式(II)的化合物获得通式(I)的3，3-二苯胺的方法， 该通式(II)的化合物借助于包括通式(IV)的化合物(下面限定) 与通式(V)的伯或仲胺(下面限定)之间的借助于亲核取代反应的反 应的方法获得。所述通式(II)的化合物的获得方法是本发明的附加目的。 在另一个方面中，本发明涉及通式(II)的化合物的酸加成盐。 发明详述在一个方面中，本发明涉及通式(I)的3，3-二苯基丙胺，它的 对映体或其混合物，它的溶剂合物、水合物或盐的获得方法，下文中 本发明的方法[l]:r2(I)其中Rt是氢、C广C6烷基、d-C6卣代烷基或通式-(CH2) n-0-R5的烷氧 基烷基，其中n是l-3的整数，R5是C广C6烷基；R2是d-Ce烷基、d-Ce烷氧基、卤素、N02、 CN、可以是游离或受 保护的CHO、 CH20H或COOR6，其中116是H或d-Ce烷基；R3和^独立地选自H和d-Cs烷基或与和它们键接的氮一起形成 3-7元环；该方法包括a) 使通式(II)的化合物(ii)其中113和R4具有此前说明的意义，与通式(III)的化合物反应，(iii)其中K和R2具有此前说明的意义；和b)如果需要的话，将所需的(R)或(S)对映体，或对映体的混 合物分离，和/或将通式(I)的化合物转化成它的盐。本文所使用的术语"卣代烷基"涉及取代有一个或多个卣素例如 氟、氯、溴或碘的线性或支化烷基。术语"受保护的CHO"涉及被基团官能化或保护的羰基，所述基团 通常用来封端所述羰基的官能团而该化合物的其它官能团起反应。所 述基团可以任选地除去以脱去对羰基的屏蔽。羰基的适合的保护基是 现有技术中已知的并且包括Green，T. W.，" Protective Groups in Organic synthesis " John Wiley & Sons, New York 1999中描述的 那些。羰基的保护基的实施例尤其包括酯例如烷基酯、甲基酯、乙基 酯、叔丁基酯或节基酯，烷氧基例如二甲氧基、二乙氧基或另外d-Cs 二烷氧基、二苯氧基，环状缩酮例如二氧戊环、1，3-二喁烷或儿茶酚。通式(II)的产物可以通过现有技术中描述的方法获得或借助于 下面将详细描述的本发明提供的替代方法获得。通式(III)的化合物 是已知的并且可商购。通式(n)的亚丙基苯胺与通式(in)的二取代的芳族烃的反应是通式(III)的化合物中存在的芳环的邻位的Friedel-Crafts型亲 电取代反应，并且在反应介质中进行，该反应介质包含充当所述 Friedel-Crafts型芳族亲电取代反应的催化剂的酸。几乎任何类型的 酸可以用来进行这一反应。这一反应通常以高产率进行，通常 85%-90%,因此有助于由本发明提供的通式(I)的化合物的获得方法 的高的总体产率。在一个特定的实施方案中，所述酸是无机酸。可以使用的无机酸 的说明性非限制性实例包括氢溴酸、高氯酸、硫酸、盐酸、磷酸等和 它们的混合物。所述无机酸可以呈水悬浮液或溶液形式使用。在另一个特定的实施方案中，所述酸是有机酸，有利地是强有机 酸。可以使用的有机酸的说明性非限制性实例包括磺酸，例如对甲苯 磺酸、甲烷磺酸等，乙酸，三氟乙酸等或它们的混合物。在另一个特定的实施方案中，反应介质包含一种或多种无机酸和一种或多种有机酸。可以使用的所述无机和有机酸的说明性非限制性 实例已经在上面提及。在一个特定的实施方案中，反应介质包含无机 酸和有机酸例如乙酸，该无机酸选自氢溴酸、高氯酸、疏酸、盐酸、 磷酸和它们的混合物。在另一个特定的实施方案中，所述酸是Lewis酸，例如A1C13、 SnCl4、 ZnCl2、 BFs等，或它们的混合物。芳族亲电取代反应可以在不同的条件中进行，这取决于通式(III) 的化合物的反应性。当通式(III)的化合物中的Ri是氢时，芳族亲电取代反应可以按数种方式进行，例如-使用1-4当量通式(III)的衍生苯酚[R严H]/当量通式(II)的 化合物，在包含无机酸，例如氢溴酸、高氯酸、硫酸、盐酸、磷酸或 它们的混合物的水溶液，和任选地，有机酸，例如乙酸的反应介质中， 在60"C到回流温度，优选80X:到回流温度的温度下进行；或-使用Lewis酸、在这种情况下，这一芳族亲电取代反应优选可以 使用1-4当量通式(III)的衍生苯酚[K - H]/当量通式(II)的化 合物，在除了 Lewis酸之外还包含有机溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、乙酸等的反应介质中，在室温(通常18X>221C)到回流温度 的温度下，优选室温到60匸的温度下进行；AlCl3优选可以用作Lewis 酸，但是也可以使用其它Lewis酸，例如SnCl4、 ZnCl2、 BF3等；或-使用l-4当量通式(III)的衍生苯酚[R产H]/当量通式(II)的 化合物，在包含有机酸，例如，三氟乙酸、对甲苯磺酸、曱烷磺酸等 和任选地，高沸点溶剂，例如曱苯、二甲苯等和/或另一种(有机或无 机)酸，例如乙酸的反应介质中，在室温(通常18-221C)到回流温 度，优选40C到回流温度的温度下进行。当通式(III)的化合物中的Ri不同于氢，即是d-C6烷基或d-C6 卣代烷基，或通式-(CH2) rO-R5的烷氧基烷基时，其中n和Rs是上 面所限定的那些，该芳族亲电取代反应可以按不同的方式进行，例如-使用4-16当量通式un)的衍生烷氧基[Ri^H]/当量通式(n)的化合物，在包含无机酸(除氢溴酸外)，例如，通常地，高氯酸、硫酸、盐酸、磷酸或它们的混合物的水溶液的反应介质中，在80C到 回流温度的温度下，优选在回流温度下进行；或-使用4-16当量通式(III)的衍生烷氧基[R,^H]/当量通式(n) 的化合物，在其中所述通式(II)的化合物还充当溶剂，并包含Lewis 酸，例如AlCh、 SnCl4、 ZnCl2、 BF3等的反应介质中，在20X:-100*C,优选4ox:-6ox:的温度下进行；或-使用4-12当量通式(III)的衍生烷氧基[R^H]/当量通式(n) 的化合物，和有机酸，例如，对甲苯磺酸、甲烷磺酸等和任选地，另 一种或其它有机酸，例如乙酸等，在801C到回流温度，优选100匸到 回流温度的温度下进行。通式(I)的化合物具有手性碳并且因此它呈其离析的(R)或(S ) 对映体形式或呈所述对映体的混合物形式存在。当在本说明书中使用 时，术语"对映体的混合物"或"对映异构体混合物"既包括外消旋混合 物又包括富含任一种对映体的混合物。通式(I)的化合物的所获得的 (R)和(S)对映体可以通过用于拆分对映体混合物的常规方法，例 如，借助于分馏、常规层析法等进行分离。在一个特定的实施方案中， 借助于本发明提供的方法获得的通式(I )的化合物呈对映体的混合物 形式，例如呈外消旋混合物形式获得。因此，如果需要的话，可以将 所获得的对映体的混合物拆分成其相应的对映体以获得所需的对映 体。在一个特定的实施方案中，所述对映体是对映体(R) [( + )-N，N-二异丙基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]，或托特罗定，亦 称(R)-托特罗定，并且是可药用的。在另一个特定的实施方案中， 所述对映体是对映体(S) [ (-) 4,^二异丙基-3- (2-羟基-5-曱基 苯基)-3-苯基丙胺]，或(S)-托特罗定，它也具有治疗应用。对映体的混合物可以通过任何常规方法拆分，例如，通过使用手 性色镨柱或借助于与适合的(手性)光学活性酸相应的对映体的盐的 分级结晶拆分。在一个特定的实施方案中，借助于光学拆分通过用L-酒石酸处理对映体的混合物分离通式(I)的化合物的(R)对映体。(R)托特罗定L-酒石酸盐或与适合的手性酸相应的任何另一种盐可 以结晶需要的多次直到获得具有所需纯度的通式(I)的化合物的(R) 对映体。同样地，如果需要的话，可以借助于本领域技术人员已知的 常规方法将所获得的对映体转变成盐，例如其药学可接受的盐或药学 不可接受的盐。通式(I)的化合物是胺并且当它与适合酸起反应时可以与有机或 无机酸形成加成盐。所述盐既包括药学可接受的盐又包括不是药学可 接受的盐(即药学不可接受的盐)，它们有时候可用于通式(I)的所 需化合物或药物所需的盐的合成、离析或纯化。所述盐的说明性非限 制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐、硝 酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐，但是 它们不限于此。所述盐可以通过常规方法通过使游离胺与上述酸起反 应获得。在一个特定的实施方案中，所述盐是药学可接受的盐，例如 氢溴酸盐或酒石酸盐。所述盐可以如下获得使游离胺与氢溴酸反应 或通过在乙酸存在下用氢溴酸处理进行加成反应，或通过与酒石酸反 应。如果需要的话，可以任选地通过常规方法将所述加成盐转变成相 应的游离胺，例如，通过改变包含所述盐的溶液的pH值直到获得游离 胺。通式(I)的化合物可以按游离碱或盐形式获得。两种情形下，它 可以按结晶形式获得，既作为游离化合物又作为溶剂合物(例如水合 物)，这两种形式都包括在本发明范围内。溶剂化方法是现有技术中 〃>知的。本发明的方法[l]提供通式(I)的化合物，它们的对映体、水合 物、溶剂合物和盐。在一个特定的实施方案中，所述方法提供其中R, 是H或甲基，R2是甲基，R3和R4都是异丙基的通式(I)的化合物，优 选其中艮是H, R2是甲基，R3和R4都是异丙基的通式(I)的化合物， 以及它们的对映体或其混合物和它们的盐(包括药学可接受的盐和药 学不可接受的盐)。在一个特定的实施方案中，所述方法提供化合物 N，N-二异丙基-3 (2-甲氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺，它的对映体或它的盐。在一个特定优选的实施方案中，本发明的方法[l]提供化合物(R ) - ( + ) -N， N-二异丙基-3- ( 2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙 胺或其盐，例如氢溴酸盐或酒石酸盐。在另一个方面，本发明涉及通式(r )的3，3-二苯基丙胺，它的对映体或其混合物，它的溶剂合物、水合物或盐的获得方法其中R2是C广Ce烷基、d-C6烷氧基、离素、N02、 CN、可以是游离或受 保护的CHO、 CH20H或COOR6，其中l是H或C广"烷基；113和1(4独立地选自H，C「Cs烷基或与和它们键接的氮一起形成3-7元环;该方法包括a)使通式(II)的化合物(ii)其中R3和R4具有此前说明的意义，与通式(in')的化合物反应，其中R、是C广C6烷基、d-C6囟代烷基或通式-(CH2) n-0-R5的烷氧基烷 基，其中n是l-3的整数，R5是d-C6烷基；和 R2具有此前说明的意义， 以产生通式(I")的化合物(i")其中R、、 R2、 R3和R4具有此前i^明的意义；b) 将R、转换成氢以获得通式(r )的化合物；和c) 如果需要的话，将所需的(R)或(S)对映体，或对映体的混 合物分离，和/或将通式(r )的化合物转化成它的盐。通式(II)的产物可以通过现有技术中描述的方法获得或借助于下面将详细描述的本发明提供的替代方法获得。通式(nr)的化合 物是已知的并且可商购。通式(n)的亚丙基苯胺与通式(nr)的二取代的芳族烃的反应是通式(Iir )的化合物中存在的芳环的邻位的Friedel-Crafts 型亲电取代反应，并且在反应介质中进行，该反应介质包含充当所述 Friedel-Crafts型芳族亲电取代反应的催化剂的酸。然而，与本发明 方法[l]不同，在这一方法中，这一步骤不可以通过使用氢溴酸水溶液 进行，因为它将使分子的醇盐基团脱烷烃，因此使用其它的酸，例如， 无机酸水溶液例如硫酸、高氯酸等和它们的混合物；有机酸例如对甲 苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸等和它们的混合物，或Lewis酸例如 A1C13、 SnCl4、 ZnCl2、 BF3等。在一个特定的实施方案中，由于上面提及的原因，所述酸是除氢 溴酸之外的无机酸。可以使用的无机酸的说明性非限制性实例通常包 括高氯酸、硫酸水溶液等，和它们的混合物。在另一个特定的实施方案中，所述酸是有机酸，有利地是强有机 酸。可以使用的有机酸的说明性非限制性实例包括磺酸，例如对甲苯 磺酸、甲烷磺酸等，乙酸，三氟乙酸等或它们的混合物。在另一个特定的实施方案中，反应介质包含一种或多种除氢溴酸 之外的无机酸和一种或多种有机酸。可以4吏用的所述无机和有机酸的 说明性非限制性实例已经在上面提及。在一个特定的实施方案中，反 应介质包含无机酸和有机酸例如乙酸，该无机酸选自高氯酸、石危酸和 它们的混合物。在另一个特定的实施方案中，所述酸是Lewis酸，例如A1C13、 SnCl4、 ZnCl2、 BF3等，或它们的混合物。芳族亲电取代反应可以在不同的条件中进行，这取决于通式 (III。的化合物的反应性。作为举例说明，可以进行所述芳族亲电 取代反应-使用4-16当量通式(III')的衍生烷氧基/当量通式(II)的化 合物，在包含一般无机酸(除氢溴酸外)，例如，硫酸、高氯酸等的 水溶液的反应介质中，在80X:到回流温度的温度下，优选在回流温度 下进行；或-使用4-i6当量通式(nr )的衍生烷氧基/当量通式(ii)的化合物，该通式(II)的化合物也可以充当溶剂，在包含Lewis酸，例 如A1C13、 SnCl4、 ZnCh、 BF3等的反应介质中，在20"C-100*C，优选 40"C-60t:的温度下进行；或-使用4-12当量通式(III')的衍生烷氧基/当量通式(II )的化 合物和有机酸，例如，对甲苯磺酸、甲烷磺酸等和任选地，另一种或 其它有机酸，例如乙酸等，在801C到回流温度，优选100C到回流温 度的温度下进行。将R' i [d-C6烷基、d-C6卣代烷基或-(CH2) n-0-R5烷氧基烷基]转 换成氢的步骤b)可以借助于现有技术中已知的任何方法进行；然而， 在一个特定的实施方案中，所述转变借助于脱烷基化反应通过用酸， 例如，氢溴酸水溶液，任选地连同有机酸例如乙酸处理该化合物来进行。在一个特定的实施方案中，脱烷基化反应通过用氢溴酸水溶液和 乙酸的混合物处理来进行。通式(r )的化合物具有手性碳并且因此它呈其离析的(R)或(s) 对映体形式或呈所述对映体的混合物形式存在。通式(r)的化合物 的所获得的(R)和(s)对映体可以通过用于拆分对映体混合物的常 规方法，例如，借助于分馏、常规层析法等进行分离。在一个特定的 实施方案中，借助于本发明提供的方法获得的通式(r)的化合物呈 对映体的混合物形式，例如呈外消旋混合物形式获得。因此，如果需 要的话，可以将所获得的对映体的混合物拆分成其相应的对映体以获 得所需的对映体。在一个特定的实施方案中，所述对映体是对映体(R)对映体[(R) - ( + ) -^^二异丙基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯 基丙胺],或托特罗定，亦称(R)-托特罗定，并且是可药用的。在另 一个特定的实施方案中，所述对映体是(S )对映体[(S ) - ( -) -N， N-二异丙基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]，或(S)-托特罗 定，它也具有治疗应用。对映体的混合物可以通过《壬何常规方法拆分，例如，通过^_用手 性色镨柱或借助于与适合的(手性)光学活性酸相应的对映体的盐的 分级结晶拆分。在一个特定的实施方案中，借助于光学拆分通过用L-酒石酸处理对映体的混合物分离通式(F )的化合物的(R)对映体。(R)托特罗定L-酒石酸盐或与适合的手性酸相应的任何另一种盐可 以结晶需要的多次数直到获得具有所需纯度的通式(I')的化合物的(R)对映体。同样地，如果需要的话，可以借助于本领域技术人员已 知的常规方法将所获得的对映体转变成其药学可接受的盐。通式(I')的化合物是胺并且当它与适合酸起反应时可以与有机 或无机酸形成加成盐。所述盐既包括药学可接受的盐又包括不是药学 可接受的盐，它们有时候可用于通式(r)的所需化合物或药物所需 的盐的合成、离析或纯化。所述盐的说明性非限制性实例包括盐酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、柠檬 酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐，但是它们不限于此。所述盐可以通过常规方法通过使游离胺与上述酸起反应获得。在一个特定的 实施方案中，所述盐是药学可接受的盐，例如氢溴酸盐或酒石酸盐。所述盐可以如下获得使游离胺与氢溴酸反应或通过在乙酸存在下用 氢溴酸处理进行加成反应，或通过与酒石酸反应。如果需要的话，可 以任选地通过常规方法将所述加成盐转变成相应的游离胺，例如，通 过改变包含所述盐的溶液的pH值直到获得游离胺。通式(r )的化合物可以按游离碱或盐形式获得。两种情形下， 它可以按结晶形式获得，既作为游离化合物又作为溶剂合物(例如水 合物)，这两种形式都包括在本发明范围内。溶剂化方法是现有技术 中公知的。这一方法提供通式(I')的化合物，它的对映体、水合物、溶剂 合物和盐。在一个特定的实施方案中，所述方法提供其中R2是甲基， R3和Il都是异丙基的通式)的化合物，以及它们的对映体或其混 合物和它们的盐(包括药学可接受的盐和药学不可接受的盐)。在一 个特定的实施方案中，所述方法提供化合物N，N-二异丙基-3 (2-甲氧 基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺，它的对映体或它的盐。在一个特定优 选的实施方案中，该方法提供化合物(R) - ( + ) -N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺或其盐，例如氢溴酸盐或酒石 酸盐。通式(ii)的化合物，即本发明方法的或通式(r )的化合物的起始产物可以借助于以下方法获得该方法包括使通式(IV)的化合 物其中Y是离去基团，与通式(V)的伯或仲胺反应，<formula>formula see original document page 22</formula>其中113和R4独立地选自氢和线性或支化d-Cs烷基或与和它们键接的氮一起形成3-7元环。这一反应由通式(V)的胺对该离去基团Y的亲核取代构成，该亲 核取代以l-8当量，优选2-6当量/当量通式(IV)的化合物的比例进 行。虽然可以使用具有任何离去基团，有利地，任何有用的离去基团 的通式(IV)的化合物，但是优选Y是卤素、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐， Y优选是Br或Cl，并且由于成本效率，优选Y是C1。该反应在溶剂 中进行。可以使用醇，甲苯，二甲苯，乙腈，丙酮，二甲基甲酰胺(DMF)， 1，2-二氯乙烷等，优选醇，甲苯或二甲苯，甚至更优选含5个或更少 碳原子的醇，例如，乙醇或异丙醇，优选乙醇作为溶剂。该反应在室 温(通常18X>22X:)到回流温度，优选30C-78X:,甚至更优选40r-70x:的温度下进行。在使用醇溶剂，例如乙醇或异丙醇的特殊情况下，在or;到该溶 剂的沸点温度的温度下进行反应。若当使用甲苯或二甲苯作为溶剂时，反应在80匸到该溶剂的沸点温度的温度下进行。现有技术描述了借助于起始反应物例如含OH基团作为离去基团 的通式(IV)的化合物获得通式(II)包含的化合物(Masuyama，Y. 等人，Chemistry Lett. ， 1995， 12， 1120);然而，在SnCl2存在下催化 剂例如Pd(PPh3) 4的作用是必需的以防止胺与双键反应。与可能预期 的不同，在本发明提供的通式(II)的化合物的获得方法中，通式(V) 的伯或仲胺不攻击丙烯部分的双键而是取代离去基团Y，而不需要存 在钝化所述双键的任何化合物。在一个特定的实施方案中，这一方法允许其中R3和R4都是异丙基 的通式(II)的化合物。通式(II)的化合物是胺并且当它与适合酸起反应时可以与有机 或无机盐形成加成盐。所述盐的说明性非限制性实例包括盐酸盐、氢 溴酸盐、硫酸盐、曱烷磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐，但是它们不限于此。所述盐可 以通过常规方法通过使游离胺与上述酸起反应获得。如果需要的话， 可以任选地通过常规方法将所述加成盐转变成相应的游离胺，例如，通过改变包含所述盐的溶液的pH值直到获得游离胺。通式(II)的化合物的酸加成盐本身是本发明的一个附加方面。 因此，在另一个方面，本发明涉及通式(II)的化合物的酸加成盐， 其包含所述通式(II)的化合物和酸。所述酸可以是有机或无机酸。 作为非限制性的举例，所述酸的阴离子可以是盐酸根、氲溴酸根、硫 酸根、甲烷磺酸根、磷酸根、硝酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、酒石酸 根、富马酸根、马来酸根等。在一个特定的实施方案中，R3和R,都是 异丙基。在另一个特定的实施方案中，所述盐是通式(II)的化合物 的盐酸盐或氢溴酸盐，优选N， N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯胺盐酸盐或 N， N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯胺氢溴酸盐。在另一个方面中，本发明涉及通式(I)的3，3-二苯基丙胺，它 的对映体或其混合物，它的溶剂合物、水合物或盐的获得方法，下文 中本发明的方法[2]:其中R!是d-C6烷基、C广C6卣代烷基或通式""(CH2) n-0-R5的烷氧基烷基，其中n是l-3的整数，R5是d-"烷基；R2是d-C6烷基、C「C6烷氧基、卣素、N02、 CN、可以是游离或受 保护的CHO、 CH20H或C00R6，其中l是H或C「&烷基；R3和R4独立地选自H和d-Cs烷基或与和它们键接的氮一起形成 3-7元环;该方法包括a)使通式(IV)的化合物 <formula>formula see original document page 24</formula>其中Y是离去基团，与通式(V)的伯或仲胺反应，<formula>formula see original document page 24</formula> (V)其中113和R4独立地选自氩和线性或支化d-Cs烷基或与和它们键 接的氮一起形成3-7元环；以获得通式(II)的化合物其中Rs和R4具有此前说明的意义，b)使所述通式(II)的化合物与通式(III)的化合物起反应其中Id和R2具有此前说明的意义；和c)如果需要的话，将所需的U)或(S)对映体，或对映体的混 合物分离，和/或将通式(I)的化合物转化成它的盐。本发明方法[2]的步骤a)与上面相对于通式(II)的化合物的获 得方法描述的步骤对应，而步骤b)和c)与本发明方法[l]的步骤a) 和b)对应并且上面已经进行了描述。可以借助于本发明方法[2]获得的通式(I)的化合物，以及它们 的对映体或其混合物，它们的溶剂合物、水合物或盐与上面相对于本发明方法[l]描述的那些对应，考虑复制其内容。下面实施例举例说明了本发明且不能认为是限制本发明的范围。 实施例1获得N， N'-二异丙基-3-苯基-2-丙烯胺[其中R3和R,是异丙基的通 式(II)的化合物]A) 从肉桂基溴在一小时间隔中，将10g肉桂基溴(0.05摩尔，1当量)在10ml 乙醇中的溶液添加到在30C下加热的28. 5 ml 二异丙胺(0. 2摩尔，4 当量)在30 ml乙醇中的溶液中。在大约一小时之后，认为是反应完 成并且通过在减压下蒸馏除去溶剂和二异丙胺的剩余物。将100 ml 甲苯和150 ml水引入到该残余物中并添加浓HC1直到pH值在1和2 之间，分离相；通过添加氢氧化钠将该水相碱化直到pH值在10并且 ll之间，150ml庚烷萃取并用水洗涤。在减压下蒸馏该有机萃取物而 产生重量8. 6 g (90%产率)的油，对应于主题产物。"C一脂R (CDC13，3 ppm) : 137.82 (C) ，132.12 ( CH ) ，130.17(CH) ， 128. 71 (CH) ， 127. 17 (CH) ， 126. 37 (CH) ， 48. 46 (CH) ， 47. 90(CH2)和20. 98 (CH3)B) 从肉桂基氯在一小时的间隔中，将73 ml肉桂基氯(0. 52摩尔，1当量)在 SO ml乙醇中的溶液添加到在50t:下加热的185 ml 二异丙胺(1.30 摩尔，2.5当量)在240 ml乙醇中的溶液中。在50C下维持反应7 小时并在60"C下维持14小时，认为反应完成并通过在减压下蒸馏除 去溶剂和二异丙胺的剩余物。将160 ml曱苯和240 ml水引入到该残 余物中并添加浓HC1直到pH值在1和2之间，分离相；通过添加氢氧 化钠将该水相碱化直到pH值在12并且13之间，用250 ml庚烷萃取 并用水洗涤。在减压下蒸馏该有机萃取物而产生重量76. 71 g (67%产 率)的油，对应于主题产物。可以通过溶于乙醇并添加C1H (g)在乙醇中的溶液将产物作为盐 酸盐离析，以白色固体形式沉淀。实施例2获得N， N-二异丙基-3- ( 2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[其中 ^和R2是曱基，R3和R4是异丙基的通式(I)的化合物]A) 使用氢溴酸水溶液(BrH水溶液)/乙酸(AcOH)将5g N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯胺(0, 023摩尔，1当量)和 6 g对甲酚(0. 055摩尔，2. 4当量)引入到13 ml乙酸的溶液中。将 15 ml在水中的48% HBr添加到所形成的溶液中并将它加热直到回流 温度。 一旦反应结束，将它冷却并过滤形成的固体，用水洗涤它。所 获得的固体形成呈粗氢溴酸盐形式的N， N-二异丙基-3- ( 2-羟基-5-甲 基苯基)-3-苯基丙胺(托特罗定)，可以在乙醇、曱醇或异丙醇中将 它再结晶而获得纯化的N，N-二异丙基-3- (2-羟基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺氢溴酸盐。粗N，N-二异丙基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的获得 量6.56 g。纯化的N，N-二异丙基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的 获得量4.8 g。或者使用在水中的7oy。HCio^或硫酸水溶液并在ioo-iiox:下加热进行该反应。B) 使用对甲苯磺酸TsOH/乙酸(Ac0H)将5g N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯胺(0. 023摩尔，1当量)和 12 g对甲酚(0. 055摩尔，4.8当量)引入到乙酸的溶液中。在30分 钟内将21. 86 g对甲苯磺酸添加到所述溶液中，在50TC下加热它8小时最后在ioox:下加热直到反应结束。在减压下蒸馏挥发物并将反应混合物分布在100 ml水和100 ml甲苯之间，形成的悬浮液呈pH值 9-10并分离有机相。在减压下蒸馏溶剂并借助于柱色谱法纯化所获得 的反应物质，获得呈油形式的主题产物。2g纯化的N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺碱。 实施例3获得N， N-二异丙基-3- ( 2-甲氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙胺[其中K和R2是甲基，R3和^是异丙基的通式(I)的化合物]A) 使用A1C13将8ml茴香醚(0. 065摩尔，8.2当量)和2 g N， N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯胺盐酸盐引 入 50 ml烧瓶中。将2. 1 g A1C13 (0. 0157摩 尔，2当量)添加到冷却的反应混合物中，注意放热，不让温度超过 40r。加热所获得的悬浮液直到达到40匸并这样维持该悬浮液15-30 小时，直到认为反应完成。通过高效液相色谱法(HPLC)观察到N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺连同作为主要杂质 的N， N-二异丙基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的大量存在。 通过添加60ml水并用100ml 二氯曱烷萃取处理该反应混合物。将另 100 ml水添加到该有机萃取物中并将它中和直到pH值9-10,分离相 并保存有机相。在减压下除去溶剂并且由过量的茴香醚构成并且让主 题产物(主要地)构成的所获得的残余物穿过色谱柱，该主题产物作 为油离才斤。B) 使用硫酸将46. 8 ml茴香醚(0. 367摩尔，4当量)和18 ml水添加到圆底 烧瓶中。在冰/水浴中冷却所获得的悬浮液并花费大约30分钟加入 24.8 ml 98%硫酸，控制温度小于40t:。将反应混合物加热到lOOt:， 并在这一温度下，花费至少30分钟添加呈碱形式的20 g N，N-二异丙 基-3-苯基-2-丙烯胺。通过HPLC监测反应进程直到它在大约1-4小时 内结束。 一旦结束，就添加150ml水和150ml曱苯，产物在水相中， 茴香醚在有机相中。中和经分离的的无茴香醚的水相直到pH值12-13 并用150ml庚烷萃取。在减压下蒸馏有机相并换成乙酸乙酯，将在乙 酸中的BrH逐滴添加到该溶液中，呈氢溴酸盐形式的N， N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺沉淀，可以将它过滤并用更多 乙酸乙酯洗涤。中和该母液并使之穿过色镨柱而获得呈油形式的主题 产物的第二级分。近似产率50%。C) 4吏用高氯酸将11.7 ml茴香醚(0. 092摩尔，4当量)和1.5 ml水引入圆底烧瓶中。花费大约30分钟将9. 9 ml 70%高氯酸逐滴添加到这一混合 物中，在冰浴中冷却。花费大约30分钟，在801C下加热该反应混合 物并开始添加5 g N，N-二异丙基-3苯基-2-丙烯胺。该反应之后一小 时进行HPLC;在5-6小时之后，观察到作为主锋的对应于主题产物的 峰(一旦已经扣除过量的茴香醚，纯度大于80%)。 实施例4获得U) - ( + ) -N，N-二异丙基-3- (2-曱氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺酒石酸盐[其中Id和R2是甲基，R3和I^是异丙基的通式(I) 的化合物]将5. 2 ml NaOH (50%)添加到&卜二异丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺氢溴酸盐(53 g， 0. 131摩尔)在750 ml CH2C12 和375 ml水中的悬浮液中，必要时用乙酸调节pH值到9. 5。 一旦达 到这一 pH值，就维持搅拌45分钟并用CH2Cl2萃取，获得42. 55 g游 离胺。然后在60X:下将在60C下的29.43 g L-酒石酸溶于280 ml乙 醇中的溶液添加到溶于140 ml乙醇中的所述胺中。维持反应在601C -701C的温度下1小时并緩慢地冷却直到01C,维持在所述温度下另一 个小时。过滤所得的白色沉淀并真空干燥14小时，获得31. 08 g产物。 然后将1， 200 ml乙醇与31. 08 g所获得产物混合并在80X:下加热30 分钟；通过蒸馏浓缩乙醇的体积到二分之一并在室温下逐渐地冷却随 后在O'C下冷却1小时。通过过滤获得(R)-托特罗定L-酒石酸盐并 在60匸下真空干燥14小时，获得27. 51 g产物。用27. 51 g再结晶 的(R)-托特罗定L-酒石酸盐在第二个场合上重复这一方法而获得 22. 23 g纯度为99. 80%的光学活性化合物。
权利要求
1.通式(I)的3，3-二苯基丙胺，它的对映体或其混合物，它的溶剂合物、水合物或盐的获得方法id="icf0001" file="S2006800368322C00011.gif" wi="37" he="43" top= "61" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或通式-(CH2)n-O-R5的烷氧基烷基，其中n是1-3的整数，R5是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、NO2、CN、可以是游离或受保护的CHO、CH2OH或COOR6，其中R6是H或C1-C6烷基；R3和R4独立地选自H和C1-C8烷基或与和它们键接的氮一起形成3-7元环；该方法包括a)使通式(II)的化合物id="icf0002" file="S2006800368322C00012.gif" wi="34" he="20" top= "184" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R3和R4具有此前说明的意义，与通式(III)的化合物反应，id="icf0003" file="S2006800368322C00013.gif" wi="12" he="36" top= "235" left = "106" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1和R2具有此前说明的意义；和b)如果需要的话，将所需的(R)或(S)对映体，或对映体的混合物分离，和/或将通式(I)的化合物转化成它的盐。
2. 根据权利要求1的方法，其中通式(II)的化合物与通式(III)的化合物的反应在含酸的反应介质中进行。
3. 根据权利要求2的方法，其中所述酸是无机酸。
4. 根据权利要求3的方法，其中所述无机酸选自氢溴酸、高氯酸、 硫酸、盐酸、磷酸和它们的混合物。
5. 根据权利要求2的方法，其中所述酸是有机酸。
6. 根据权利要求5的方法，其中所述有机酸选自对甲苯磺酸、曱 烷磺酸、乙酸、三氟乙酸和它们的混合物。
7. 根据权利要求2的方法，其中所述反应介质包含一种或多种无 机酸和一种或多种有机酸。
8. 根据权利要求7的方法，其中所述反应介质包含无机酸和有机 酸，优选乙酸，该无机酸选自氢溴酸、高氯酸、硫酸、盐酸、磷酸和 它们的混合物。
9. 根据权利要求2的方法，其中所述酸是Lewis酸。
10. 根据权利要求9的方法，其中所述Lewis酸是A1C1" SnCL、 ZnCl2、 BF3或它们的混合物。
11. 根据权利要求1-10中任一项的方法，其中在所获得的通式(I) 的化合物或其盐中，R,是H或甲基，R2是甲基，R3和l都是异丙基。
12. 根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所获得的通式(I) 的化合物是(R) - ( + ) -^1^-二异丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺或其盐。
13. 根据权利要求12的方法，其中所获得的通式(I)的化合物是 (R ) - ( + ) -N， N-二异丙基-3- ( 2-曱氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺氢溴酸盐或(R) - ( + )-、卜二异丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺酒石酸盐。
14. 通式(I')的3，3-二苯基丙胺，它的对映体或其混合物，它的溶剂合物、水合物或盐的获得方法:其中R2是C「C6烷基、C广C6烷氧基、卤素、N02、 CN、可以是游离或受 保护的CH0、 CH20H或COOR6，其中116是H或d-C6烷基；R3和R4独立地选自H，d-Cs烷基或与和它们键接的氮一起形成3-7 元环；该方法包括a)使通式(II)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中R、是d-C6烷基、d-C6卣代烷基或通式-(CH2) n-0-Rs的烷氧基烷 基，其中n是l-3的整数，Rs是C厂"烷基；和 R2具有此前说明的意义， 而产生通式(r')的化合物其中R3和R^具有此前说明的意义， 与通式(III')的化合物反应，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R、、 R2、 R3和R4具有此前说明的意义；b) 将R、转换成氢以获得通式)的化合物；和c) 如果需要的话，将所需的(R)或(S)对映体，或对映体的混 合物分离，和/或将通式(r )的化合物转化成它的盐。
15. 根据权利要求14的方法，其中通式(II)的化合物与通式 (III')的化合物的反应在含酸的反应介质中进行。
16. 根据权利要求15的方法，其中所述酸是无机酸，除了氢溴酸。
17. 根据权利要求16的方法，其中所述无机酸选自高氯酸、硫酸 和它们的混合物。
18. 根据权利要求15的方法，其中所述酸是有机酸。
19. 根据权利要求18的方法，其中所述有机酸选自对甲苯磺酸、 甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸和它们的混合物。
20. 根据权利要求15的方法，其中所述反应介质包含一种或多种 除氢溴酸之外的无机酸和一种或多种有机酸。
21. 根据权利要求20的方法，其中所述反应介质包含无机酸和有 机酸，优选乙酸，该无机酸选自高氯酸、石克酸和它们的混合物。
22. 根据权利要求15的方法，其中所述酸是Lewis酸。
23. 根据权利要求22的方法，其中所述Lewis路易斯酸是AlCl3、 SnCl4、 ZnCl2、 BF3或它们的混合物。
24. 根据权利要求14-23中任一项的方法，其中在所获得的通式 (r)的化合物或其盐中，R2是甲基，R3和R4都是异丙基。
25. 根据权利要求14-23中任一项的方法，其中所获得的通式(I') 的化合物是R) - ( + ) -N，N二异丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺或其盐。
26. 根据权利要求25的方法，其中所获得的通式(r )的化合物 是(R) - ( + ) -N， N-二异丙基-3- (2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙 胺氢溴酸盐或U ) - ( + ) -N，卜二异丙基-3- ( 2-甲氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺酒石酸盐。
27. 通式(I)的3，3-二苯基丙胺，它的对映体或其混合物，它的 溶剂合物、水合物或盐的获得方法<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中R,是氢、d-Ce烷基、d-C6卤代烷基或通式-(CH2) n-0-R5的烷氧 基烷基，其中n是l-3的整数，R5是d-Ce烷基；R2是C广"烷基、C广C6烷氧基、卤素、N02、 CN、可以是游离或受 保护的CH0、 CH20H或COOR6，其中116是H或d-Cs烷基；R3和114独立地选自H和d-"烷基或与和它们键接的氮一起形成 3-7元环；该方法包括a)使通式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(iv)其中Y是离去基团，与通式(V)的伯或仲胺反应，<formula>formula see original document page 6</formula> (V)其中113和R,独立地选自氢和线性或支化d-Cs烷基或与和它们键 接的氮一起形成3-7元环；以获得通式(II)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中R3和EU具有此前说明的意义，b)使所述通式(II)的化合物与通式(III)的化合物起反应<formula>formula see original document page 7</formula>其中R:和R2具有此前说明的意义；和c)如果需要的话，将所需的(R)或(S)对映体，或对映体的混 合物分离，和/或将通式(I)的化合物转化成它的盐。
28. 根据权利要求27的方法，其中在所获得的通式(I)的化合物 或其盐中，K是H或甲基，R2是甲基，R3和R4都是异丙基。
29. 根据权利要求27的方法，其中所获得的通式(I)的化合物是 (R ) - ( + ) -N, N-二异丙基-3- ( 2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺或其盐。
30. 才艮据权利要求27的方法，其中所获得的通式(I)的化合物是 (R ) - ( + ) -N， N-二异丙基-3- ( 2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺氢溴酸盐或U) - ( + ) "^，卜二异丙基-3- (2-曱氧基-5-甲基苯基) -3-苯基丙胺酒石酸盐。
31. 通式(II)的化合物的酸加成盐，包含所述通式(II )的化合 物和酸。
32. 根据权利要求31的加成盐，其中所述酸是有机或无机酸。
33. 根据权利要求31或32中任一项的加成盐，选自通式(II)的 化合物的盐酸盐、氩溴酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、 苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或马来酸盐。
34. 根据权利要求31-33中任一项的加成盐，其中R3和R^都是异丙基。
35.根据权利要求31-34中任一项的加成盐，选自N，N-二异丙基 -3-苯基-2-丙烯胺盐酸盐和N， N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯胺氢溴酸。
全文摘要
本发明涉及3，3-二苯基丙胺(I)的获得方法，其中R₁是H、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基，R₂是烷基、烷氧基、卤素、NO₂、CN、CHO，其可以是游离或受保护的，CH₂OH或COOR₆，R₃和R₄独立地选自H和烷基或与和它们键接的氮一起形成3-7元环。本发明方法在于使亚丙基苯胺和二取代的芳族烃起反应和，如果有必要的话，将所需的对映体或对映体的混合物分离，和/或将化合物(I)转化成盐。化合物(I)是毒蕈碱性受体阻断剂，它们可用于治疗尿失禁和其它膀胱活动亢进的症状。所述化合物包括托特罗定。
文档编号C07C209/04GK101277926SQ200680036832
公开日2008年10月1日 申请日期2006年8月3日 优先权日2005年8月5日
发明者A·洛伦特邦德-拉森, J·马丁华雷斯, M·阿门戈尔蒙特塞拉特, P·马丁帕斯夸尔 申请人:因特奎姆私人控股公司