专利名称：新颖化合物，其用途及制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的治疗活化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、及该化合物在制备药物上的用途。
背景技术：
WO 89/06644及WO 94/11337公开了三级3，3-二苯基丙胺，其具有抗胆碱能活性，特别是用于治疗尿失禁。SE-A-215499公开了二级3，3-二苯基丙胺，其对心脏与血液循环具有促进功效。US-A-3,446,901、GB-A-1,169,944及GB-A-1,169,945公开了具有抗抑郁活性的3，3-二苯基丙胺。DE-B1-1216318公开了对心脏及血液循环有作用的二苯基烷基胺的制法。
发明概述根据本发明发现了新颖的具有治疗活性的二芳基丙胺类，其类似上述WO 89/06644及WO 94/11337公开的3，3-二苯基丙胺，具良好的抗胆碱能活性，故亦可用于控制乙酰胆碱介导的生理活动，例如排尿。
本发明一方面提供通式I所示的新颖化合物，及其与生理上可接受的酸形成的盐类，以及当此化合物可存在旋光异构体时，其消旋混合物及单个对映异构体
其中R1是氢、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基、氨基、烷羰氨基、烷羰氧基或卤素；R2和R3独立地为氢、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或胺磺酰基；R4是ω-羟基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羟烷氧基烷氨基烷基、二羟基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氨烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基、叠氮基、至少2个碳原子的烷基、至少2个碳原子的烷氧基或至少2个碳原子的羟烷基；R5是氢、卤素或烷基；Ar是可被选自下列的取代基一次或独立地两次取代的芳基或杂芳基，包括烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基及胺磺酰基；及R6和R7是相同或不同的烃基，两者一起含有至少3个碳原子，并带有一个或多个羟基，其中碳原子可通过氧原子互相连接，且其中R6和R7可与胺上的氮原子一起形成环；条件是(a)(i)当R2、R3及R5中至少有2个不是氢原子时，或(ii)当R1不是羟基或甲氧基，且Ar不是邻位被羟基或甲氧基取代的苯基时，或(iii)当Ar是杂芳基时，或(iv)当R6及R7至少有一者是芳烃基或环烷基时，则R4亦可为氢原子、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、卤素、氨基甲酰基或胺磺酰基；以及(b)当Ar是非取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4及R5不能都是氢原子。
本发明另一方面是提供具有上述通式I的化合物，其用于治疗，特别是治疗尿失禁相关病症。
本发明再一方面是提供药物组合物，其包含一种或多种上述的通式I化合物作为活性组份，优选一并含有药学上可接受的载体，且如果需要，可含有其它药学活性药剂。
本发明又一方面是提供治疗患有尿失禁相关病症的病患(动物类，包括人类)的方法，该方法包括对该病患施用有效量的上述通式I化合物。
本发明再一方面是提供式I化合物，其是用来作为药物活性物质，特别是作为抗胆碱能药剂。
本发明另一方面是提供上述通式I化合物在制备治疗尿失禁相关病症的药物上的用途。
本发明再一方面是提供制备上述通式I化合物的方法。
发明详述本发明包括新颖的3，3-二芳基丙胺类及其药学上可接受的盐类，其是以上述式I为特征且可用来作为抗胆碱能药剂。此化合物对治疗尿失禁特别有用。
式I化合物中有一亚类界定如下取代基R4是ω-羟基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷氨基烷基、二羟基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氨烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基或叠氮基。
此亚类有一组化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3和R5或者皆是氢，或者R2、R3和R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而其余的是氢，Ar是苯基或被下列取代基单次取代或独立地二次取代的苯基甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素。
式I化合物的另一亚类界定为，Ar是杂芳基。
此亚类有一组化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3、R4和R5或者皆为氢，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而余者是氢。
式I化合物还有一亚类界定如下R1是氢、烷基、羟烷基、三氟甲基、氨基、烷羰基氨基、烷基羰氧基或卤素。优选Ar不是邻位被羟基或烷氧基取代的苯基。
此亚类中有一组化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3、R4或者皆为氢，或者R2、R3、R4及R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而余者是氢，Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素一次或独立地两次取代的苯基。
式I化合物另有一亚类界定如下R6和R7中至少一个是芳烃基、环烷基或烃链，此烃链中，碳原子间通过氧原子在一处或多处互相连接。
此亚类中有一组化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3、R4及R5或者皆为氢，或者R2、R3、R4及R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，余者是氢，Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素一次或独立地两次取代的苯基。
式I化合物中，单独与组合使用的“烷基”优选是C1-8烷基，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体，更优选是C1-6烷基，特别是C1-4烷基。
类似地，单独与组合使用的“烷氧基”优选是C1-8烷氧基，即甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及其异构体，更优选是C1-6烷氧基，特别是C1-4烷氧基。
“芳基”表示苯基或萘基。“杂芳基”表示具有1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，此环可与芳族碳环，例如苯环稠合。杂芳基的范例有吗啉基、噻吩基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
“卤素”包括氟、氯、溴及碘。
当芳基被单取代时，优选在2位被取代。当芳基被二取代时，优选在2和4位被取代。优选的取代基为甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基及胺磺酰基，特别是甲基、羟甲基及卤素。芳基优选是苯基。
优选的杂芳基是噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、甲基噻唑基及甲基吡咯基。
R1优选是羟基、卤素、三氟甲基、氨基、甲氧基或羟甲基、R2和R3优选选自氢、羟基及甲氧基。
R4优选是氢、甲酰基、烷氧羰基、烷羰基、羟烷基、烷氧基烷基、羧酰氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨烷基、氨基、叠氮基、氰烷基、羧基或羧烷基。R4更优选是氢、甲酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、乙氧甲基、甲氧羰基、氨基、氨丙基、乙酰基、1，2-羟乙基、乙氨基甲基或羟基乙氧乙基氨基乙基。
R5优选是氢。
R6和R7相互独立地优选是饱和烃基，尤其是饱和的脂族烃基，例如C1-8烷基，尤其是C1-6烷基或金钢烷基，R6与R7一起包含有至少3个，优选至少4个碳原子。R6和R7可带有1个或多个羟基，且R6与R7可与氮原子一起形成环。优选R6和R7中至少有一者包含支链碳链。
NR6R7基团的范例有二乙氨基、二异丙基氨基、甲基叔丁基氨基、甲基叔戊基氨基、哌啶子基、2，2，6，6-四甲基哌啶子基、甲基环丁基氨基、甲基环戊基氨基、甲基环己基氨基、甲基环庚基氨基、吡咯烷-1-基、2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-基、N-甲基-N-金钢烷基氨基，尤其是二异丙基氨基。
代表性的式I化合物为N，N-二异丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐，N，N-二异丙基-3-(5-甲酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(2-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(1-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺，及其3(R)-异构体，N，N-二异丙基-3(R)-〔5-(1(R*)，2-二羟乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，及其1(S*)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(6-羟己基)苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔5-乙氧甲基-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔5-(3-氨基丙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔5-(3-乙酰氨基丙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔5-(2-氰乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-(5-氨基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-(5-叠氮基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(3-羟丙基)苯基〕-3-苯基丙胺，及其(R)-异构体，N-环丁基-N-甲基-3-(2-羟基苯基)-3-苯基丙胺N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺，
N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺，及其(R)-异构体。
根据本发明，式I化合物可由已知方法制得，尤其是a)使式II化合物 其中R1至R5和Ar同上述式I化合物中所定义，Y是离去基团，与胺HNR6R7反应，其中R6和R7定义如上；或者b)还原式III化合物 其中R1至R7和Ar同式I化合物中所定义，且可对任一羟基进行保护；或者c)使式IV的仲胺进行N-烷化反应
其中R1至R5和Ar同式I化合物中所定义；且可对任一羟基进行保护，其中Z的定义与R6及R7相同；或者d)还原式Va或Vb化合物 其中R1至R7和Ar同式I化合物中所定义，且可对任一羟基进行保护，W表示羟基或卤素；或者e)将式VI化合物中的R1a转化为羟基， 其中R2至R7和Ar同式I化合物所定义，且R1a是羧基或烷氧基；或者f)将式VII化合物中的烯基还原为烷基，羟烷基或二羟基烷基，
其中R1、R6、R7和Ar同式I化合物中所定义，且R2b至R5b中有一者是烯基，而余者同上述R2至R5的定义；或者g)将上述式I化合物中R1至R5的一个或多个取代基，转化为R1至R5中的其它取代基；或者h)使式VIII化合物 其中R1至R7同式I化合物中所定义，且X是氧或硫，与式IX化合物反应CH3N≡C IX形成式Ia化合物
其中R1至R7和X定义如上；或者i)使上述式VIII化合物，其中X是氧，与式X化合物反应 形成式Ib化合物 其中R1至R7同式I化合物中所定义；或者j)将式XI化合物 其中R1至R7同式I化合物中所定义，转化为式XII合物
其中R1至R7同式I化合物中所定义；或者k)将式化XIII合物 其中R1至R7同式I化合物中所定义，且X是氧或硫，转化为式XIV化合物
其中R1至R7及X同式I化合物中所定义，且R8和R9各为氢或烷基；且i)必要时，去掉所得化合物中的羟基保护基；ii)如果需要，利用生理上可接受的酸，将所制得的式I碱类转化为其盐类，反之亦然；和/或iii)如果需要，将所得旋光异构体混合物分离为单个对映异构体。
上述反应的适当反应条件对于本领域技术人员来说，参照类似的已知方法和如下特定实施例的合适条件是能轻易选定的。必要的起始物质是已知的或参照已知化合物的制备方法制备的。
根据上述ii)，将旋光异构体混合物分离为单个对映异构体的方法，举例而言，可通过其与手性酸形成的盐类的分级结晶，或在手性柱上进行色谱来分离。
根据适用的制药方法，本发明的式I化合物，呈游离碱形式或与生理上可接受的酸类形成盐，可制成适当的药剂形式，例如口服、肠胃外或经鼻喷雾使用的组合物。本发明的这类药物组合物包含有效量的式I化合物，以及可相容且药学上可接受的载体或稀释剂。载体可为任何惰性有机物或无机物，其适合经肠、经皮或肠胃外用药，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、淀粉乙二醇钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石及胶体二氧化硅等。这类组合物亦可包含其它药学活性物质，及常见添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂及缓冲剂等。
举例而言，本发明的组合物口服给药时，可制成固体或液体形式，例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂及酏剂等，肠胃外给药时，可制成无菌溶液、悬浮液或乳液等。
上述化合物及组合物可用于同上述WO 89/06644或WO 94/11337的化合物相同的治疗适应症，即用于治疗乙酰胆碱介导的疾病，例如尿失禁，尤其是尿意失禁。特定化合物的剂量会随其强度、用药方式、病患年龄与体重及欲治疗的病况严重性而改变。举例而言，每日剂量可由每公斤体重约0.01mg至约4mg，以约0.05mg至约200mg的剂量单次给药或多次给药。
本发明将以下列非限定性实施例及药理试验进一步说明。
概论NMR数据是由Joel JNM-EX 270或Varian Unity 500光谱仪获得。在30℃下以四甲基硅烷(TMS)作为内标记录光谱。红外光谱是采用Perkin-Elmer 841型分光光度计记录。未校正的熔点是用Koeffler仪测定的。气相色谱是采用配备有10m HP-1柱的HP5940来进行的，且炉温以直线温度梯度模式加热。使氢化铝锂还原反应骤止皆采用V.Micovic与M.Mihailovic方法(有机化学杂志18，1190(1953))。
实施例1N-(5-羟基-3-氧戊基)-N-异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将N-(5-羟基-3-氧戊基)-N-异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(2.75g，7mmol)的THF(40ml)溶液加至氢化铝锂(LAH，0.50g，13mmol)中，常温搅拌此混合物2小时。骤止反应并蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺19∶1)。将游离胺溶于乙醚中并加入氯化氢的乙醚溶液结晶标题化合物。产量0.75g(27％)；熔点70-75℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(q，3H)，1.23(t，3H)，2.18(d，3H)，2.47(m，2H)，2.84-3.07(m，2H)，3.15(m，1H)，3.37(m，1H)，3.42(d，2H)，3.46(s，2H)，3.67(m，1H)，3.74(m，2H)，4.30(m，1H)，4.76(br，1H)，6.71(d，1H)，6.80(d，1H)，7.06(d，1H)，7.16(t，1H)，7.27(t，2H)，7.33(d，2H)，9.29(d，1H)和10.07(br，1H).分析.(C23H33NO3·HCl)C，H，N.
起始化合物N-(5-羟基-3-氧戊基)-N-异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺的制备如下1.1反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酸在氮气氛下，于15分钟内将磷酰基乙酸三乙酯(22.4g，0.10mol)的THF溶液(150ml)加至氢化钠(80％，2.7g，0.09mol)中。所生成的混合物回流15分钟，然后加入于THF(50mL)中的2-苄氧基-5-甲基-二苯甲酮(15.1g，0.25mol)，蒸馏除去大部份的THF。加入乙醇至溶液变澄清，且继续回流数分钟。加水至总体积为1升，用乙醚洗涤此混合液。加入盐酸至水相，获得结晶物。通过结晶，自乙醇中制得纯的反式异构体。产量10.4g(60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，4.92(s，2H)，6.41(s，1H)，6.87(d，1H)，6.98(d，1H)，7.03(m，2H)7.12(m，1H)，7.22(m，3H)，7.29(m，1H)，7,30(m，1H)和7.33-7.39(m，3H).
1.2反式-N-(5-羟基-3-氧戊基)-N-异丙基-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺将DCC(5.2g，17mmol)于THF(20mL)中的溶液加入反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酸(6.9g，20mmol)、2-(2-异丙氨基乙氧基)-乙醇、三乙胺(2.5g，25mmol)和羟基琥珀酰亚胺(2.8g，24mmol)于THF(50mL)的溶液中。搅拌此反应混合物20小时。蒸发溶剂，残留物进行硅胶层析(采用由甲苯至乙酸乙酯的梯度)。产量5.9g(62％)。
1.3反式-N-(5-羟基-3-氧戊基)-N-异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺用Pd/C(10％，0.5g〕氢化反式-N-(5-羟基-3-氧戊基)-N-异丙基-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺(5.9g，12mmol)于乙酸(50mL)中的溶液，历时16小时。过滤、蒸发溶剂，留下的残留物进行硅胶层析(乙酸乙酯)。产量2.83(61％)。
实施例2N-环庚基-N-甲基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将N-环庚基-N-甲基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺(0.93g，2.5mmol)的THF(20mL)溶液加至LAH(0.22g，5.6mmol)中，回流温度下，搅拌此混合物30分钟。骤止反应，蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(氯仿∶甲醇，9∶1)。将游离胺溶于乙醚中，加入含氯化氢的乙醚，制得胺盐。产量0.45g(46％)；溶点230-232℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27-1.70(m，10H)，1.88(br，1H)，2.05(d，1H)，2.17(s，3H)，2.42(br，1H)，2.60(s，3H)，2.85(br，2H)，3.34(m，1H)，4.30(t，1H)，6.72(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.05(br，1H)，7.15(t，1H)，7.27(t，2H)，7.31(d，2H)，9.31(s，1H)和10.53(br，1H).分析.(C24H33NO·HCl)C，H，N.
起始化合物N-环庚基-N-甲基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺的制备如下2.1 N-环庚基-反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺将DCC(5.2g，25mmol)的THF溶液(50mL)加入反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酸(实施例1.1，6.9g，20mmol)，环庚胺(2.6g，23mmol)，三乙胺(2.0g，20mmol)和羟基琥珀酰亚胺(2.4g，21mmol)于THF(50mL)的溶液中。室温下，搅拌此反应混合物1小时。加入另一份环庚胺(1.3g)，将反应混合物再搅拌1小时。过滤混合物，蒸发滤液。将残留物溶于乙醚，并顺序用盐酸(1M)、水及盐水洗涤。蒸发溶剂后，用甲苯-己烷结晶残留物，制得7.3g(83％)产物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(br，2H)，1.25-1.74(m，10H)，2.30(s，3H)，3.83(m，1H)，4.95(s，2H)，5.50(d，1H)，6.49(s，1H)，6.90-7.08(m，4H)，和7.12-7.44(m，9H).
2.2 N-环庚基-N-甲基-反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺在室温下，将N-环庚基-反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺(4.4g，10mmol)和甲基碘(4g，30mmol)在DMF(10mL)中的溶液，加入氢化钠(80％，1.2g，40mmol)中，搅拌此混合物60分钟。加入甲醇破坏多余的氢化钠，然后将此混合物在甲苯与水之间分配。干燥有机层(MgSO4)并蒸发溶剂。用甲苯-己烷结晶残留物，制得4.4g(97％)。1H NMR(CDCl3)(几乎1∶1的几何异构体混合物)δ1.20-1.80(m，12H)，2.30(m，3H)2.61(s，1.5H)，2.71(s，1.5H)，3.93(m，0.5H)，4.46(m，0.5H)，4.81(m，1H)，6.43(m，1H)，6.81(m，2H)和7.08-7.35(m，10H).
2.3 N-环庚基-N-甲基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺将N-环庚基-N-甲基-反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺(3.15g，7mmol)的醋酸(40mL)溶液，用Pd/C(10％，0.2g)氢化72小时。过滤反应混合物，蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯，9∶1)。产量0.95g(37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.98(m，12H)，2.02(s，3H)，2.12(s，3H)，2.28(m，1H)，2.52(m，1H)，2.71(m，1H)，4.36(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.76(s，2H)，7.15(m，2H)和7.25(m，5H).
实施例3N-环己基-N-甲基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将N-环己基-N-甲基-反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺(4.0g，9mmol)的THF(90mL)溶液，加入于THF(5mL)中的LAH(0.50g，13mmol)中，使此混合物室温搅拌2.5小时。骤止反应，蒸发溶剂。所得油状物在乙酸(70mL)中用Pd/C(10％，1g)氢化20小时。过滤并蒸发溶剂后，残留物进行硅胶层析(氯仿∶甲醇，99∶1)。将游离胺溶于乙醚中并加入于乙醚中的氯化氢。产量1.2g(36％)；熔点179-183℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(m，1H)，1.21-1.38(m，4H)，1.51(d，1H)，1.74(br，2H)，1.86(br，1H)，2.00(d，1H)，2.17和2.19(s，3H)，2.39-2.56(m，2H)，2.63(m，3H)，2.82(m，1H)，2.93(m，1H)，3.17(m，1H)，4.32(q，1H)，6.73和6.75(d，1H)，6.79和6.81(t，1H)，7.02和7.10(d，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.33(t，2H)，9.34(br，1H)和10.78(s，1H).分析.(C23H31NO·HCl)C，H，N.
起始化合物N-环己基-N-甲基-反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺的制备如下3.1 N-环己基-N-甲基-反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺将DCC(5.2g，25mmol)的THF溶液(50mL)加入反式-3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙烯酸(实施例1.1，6.9g，20mmol)，N-甲基-环己胺(2.6g，23mmol)，三乙胺(2.0g，20mmol)和羟基琥珀酰亚胺(2.4g，21mmol)于THF(50mL)中的溶液中。搅拌此反应混合物2小时。加入第二份DCC(2.5g，13mmol)与N-甲基-环己胺(1.5g，13mmol)，并使此反应混合物搅拌16小时。加入乙醚与盐酸(1M)，用盐水洗涤有机相。蒸发有机层，残留物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯9∶1)。产量5.5g(63％)。1H NMR(DMSO-d6)(接近1∶1的几何异构体混合物)δ0.88-1.06(m，2H)，1.16-1.39(m，5H)，1.55(t，2H)，1.67(br，1H)，2.21(s，1.5H)，2.23(s，1.5H)2.56(s，1.5H)，2.67(s，1.5H)，3.67(m，0.5H)，4.05(m，0.5H)，4.82(s，1H)，4.85(s，1H)，6.57(s，0.5H)，6.59(s，0.5H)，6.84(dd，1H)，6.87(d，0.5H)，6.89(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.98(d，0.5H)，7.12(dd，1H)，7.17(m，3H)，7.27(m，2H)，和7.32(m，3H).
实施例4N，N-二异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将THF(7mL，14mmol)中的甲硼烷·SMe2复合物在弱的氮气流下温和回流30分钟。将N，N-二异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙酰胺(1.55g，4.2mmol)加入此回流溶液中，并继续回流1小时。将此反应混合物在乙醚与氢氧化钠(1M)之间进行分配。蒸发有机层的溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺9∶1)，制得游离胺。将该游离胺溶于乙醚，并添加氯化氢的乙醚溶液，得到其盐酸盐，所产生的油状物在乙醚中搅拌数次后，产生结晶。产量0.39g(23％)；熔点143-144℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(q，6H)，1.25(dd，6H)，2.53(m，1H)，2.70(m，1H)，2.87(m，2H)，3.59(m，2H)，4.38(t，1H)，7.24(t，1H)，7.35(t，2H)，7.39(d，2H)，7,45(t，1H)，7.68(t，1H)，7.74(t，2H)和10.25(br，1H).分析.(C22H28NF3·HCl)C，H，N.
起始化合物N，N-二异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙酰胺的制备如下4.1 N，N-二异丙基乙酰胺磷酸二乙酯将亚磷酸三乙酯(23g，0.14mol)与N，N-二异丙基-2-溴乙酰胺(29g，0.13mol)的混合物加热至110℃，反应3小时，生成35g(97％)产物。此产物不经纯化即可使用。
4.2 N，N-二异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺将N，N-二异丙基乙酰胺磷酸二乙酯(8.4g，30mmol)的THF(20mL)溶液，于30分钟内滴加至氢化钠(80％，0.85g，29mmol)中，使温度保持30℃以下。加入2-三氟甲基-二苯甲酮(5.0g，20mmol)的THF(20mL)溶液，加热此反应混合物至50℃并维持此温度16小时。加入上述制备的第二份磷叶立德(ylide)(15mmol)。在50℃下反应24小时后，使此混合物在乙醚与水之间分配。蒸发乙醚层，残留物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯9∶1)，产量3.0g(41％)，其为E-与Z-异构体的混合物。符号a与b表示不同的异构体。1H NMR(CDCl3-d)δ0.80(d，6Ha)，1.08(d，3Hb)，1.24(t，6Hb)，1.31(d，3Hb)，1.44(d，6Ha)，3.32(m，1Ha)，3.34(m，1Hb)，4.19(m，1Hb)，4.32(m，1Ha)，6.04(s，1Ha)，6.65(s，1Hb) 和7.18-7.75(m，9Ha，9Hb).
4.3 N，N-二异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙酰胺在常压下，将N，N-二异丙基-3-(2-三氟甲基苯基)-3-苯基丙烯酰胺(2.95g，8.1mmol)的乙醇(50mL)溶液用Pd/C(10％，300mg)氢化24小时。滤掉催化剂，蒸发部份溶剂，结晶后回收产物。产量1.78g(60％)。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.16(m，6H)，1.30(m，6H)，2.86(dd，1H)，3.11(dd，1H)，3.41(m，1H)，4.03(m，1H)，5.12(m，1H)和7.10-7.78(m，9H).
实施例5N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-(3-吡啶基)-丙胺二盐酸盐将N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(3-吡啶基)-丙酰胺(2.8g，8mmol)的THF(25mL)溶液添加至LAH(1.3g，32mmol)中。反应混合物回流4小时，然后骤止反应并蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺99∶1)，制得2.2g。将产物(1.3g，4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却所得溶液至-78℃，并滴加三溴化硼(1g，8mmol)，再使反应混合物于1小时内达到室温。用氢氧化钠(1M)和盐水洗涤此反应混合物，干燥有机相(MgSO4)并蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺，9∶1)，制得0.35g。将游离胺溶于乙醚，加入含氯化氢的乙醚以产生二盐酸盐，其为结晶且快速重排为硬玻璃状。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(dd，6H)，1.28(dd，6H)，2.60(m，1H)，2.70(m，1H)，2.93(m，2H)，3.60(m，2H)，4.60(t，1H)，6.85(t，1H)，6.89(d，1)，7.11(t，1H)，7.38(d，1H)，7.96(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.75(d，1H)，8.85(s，1H)，9.90(br，1H)和10.14(s，1H).
起始化合物N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(3-吡啶基)-丙酰胺的制备如下5.1 2-甲氧基苯基-3-吡啶基-甲酮将2-溴苯甲醚(21g，0.11mol)的乙醚(100mL)溶液，在45分钟内添加至镁屑中，同时加热。完成添加后，继续回流15分钟。将所得格利雅(Grignard)试剂冷却至0℃，并滴加3-氰基吡啶(10g，0.10mol)的乙醚(100mL)溶液。该混合物回流数分钟。加入盐酸(20mL，0.24mol)和2-丙醇(20mL)，继续回流30分钟。加入水与乙醚，分液。碱化水相(2M NaOH)并用乙醚萃取。干燥合并的有机相(MgSO4)之后蒸发，制得17g产物。粗制产物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯19∶1)，制得3.75g(19％)产物。
1H NMR(CDCl3-d)δ3.76(s，3H)，7.01(d，1H)，7.10(t，1H)，7.41(dd，1H)，7.46(dd，1H)，4.53(m，1H)，8.12(d，1H)，8.75(s，1H)和8.94(s，5.2 N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(3-吡啶基)-丙酰胺将N，N-二异丙基乙酰胺磷酸二乙酯(diethyl N，N-diisopropylacetamide phorphonate)(实施例4.1，9.3g，33mmol)的THF(40mL)溶液，于15分钟内逐滴添加至氢化钠(80％，1.0g，33mol)中。此混合物加热至40℃，历时15分钟，然后冷却至5℃并逐滴加入2-甲氧基苯基-3-吡啶基-酮(4.5g，21mmol)的THF(10mL)溶液。此反应混合物升至室温并搅拌16小时。将此反应混合物在乙醚和水之间进行分配，干燥有机相(MgSO4)，之后蒸发，制得7.1g的固体物质。此产物经Pd/C(10％，0.2g)在乙酸(50mL)中氢化48小时。过滤反应混合物，蒸发溶剂。残留物在乙醚和盐酸(1M)之间分配，分离不同相。碱化水相(2M氢氧化钠)并用乙醚萃取。干燥合并的有机相(MgSO4)，之后过滤。开始结晶时，用己烷稀释该混合物。过滤得2.9g(40％)产物。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.14(dd，6H)，1.28(d，6H)，3.04(dd，2H)，3.38(m，1H)，3.74(s，3H)，4.05(m，1H)，5.00(t，1H)，6.84(d，1H)，6.92(t，1H)，7.19(m，3H)，7.57(d，1H)，8.39(m，1H)和8.55(d，1H).1H).
实施例6N，N-二异丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将N，N-二异丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺(3.1g，9.4mmol)的THF(20mL)溶液添加至LAH(1.0g，25mmol)中，回流温度下，搅拌此反应混合物2小时。加入另外的LAH(0.5g)，再回流2小时。骤止反应并蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯，3∶1)，制得0.4g的游离胺，其为淤浆状。将该胺溶于异丙醇/乙醚中，加入含氯化氢的乙醚，制得胺盐。产量0.32g(10％)；熔点152-154℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(dd，6H)，1.26(dd，6H)，2.57(m，2H)，2.86(m，1H)，2.97(m，1H)，3.58(m，2H)，4.36(t，1H)，6.69(dd，1H)，7.14(m，1H)，7.22(m，2H)，7.29(m，1H)，7.32(d，2H)，7.33(s，2H)，7.54(m，1H)和10.24(br，1H).分析.(C21H28NF·HCl)H，N；C计算值，72.1；实测值，72.6.
分析(C21H28NF·HCl)H，N；C计算值，72.1；实测值72.6。
起始化合物N，N-二异丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺的制备如下6.1反式-N，N-二异丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺于30分钟内，将N，N-二异丙基乙酰胺磷酸二乙酯(实施例4.1，8.4g，30mmol)的THF(20mL)溶液逐滴加至氢化钠(80％，0.85g，25mmol)中，温度保持于40℃以下。加入2-三氟甲基-二苯甲酮(4.0g，20mmol)的THF(10mL)溶液，室温下搅拌此反应混合物30分钟。将混合物在乙醚和盐水之间分配。干燥有机层(MgSO4)，之后蒸发，制得结晶物。用己烷重结晶，制得3.9g(60％)产物。
1H NMR(CDCl3-d)δ0.85(d，6H)，1.39(d，6H)，3.29(m，1H)，4.27(m，1H)，6.29(s，1H)，7.10(m，3H)和7.30(m，6H).
6.2 N，N-二异丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺将反式-N，N-二异丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺(3.25g，10mmol)的溶液，用Pd/C(10％，300mg)在乙酸(30mL)中氢化24小时。滤掉催化剂，蒸发溶剂，制得3.1g(96％)产物。
1H NMR(CDCl3-d)δ1.12(q，6H)，1.28(q，6H)，3.05(d，2H)，3.38(m，1H)，4.03(m，1H)，4.93(t，1H)和6.94-7.32(m，9H).
实施例7(R)-N，N-二异丙基-3-(5-甲酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将含氯化氢的乙醚加入(R)-N，N-二异丙基-3-(5-甲酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺(0.81g，2.4mmol)和2-丙醇的乙醚溶液中。过滤结晶，得到0.4g(45％)的产物；熔点178-179℃。〔α〕Hg＝-40°(c1.1，甲醇中)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.20(d，3H)，1.24(d，3H)，1.27(d，3H)，2.54(m，2H)，2.84(m，1H)，2.97(m，1H)，3.58(br，2H)，4.38(t，1H)，7.08(d，1H)，7.22(t，1H)，7.32(m，4H)，7.65(dd，1H)，7.83(d，1H)，9.80(s，1H)，9.86(br，1H)10.99(s，1H).分析.(C22H29NO2·HCl)H，N；C计算值，70.3；实测值，70.8。
分析(C22H29NO2·HCl)H，N；C计算值，70.3；实测值，70.8。
起始化合物(R)-N，N-二异丙基-3-(5-甲酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺的制备如下7.1(R)-N，N-二异丙基-3-(5-甲酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺将DDQ(1.1当量.)加入如下组成的溶液中(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯基)-3-苯基丙胺扁桃酸盐(其制备如WO94/11337所述，参见实施例1)(2.46g，5mmol)、二氯甲烷(20mL)及磷酸缓冲液(pH7，0.1mL)。随后加入氢氧化钠溶液(20mL，1M)和乙醚，分离不同相。用二氯甲烷-乙醚(2∶1)萃取水相两次。干燥有机相(MgSO4)，之后蒸发。残留物用乙酸乙酯-己烷结晶制得1.35g(80％)产物。
实施例8(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(7-羟基-2-氮杂-5-氧杂庚基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺二-(S)扁桃酸盐将氰基硼氢化钠(0.25g，3.9mmol)加入(R)-N，N-二异丙基-3-(5-甲酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺(实施例7.1，1.25g，3.7mmol)和2-乙氧基-(2-氨基)-乙醇(19.5g，18mmol)在甲醇(10mL)中的溶液里。加入盐酸(浓)，调节pH至约3。3小时后，调节pH至约1，蒸发溶剂。残留物在乙醚与水之间分配，蒸发溶剂，残留物进行硅胶层析(氯仿∶三乙胺∶甲醇，88∶10∶2)。将纯化的胺与(S)-扁桃酸(2当量)溶于2-丙醇-乙醚中，结晶出所需产物(结晶不稳定且立刻变成油状物)。产量0.2g(7％)；熔点(分解)。
1H NMR(游离胺)(CDCl3-d)δ1.05(d，6H)，1.09(d，6H)，2.10(m，1H)，2.35(m，2H)，2.67(m，3H)，3.19(m，2H)，3.47(m，2H)，3.49(t，2H)，3.56(d，2H)，3.63(t，2H)，4.45(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.79(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.18(m，1H)和7.26-7.33(m，4H).
实施例9(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲氧羰基-苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-甲氧羰基-苯基)-3-苯基丙胺(制备如WO 94/11337所述，参见实施例1)(0.92g，2mmol)，用Pd/C(10％，50mg)在室温下氢化2小时。滤除催化剂，用氯化氢处理溶液而得胺盐。产量0.66g(81％)；熔点177-178℃；〔α〕D＝-23°(c1.0，甲醇)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(dd，6H)，1.25(dd，6H)，2.48(m，2H)，2.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.58(m，2H)，3.78(s，3H)，4.38(t，1H)，6.98(d，1H)，7.20(m，1H)，7.31(d，2H)，7,32(s，2H)，7.69(dd，1H)，7.81(d，1H)，9.85(br，1H)，10.74(s，1H).分析.(C23H31NO3·HCl)H，N，C.
实施例10N，N-二异丙基-3-(2-羟甲基)苯基-3-苯基丙胺盐酸盐将N，N-二异丙基-3-(2-羧基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐(1.88g，5mmol)的THF(30mL)溶液添加至LAH(1.5g，38mmol)中，室温搅拌此反应混合物2小时。骤止反应，蒸发溶剂。将残留物溶于热的乙醚-2-丙醇(100mL，1∶4)，再加入含HCl的乙醚。冷却后，过滤产物，于60℃下(真空)干燥。产量1.2g(68％)；熔点223-224℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，6H)，1.25(q，6H)，2.91(m，2H)，3.26(与溶剂峰重叠，2H)，3.57(m，2H)，4.38(t，1H)，4.43(d，1H)，4.74(d，1H)，5.22(s，1H)，7.20(q，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.40(dd，2H)，9.95(s，1H).分析.(C22H31NO·HCl)H，N，C.
实施例11(S)-N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(2-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺盐酸盐在乙醇(20mL)中，将(S)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.67g，1.5mmol)用Pd/C(10％，67mg)常压氢化一夜。滤除催化剂，蒸发溶剂。残留物在乙醚与氢氧化钠(1M)之间分配。用乙醚萃取水层。水洗合并的有机层，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。将所得胺溶于乙醚-异丙醇中，并在乙醚中与氯化氢反应，制得胺盐。产量0.37g；熔点219-221℃；〔α〕D-11.4°(c＝1.0，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.30(d，12H)，2.36-2.60(m，2H)，2.68(t，2H)，3.05(t，2H)，3.60-3.72(m，4H)，4.40(t，1H)，6.73(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.0(s，1H)，7.17-7.38(m，5H).分析.(C23H33NO2·HCl·0.2H2O)C，H，N.
起始化合物(S)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-羟基)乙基苯基〕-3-苯基丙胺的制备如下11.1(S)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-乙烯基苯基)-3-苯基丙胺氮气氛下，将(S)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(制备如WO 94/11337所述，参见实施例1)(8g，12.7mmol)、Pd(OAc)2(28mg，0.12mmol)、三-邻-甲苯基-膦(74mg，0.14mmol)和三丁胺(5.9mL，24.5mmol)在二甲基乙酰胺(50mL)中的混合物加热至60℃。通入乙烯气体至8巴压力。搅拌一夜后，将反应混合物冷却至室温。使氮气通过反应瓶，加入甲苯与水。用甲苯萃取水相，干燥合并的有机层(MgSO4)，之后浓缩。残留物用氢氧化钠(1M)处理，用乙醚和甲苯萃取。干燥有机层(MgSO4)，之后真空浓缩。残留物进行硅胶层析(乙酸乙酯-甲醇90∶10至含0.06％NH3的乙酸乙酯-甲醇90∶10的梯度)。产量1g(18％)；1H NMR(CDCl3)δ0.94(d，12H)，2.20(br，2H)，2.37(br，2H)，3.0(br，2H)，4.38(t，1H)，5.0(s，2H)，5.11(d，1H)，5.61(d，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.80(d，1H)，7.12-7.19(m，12H).
11.2(S)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-羟乙基)-苯基〕-3-苯基丙胺氮气氛及0℃下，将(S)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-乙烯基苯基)-3-苯基丙胺(1g，2.34mmol)于THF(25mL)中的溶液，加至9-BBN(THF溶液，0.5M，11.7mL，5.85mmol)中。搅拌3小时后，加入另外的9-BBN(2.3mL，1.2mmol)，温度升至室温，搅拌混合物0.5小时。再冷却至0℃，顺序添加1M氢氧化钠(10mL)和H2O2(30％水溶液，10mL)。搅拌1小时后，加水并用乙醚萃取此混合物。用水及盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)后浓缩。残留物进行硅胶层析(乙醚至含1％NH3的乙醚的梯度)。产量0.67g(64％)。1HNMR(CDCl3)δ0.90(d，12H)，2.10-2.18(m，2H)，2.30-2.37(m，2H)，2.80(t，2H)，2.90-3.0(m，2H)，3.80(br，2H)，4.40(t，1H)，5.0(s，2H)，6.80(d，1H)，7.0(m，1H)，7.10-7.38(m，11H).
实施例12(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(2-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺盐酸盐标题化合物与起始化合物是以类似于实施例11所述制法制备的，只是将(S)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺换为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(其制备如WO94/11337所述，参见实施例1)。
产量0.35g(33％)；熔点209-215℃；〔α〕D+9.8°(c＝1.0，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.29(d，12H)，2.40-2.60(m，2H)，2.67(t，2H)，3.04(t，2H)，3.61-3.72(m，4H)，4.40(t，1H)，6.70(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.0(s，1H)，7.18-7.40(m，5H).分析.(C23H33NO2·HCl·0.2H2O)C，H，N.
起始化合物的制备12.1(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-乙烯基苯基)-3-苯基丙胺产量5.5g(53％)；1H NMR(CDCl3)δ0.94(d，12H)，2.20(br，2H)，2.37(br，2H)，3.0(br，2H)，4.38(t，1H)，5.0(s，2H)，5.11(d，1H)，5.61(d，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.80(d，1H)，7.12-7.19(m，12H).
12.2(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-羟乙基)-苯基〕-3-苯基丙胺产量1.2g(75％)；1H NMR(CDCl3)δ0.89(d，12H)，2.15(m，2H)，2.32(m，2H)，2.80(t，2H)，2.95(m，2H)，3.80(br，2H)，4.40(t，1H)，4.98(s，2H)，6.80(d，1H)，6.96(m，1H)，7.10-7.35(m，11H).
实施例13(R)-N，N-二异丙基-3-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐如实施例11所述，处理(R)-N，N-二异丙基-3-(5-乙酰基-2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺(1g，2.25mmol)。产量0.6g(68％)；熔点105-115℃；〔α〕D-32.6°(c1.02，甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)d 1.18-1.28(m，12H)，2.5(m，3H)，2.50-2.62(m，2H)，2.86(m，1H)，2.97(m，1H)，3.58(m，2H)，4.38(t，1H)，6.99(d，1H)，7.2(m，1H)，7.29-7.35(m，4H)，7.73(dd，1H)，7.85(d，1H)，9.90(br，1H)，10.70(s，1H).Anal.(C23H31NO2·HCl·0.4H2O)C，H，N.
起始化合物(R)-N，N-二异丙基-3-(5-乙酰基-2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺的制备如下13.1(R)-N，N-二异丙基-3-(5-乙酰基-2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺氮气氛及室温下，向(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(实施例12)(10.2g，21.23mmol)的DMF(100mL)溶液中依次加入三乙胺(2.58g，25.47mmol)，TlOAc(6.15g，23.35mmol)，异丁基乙烯基醚(14mL，106.14mmol)，DPPP(0.87g，2.12mmol)及Pd(OAc)2(0.24g，1.06mmol)。将反应温度升高至100℃且搅拌3小时，冷却至室温，过滤并用HCl(5％，250mL)处理，再搅拌2小时。用二氯甲烷反复萃取反应混合物，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。减压下，蒸馏出三乙胺及DMF，制得9g(98％)产物；1H NMR(CDCl3)δ1.22(m，12H)，2.52-2.70(m，7H)，3.40(br，2H)，4.34(t，1H)，5.10(s，1H)，6.90(d，1H)，7.17-7.40(m，10H)，7.82(m，1H)和7.92(s，1H).
实施例14N，N-二异丙基-3(R)-〔2-羟基-5-(1-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺富马酸盐在乙醇中将N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(1-羟乙基)-苯基〕-3-苯基丙胺(2.7g，6.05mmol)用Pd/C(0.27g，10％)常压氢化2小时。滤除催化剂，蒸发溶剂。制得的油状物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺，90∶10)。将溶于热乙醇的富马酸(0.13g，1.13mmol)添加至游离碱的乙醚溶液中，制得胺的富马酸盐，为白色结晶(0.44g，83％)；熔点240-244℃；〔α〕D+9.8°(c1.02，甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(d，6H)，1.26(dd，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.55-2.67(m，2H)，3.30(m，2H)，4.32(t，1H)，4.59(q，1H)，6.53(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.93(dd，0.5H)，7.12-7.17(m，1H)，7.21-7.31(m，5H).分析.(C23H33NO2·C4H4O4·0.3H2O)C，H，N.
起始化合物N，N-二异丙基-3(R)-1〔2-苄氧基-5-(1-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺的制备如下14.1 N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(1-羟乙基)-苯基〕-3-苯基丙胺将溶于无水THF的N，N-二异丙基-3(R)-(5-乙酰基-2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺(其制备如实施例13.1所述)(3.5g，7.90mmol)添加至LiAlH4(0.2g，5.41mmol)中。搅拌2小时后，加入另外的LiAlH4(50mg，1.32mmol)，搅拌此反应混合物1.5小时。骤止反应，蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶E3N 90∶10)，制得2.74g(78％)的油状物，其保存于室温时，会缓慢结晶。
实施例15(+)-N，N-二异丙基-3(R)-〔5-(1-(R*)，2-二羟基乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺富马酸盐。
以类似于实施例14所述方法处理N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(1(R*)，2-二羟基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.55g，1.2mmol)，制得白色结晶，0.32g(55％)；熔点196-200℃；〔α〕D+13.5°(c1.0，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.40-2.48(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，3.03(t，2H)，3.55(d，2H)，3.66(m，2H)，4.42(t，1H)，4.57(t，1H)，6.7(s，2H)，6.79(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.28(m，2H)，7.36(m，2H).分析.(C23H33NO3·C4H4O4)C，H，N。
起始化合物N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(1(R*)，2-二羟基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺的制备如下15.1 N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(1(R*)，2-二羟基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺向AD-mix-α(5.7g)在水(20mL)和叔丁醇(10mL)的冰冷溶液中加入溶于叔丁醇(10mL)的N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-乙烯基苯基〕-3-苯基丙胺(实施例12.1)(1.74g，4.1mmol)的溶液。搅拌1小时后，移走冰浴，再搅拌反应混合物21小时。加入Na2SO3(6g)，搅拌1小时后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层3次，干燥合并的有机层(MgSO4)，蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(乙酸乙酯∶三乙胺90∶10)，制得0.55g产物。
1H NMR(CDCl3)δ0.9(s，6H)，0.95(s，6H)，2.15-2.20(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.96(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.41(t，1H)，4.75(m，1H)，5.0(s，2H)，6.85(d，1H)，7.10-7.35(m，12H).
实施例16(-)-N，N-二异丙基-3(R)-〔5-(1(S*)，2-二羟基乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺富马酸盐以类似于实施例11所述方法处理N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(1(S*)，2-二羟基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(1.1g，2.4mmol)，制得白色结晶，0.25g(21％)；熔点208-211℃；〔α〕D-8°(c1.02，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.39-2.47(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，3.03(t，2H)，3.51-3.53(m，2H)，3.67(m，2H)，4.42(t，1H)，4.54(dd，1H)，6.68(s，2H)，6.78(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.26(m，2H)，7.34-7.36(m，2H).分析.(C23H33NO3·C4H4O4)C，H，N.
起始化合物N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(1(S*)，2-二羟基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺的制备，是按照实施例15.1所述的方法处理N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-乙烯基苯基〕-3-苯基丙胺(实施例12.1制得者)来进行的，但用AD-mix-β代替AD-mix-α。产量1.2g(44％)。
实施例17(R)-〔N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-〔6-羟己基〕-苯基〕-3-苯基丙胺盐酸盐按照实施例14所述方法，处理N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(6-羟基己-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.35g，0.72mmol)。产量0.10g(31％)；熔点147-156℃；〔α〕D+8.2°(c1.01，甲醇)；
1H NMR(CD3OD)δ1.25-1.32(m，16H)，1.45-1.54(m，4H)，2.40-2.48(m，3H)，2.51-2.59(m，1H)，3.0-3.10(m，2H)，3.51(t，2H)，3.68(m，2H)，4.40(t，1H)，6.72(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.91(d，1H)，7.19(m，1H)，7.30(t，2H)，7.34-7.36(m，2H).分析.(C27H41NO2·HCl·2H2O)C，N，H计算值，9.6；实测值，8.3。
起始化合物(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(6-羟基己-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺的制备如下17.1(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-甲酰基苯基)-3-苯基丙胺氮气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，19mL，47.5mmol)加入保持在-40℃的(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(其制法如WO 94/11337所述，参见实施例1)(8.9g，18.52mmol)于无水乙醚(100mL)的溶液中。搅拌1.5小时后，加入另外的正丁基锂(10mL，25mmol)，再经2小时，加入另外的正丁基锂(5mL，12.5mmol)。搅拌反应15分钟，加入DMF(6mL，77.8mmol)，再搅拌20分钟后，加入DMF(5mL，64.8mmol)。升高反应温度至室温，搅拌35分钟后，依次加入NH4Cl(饱和)、水及乙醚。分液，用乙醚萃取水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺90∶10)，制得8g(100％)的黄色油状物；1H NMR(CDCl3)δ0.90(m，12H)，2.12-2.40(m，4H)，2.95(m，2H)，4.44(t，1H)，5.10(s，2H)，6.95(d，1H)，7.15-7.36(m，10H)，7.70(dd，1H)，7.91(s，1H)，9.88(s，1H).
17.2(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(5-羧基戊-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺在氮气氛及-10℃下，将叔丁基醇钾(2.1g，18.62mmol)加入含有溴化4-羧基丁基-三苯基鏻(4.1g，9.31mmol)的THF(25mL)混合物中。混合物变为橙色，搅拌10分钟后，加入(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-甲酰基苯基)-3-苯基丙胺(2g，4.65mmol)于THF(10mL)中的溶液。搅拌4小时后，加入盐酸(1M)及乙醚，分离不同层。用乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(乙酸乙酯∶三乙胺90∶10)，随后为甲醇)，制得3g含有微量三苯基膦的产物。此产物无需进一步纯化，即可用于下一步骤。
17.3(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(6-羟基己-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺如实施例10所述，还原(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(5-羧基戊-1-烯基)苯基〕-3-苯基丙胺。产量0.35g(15％)。
实施例18(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-二异丙氨基乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺盐酸盐将(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-二异丙氨基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.6g，1.13mmol)与浓HCl(25mL)回流过夜。用10M氢氧化钠碱化反应混合物，并用乙醚萃取。干燥有机层(MgSO4)后真空浓缩，制得0.5g油状物，在反相PEP-RPC HR 30/26制备柱上纯化此油，使用乙腈(含0.1％TFA)与milliQ-水(含0.1％TFA)组成的梯度溶剂洗脱。合并纯馏份，用乙醚和10M氢氧化钠萃取。所得乙醚溶液用含有氯化氢的乙醚处理。产量50mg(9％)；〔α〕D+1.4°(c0.94，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.27-1.34(m，12H)，1.36-1.42(m，12H)，2.50-2.58(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，2.95(t，2H)，3.05(m，2H)，3.15-3.27(m，2H)，3.70(m，2H)，3.75(m，2H)，4.40(t，1H)，6.80(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.20(m，1H)，7.31(m，1H)，7.39-7.41(m，1H).
分析.(C29H46N2O·2HCl·0.4H2O)C，H，N.
起始化合物N，N-二异丙基-3(R)-〔2-苄氧基-5-(2-二异丙氨基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺的制备如下
18.1 N，N-二异丙基-3(R)-(5-甲酰基甲基-2-苄氧基-苯基)-3-苯基丙胺在氮气氛及-78℃下，将溶于二氯甲烷的DMSO(1.1mL，15.5mmol)逐滴加入草酰氯(0.64mL，7.74mmol)中。搅拌10分钟后，加入(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(实施例12.2)(2.3g，5.16mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌此反应混合物1小时。加入三乙胺(5.4mL，38.7mmol)，使温度升高至室温。将反应混合物溶于水和二氯甲烷中。干燥有机层(MgSO4)，真空浓缩，产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
18.2(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-二异丙氨基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺将二异丙基胺(4.2mL，30mmol)溶于甲醇(12mL)中。依次加入5MHCl的甲醇溶液(2mL)、于甲醇(10mL)中的N，N-二异丙基-3(R)-(5-甲酰基甲基-2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺(5mmol)以及氰基硼氢化钠(0.22g，3.5mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，蒸发甲醇，加入乙醚和水。干燥有机层(MgSO4)，真空浓缩，制得3g粗产物，产物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺95∶5)。产量0.65g(25％)；1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.91(m，18H)，1.20(d，9H)，2.10-2.20(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.87-3.10(m，4H)，4.34(m，1H)，4.98(d，2H)，6.75-6.97(m，2H)，7.10-7.30(m，11H).
实施例19(R)-N，N-二异丙基-3-(5-乙氧基甲基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺将(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基-苯基)-3-苯基丙胺(其制备如WO 94/11337所述，参见实施例1)(3.9g，11.5mmol)和Al2O3(115g，1.13mol)在乙酸乙酯(0.5L)中回流60小时。滤除Al2O3，蒸发乙酸乙酯。残留物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺90∶10)，制得2.5g(59％)产物。将溶于温热乙醇中的富马酸(0.17g，1.48mmol)添加至游离碱的乙醚溶液中(0.55g，1.48mmol)，制得富马酸盐；熔点174-177℃；〔α〕D+5.5°(c 1.02，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.15(t，3H)，1.27-1.30(m，12H)，2.41-2.49(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，3.04(dd，2H)，3.49(q，2H)，3.67(m，2H)，4.35(s，2H)，4.43(t，1H)，6.69(s，2H)，6.80(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.18-7.37(m，4H).分析.(C24H35NO2·C4H4O4)C，H，N.
实施例20N-异丙基-3-(5-羧基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将N-苄基-N-异丙基-3-(2-苄氧基-5-羧基苯基)-3-苯基丙胺(1.3g，2.6mmol)溶于HOAc中。加入炭附载的钯(10％，0.13g)，常温下氢化此混合物48小时。滤除催化剂，蒸发溶剂。所生成的油状物在反相PEP-RPC HR 30/26制备柱上纯化，使用乙腈(含0.1％TFA)及milliQ水(含0.1％TFA)组成的梯度溶剂洗脱。分16批完成纯化，每次约100mg物质。合并纯馏份且冷冻干燥，制得0.57g的三氟乙酸盐。将此结晶溶于1M HCl中，冷冻干燥而制得0.4g(43％)盐酸盐，其为白色结晶；熔点155-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(d，3H)，1.19(d，3H)，2.30-2.38(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.72(br，1H)，2.80(br，1H)，3.25(m，1H)，4.40(t，1H)，6.94(d，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.29-7.33(m，4H)，7.66(dd，1H)，7.76(d，1H)；分析.(C19H23NO3·HCl·0.5H2O)C，H，N.
起始化合物N-苄基-N-异丙基-3-(2-苄氧基-5-羧基苯基)-3-苯基丙胺的制备如下20.1 3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙醛如实施例18.1所述，使3-(2-苯氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙醇(16.5g，41.5mmol)(其制备如WO 94/11337所述，参见实施例1C)进行反应。合并的有机层用2M HCl、10％ NaHCO3、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到16g(98％)黄色结晶产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤；熔点99-100℃；1H NMR(CDCl3)δ3.10(dd，2H)，5.0(s，2H)，4.98-5.10(m，1H)，6.76(d，1H)，7.16-7.38(m，12H)，9.65(s，1H).
20.2 N-苄基-N-异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺向N-苄基异丙胺(34mL，0.20mol)的甲醇溶液(80mL)中，加入含有5M HCl的甲醇溶液(16.2mL，80.9mmol)，再加入3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯丙醛(16.0g，40.5mmol)于甲醇(20ml)中的溶液及氰基硼氢化钠(1.78g，28.3mmol)。所得溶液搅拌17小时。蒸发溶剂，将乙醚加入所得淤浆中。水洗此溶液3次，用MgSO4干燥后蒸发。残留物进行硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯75∶25)，制得15.9g淤浆。将产物溶于乙醚，加入溶于乙醚的HCl，制得标题化合物的盐酸盐。生成的油状物用乙醚洗涤，溶于10M氢氧化钠，用乙醚萃取3次。使用硅胶层析(使用二氯甲烷至含有1％三乙胺的二氯甲烷所的梯度)纯化，制得7g(33％)产物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，3H)，0.90(d，3H)，2.02-2.12(m，2H)，2.38(t，2H)，2.90(m，1H)，3.50(d，2H)，4.50(t，1H)，4.95(s，2H)，6.70(s，1H)，7.10-7.35(m，17H).
20.3 N-苄基-N-异丙基-3-(2-苄氧基-5-羧基苯基)-3-苯基丙胺温和加热镁屑(1.18g，48.6mmol)与碘(一粒小结晶)的混合物。氮气氛下，将N-苄基-N-异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(6.0g，11mmol)与1，2-二溴乙烷(0.2mL，2.3mmol)在无水THF(25mL)中的混合物，逐滴加至该回流的混合物中。回流2小时后，加入1，2-二溴乙烷(0.59mL，6.8mmol)。此混合物在氮气保护下放置过夜。此混合物再与1，2-二溴乙烷(0.93mL，10.8mmol)一起加至经加温的镁屑(1.18g，48.6mmol)和碘(一小颗结晶)中。回流30分钟后，将混合物冷却至室温并通入CO2气体。3小时后，加入氯化铵(水溶液，15％，50mL)，再加入乙醚(100mL)。分离不同层，干燥有机层(MgSO4)，浓缩而得5.8g油。粗产物进行硅胶层析(使用丙酮至含有5％乙醇的丙酮的梯度溶剂洗脱)，制得纯产物(1.3g，23％)，为油状物。制得的N-苄基-N-异丙基-3-(2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺(3.1g)为此反应的副产物。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d，3H)，1.10(d，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.46-2.65(m，2H)，3.40(br，1H)，3.85(br，2H)，4.30(br，1H)，4.98(br，2H)，6.80(d，1H)，7.10-7.40(m，15H)，7.95(d，1H)，7.95(d，1H)，8.20(s，1H).
实施例21N-苄基-N-异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐如实施例20.3所述制备N-苄基-N-异丙基-3-(2-苄氧基-5-羧基苯基)-3-苯基丙胺(3.1g，6.90mmol)，使其在浓HCl(30mL)中回流20小时。使反应混合物冷却至室温，倒掉液体。剩余的油状物用水和乙醚洗涤，然后溶于2-丙醇中。蒸发溶液并用10M氢氧化钠处理，得到游离碱。硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯75∶25)，制得0.5g化合物，在反相PEP-RPC HR 30/26制备柱上纯化，使用乙腈(含0.1％TFA)与milliQ水(含0.1％TFA)的梯度溶剂洗脱。合并纯馏份，用乙醚及10M氢氧化钠萃取。向所得的乙醚溶液中，逐滴加入饱和的乙醚-HCl(气体)。过滤回收生成的盐酸盐结晶；熔点115-122℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(m，6H)，2.27-2.38(m，1H)，2.48-2.55(m，1H)，2.72-2.97(m，2H)，3.55(m，1H)，4.23(m，2H)，4.35(m，1H)，6.68-6.74(m，1H)，6.82(dt，1H)，6.96-7.24(m，7H)，7.38-7.42(m，3H)，7.64-7.68(m，2H)，9.55(d，1H)，10.62(br，1H).分析.(C25H29NO·HCl)C，H，N.
实施例22(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(3-氨丙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺二盐酸盐将(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-氰基乙烯基)苯基〕-3-苯基丙胺(3.20g，7.07mmol)溶于100％乙酸，加入10％Pd/C(0.52g)。混合物在室温下氢化一夜(60psi)。滤除催化剂，蒸发溶剂。将残留物溶于水，用氢氧化钠(11M)碱化，乙酸乙酯萃取，干燥有机相(MgSO4)之后蒸发。残留物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺∶甲醇，20∶5∶1.5∶1)。得到的胺再次溶于乙醚，小心加入经HCl饱和的乙醚溶液。滤出沉淀物，制得0.30g(10％)产物；1H NMR(CD3OD)δ1.29(m，12H)，1.88(m，2H)，2.51(m，2H)，2.59(t，2H)，2.88(t，2H)，3.04(t，2H)，3.68(m，2H)，4.40(t，1H)，4.55(bs，1H)，6.76(d，1H)，6.93(d，1H)，7.03(s，1H)，7.19(t，1H)，7.30(t，2H)，7.37(d，2H)；mp.226-228℃；[α]D+11.5°(c＝1.0，甲醇).分析.(C24H36N2O*2HCl)C，H，N.
起始化合物(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-氰基乙烯基)苯基〕-3-苯基丙胺的制备如下22.1(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-氰基乙烯基)苯基〕-3-苯基丙胺向(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(13.87g，28.87mmol)(其制备如WO 94/11337所述，参见实施例1)的DMF(140mL)溶液中加入三乙胺(5.00mL，36.10mmol)、Pd(OAc)2(0.32g，1.44mmol)、三(邻-甲苯基)膦(1.76g，5.77mmol)和丙烯腈(2.39mL，36.10mmol)。氮气氛及115℃下，将此反应混合物在装有回流冷凝管的密封烧瓶中搅拌过夜。浓缩所得的混合物，残留物溶于乙醚，用2M氢氧化钠水溶液和水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，然后将石油醚加入有机相，形成沉淀物。用乙醇重结晶，制得5.50g(42％)产物。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(s，6H)，0.95(s，6H)，2.15(q，2H)，2.35(q，2H)，2.95(m，2H)，4.40(t，1H)，5.05(s，2H)，5.70(d，1H)，6.85(d，1H)，7.10-7.50(m，13H).
实施例23(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-3-(乙酰氨基丙基)-2-羟基-苯基〕-3-苯基丙胺盐酸盐向(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(3-氨丙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺(实施例22)(0.45g，1.23mmol)的甲醇(45mL)溶液中加入醋酸酐(0.23mL，2.47mmol)。室温下，搅拌此混合物3小时，蒸发至干。将残留物溶于水中，用11M氢氧化钠水溶液碱化，甲苯萃取。用MgSO4将有机相干燥，过滤后蒸发。将所得胺溶于乙醚，小心加入经HCl饱和的乙醚溶液。滤出形成的沉淀物，制得0.55g(100％)产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.27(m，12H)，1.75(m，2H)，2.08(s，3H)，2.52(m，4H)，3.04(t，2H)，3.20(t，2H)，3.68(m，2H)，4.40(t，2H)，6.72(d，1H)，6.90(d，1H)，6.99(s，1H)，7.19(t，1H)，7.30(m，4H)；熔点171-175℃；〔α〕D+3.6°(c＝0.5，甲醇)。(C26H38N2O2*HCl)C，H，N。
实施例24(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-氰乙基-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺盐酸盐如实施例22所述处理(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-氰基乙烯基)苯基〕-3-苯基丙胺(实施例22.1)，(4.00g，8.84mmol)，但氢化反应是在常压下进行。产量1.35g(38％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.14(s，6H)，1.16(s，6H)，2.50(m，2H)，2.79(t，2H)，3.05(t，2H)，3.68(m，2H)，4.39(t，2H)，6,75(d，1H)，6.98(d，1H)，7.09(s，1H)，7.19(t，1H)，7.32(m，4H)；熔点156-159℃；〔α〕D+4.0°(c＝0.5，甲醇)；分析(C24H32H2O*1.0HCl*0.25H2O)C，H；N计算值，6.9；实测值，6.4。
实施例25(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-氨基甲酰基乙基)-2-羟基-苯基〕-3-苯基丙胺盐酸盐在50℃下，搅拌(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-氰乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺(实施例24)，(2.00g，5.48mmol)的浓盐酸溶液2小时，然后蒸发。将残留物溶于水，用11M氢氧化钠水溶液碱化并用甲苯萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤后蒸发。层析残留物，用甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺∶甲醇(7∶2∶1∶1)洗脱。用乙醚-氯化氢制得产物。产量0.9g(39％)；1H NMR(CD3OD)δ1.31(m，12H)，2.44(t，2H)，2.53(m，2H)，2.78(t，2H)，3.04(t，2H)，3.67(m，2H)，4.39(t，1H)，6.72(d，1H)，6.82(d，1H)，7.02(s，1H)，7.18(t，1H)，7.32(m，4H)；熔点200-202℃；〔α〕D+7.6°(c＝0.5，甲醇)。
分析(C24H34N2O2*1.0HCl*0.5H2O)C，H，N。
实施例26(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-羧乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺盐酸盐将KOH(3.75g，66.8mmol)加入(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-氨基甲酰基乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺(得自实施例25，0.50g，1.31mmol)于乙醇(15mL)和水(10mL)的溶液中。所得混合物于100℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物再次溶于水中，用乙醚洗涤。浓盐酸酸化水层，过滤回收沉淀物，用2M HCl洗涤。产物在反相PEP RPC HP 30/26制备柱(Pharmacia Biotech AB，Sweden)上纯化，使用含0.1％ TFA的20-60％乙腈作为梯度洗脱液。合并级份，加入盐酸(2mL，浓)，蒸发溶剂。残留物用甲醇-乙醚结晶，制得0.37g(0.96mmol，74％)产物；1HNMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.48(m，4H)，2.76(t，2H)，3.04(t，2H)，3.67(m，2H)，4.39(t，1H)，6.72(d，1H)，6.92(d，1H)，7.00(s，1H)，7.19(t，1H)，7.32(m，4H)；熔点205-207℃；〔α〕D+3.7°(c＝1.0，甲醇)。分析(C24H33NO3*1.0HCl)C，H，N。
实施例27(R)-N，N-二异丙基-3-(5-氨基-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺二盐酸盐将(R)-N，N-二异丙基-3-(5-叠氮基-2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺(0.90g，2.03mmol)溶于乙酸，加入10％Pd/C(210mg，催化剂)。搅拌混合物，与氢气(1大气压)接触，室温反应过夜。滤除Pd/C催化剂，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。粗产物进行硅胶层析(正己烷∶乙醇∶三乙胺，7∶3∶1)。用乙醚/氯化氢制得盐酸盐。所生成的油状物冷冻干燥以除去水。产量0.30g(37％)；1H NMR(DMSO)δ1.13-1.33(m，12H)，2.47(m，2H)，2.82(br，1H)，2.98(br，1H)，3.57(br，2H)，4.38(t，1H)，6.96(d，1H)，7.08(d，1H)，7.19(s，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，4H)，10.05(br，2H)，10.13(s，1H)；熔点180-183℃；〔α〕D+21.0°(c＝0.1，甲醇)。
分析(C21H30N2O*2.0HCl*0.5H2O)C，H，N。
起始化合物(R)-N，N-二异丙基-3-(5-叠氮基-2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺的制备如下
27.1(R)-N，N-二异丙基-3-(5-叠氨基-2-苄氧基苯基)-3-苯基丙胺向(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(10.00g，20.81mmol)(其制备如WO 94/11337所述，参见实施例1)和镁(1.57g，64.52mmol)在THF(50mL)中的混合物中，加入1，2-二溴乙烷(3.59mL，41.63mmol)，使此溶液自回流一阵子。回流此混合物1小时后，冷却溶液，加入甲苯磺酰基叠氮(4.10g，20.81mmol)的乙醚(100mL)溶液，持续搅拌并保持温度于0℃，然后升高温度至室温，反应4小时。加入焦磷酸四钠十水合物(4.46g，10.00mmol)于50mL水中的溶液。滤除沉淀物，蒸发滤液。用乙醚萃取残留物，干燥有机相(MgSO4)后蒸发。残留物进行硅胶层析(正己烷∶乙醇，8∶2)。产物用乙醇结晶，制得1.15g(13％)产品；IR(KBr)2116(N3)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.92(d，12H)，2.10(m，2H)，2.33(m，2H)，2.95(m，2H)，4.40(t，1H)，5.00(s，2H)，6.81(d，2H)，6.97(s，1H)，7.10-7.40(m，10H).
实施例28(R)-N，N-二异丙基-3-(5-叠氮基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐在-10℃下，向(R)-N，N-二异丙基-3-(5-氨基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺(0.25g，0.76mmol)于0.78M HCl(5.35mL，4.20mmol)溶液中加入溶于水(0.4mL)的NaNO2(0.05g，0.76mmol)，搅拌此混合物20分钟。将溶于0.4mL水的NaN3(57mg，0.88mmol)加入该混合物中，于-10℃搅拌此混合物30分钟。用11M氢氧化钠水溶液碱化此混合物(pH7-8)，用乙醚萃取。干燥乙醚层(MgSO4)，蒸发得到一油状物，进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺，7∶2∶1)。将产物溶于乙醚，加入氯化氢的乙醚溶液。滤出沉淀物，得到淡棕色结晶(0.07g，0.18mmol，24％)。IR(KBr)2111(N3)cm-1；1H NMR(CD3OD)δ1.29(m，12H)，2.50(m，2H)，3.04(m，2H)，3.68(m，2H)，4.40(t，1H)，6.68(s，1H)，6.81(m，2H)，7.23(m，1H)，7.35(m，4H)；mp.131-134℃；[α]D-5.0°(c＝0.1，甲醇)。
起始化合物(R)-N，N-二异丙基-3-(5-氨基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺的制备如下28.1(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-苯基丙胺如实施例1.3所述，处理(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(其制备如WO 94/11337所述，参见实施例1)(7.30g，15.2mmol)。产量4.47g(94％)。
28.2(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(4-甲基苯基偶氮基)苯基)-3-苯基丙胺将NaNO2(0.27g，4.30mmol)加入盐酸(0.64mL，7.70mmol，浓)和对甲基苯胺(0.41g，3.80mmol)在冰水(20mL)中的混合物里。使此混合物于0℃搅拌10分钟，再加入(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-苯基丙胺(1.00g，3.21mmol)的THF(3mL)溶液，水(12mL)与氢氧化钠(0.69g，17.32mmol)所组成的冰冷溶液。搅拌此混合物20分钟后，用甲苯萃取，干燥(MgSO4)，蒸发而得一油状物，层析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺，8∶1∶1)，制得0.83g，1.93mmol(60％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.12(d，6H)，1.19(d，6H)，2.22(m，1H)，2.43(m，5H)，2.79(m，1H)，3.32(m，2H)，4.57(d，1H)，6.98(d，1H)，7.24(m，3H)，7.36(m，4H)，7.6 6(m，4H).
28.3(R)-N，N-二异丙基-3-(5-氨基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺在75℃下，将Na2S2O4(1.23g，12.8mmol)的水(10mL)溶液，于15分钟内加入到(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(4-甲苯基偶氮基)苯基〕-3-苯基丙胺(0.55g，1.28mmol)的乙醇(50mL)溶液中。分10份加入另外的无水Na2S2O4(1.23g，12.8mmol)。加水至此溶液中，再用乙醚萃取。干燥有机层(MgSO4)，蒸发而得一油状物，硅胶层析(正己烷∶乙醇∶三乙胺，7∶3∶1)，制得油状物。将此产物溶于乙醇，加入氯化氢的乙醚溶液。蒸发溶剂，再次溶于水，真空干燥，制得0.25g(60％)产品。
实施例29(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(3-羟丙基)-苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-乙氧羰基乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺(2.0g，4.86mmol)的THF溶液(50mL)逐滴加至LAH(0.28g，7.29mmol)中。搅拌2小时后，骤止反应并蒸发溶剂。残留物用乙醇-水重结晶。将产物溶于乙醇中，加入含氯化氢的乙醚。滤出白色结晶，得到0.82g(46％)产品；熔点204-207℃；〔α〕D+12.8°(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(DMSO)δ1.18(t，6H)，1.24(t，6H)，1.63(m，2H)，2.47(m，4H)，2.87(br，2H)，3.38(q，2H)，3.57(br，2H)，4.32(t，1H)，4.42(t，1H)，6.74(d，1H)，6.83(d，1H)，7.03(s，1H)，7.17(t，1H)，7.30(m，4H)分析.(C24H35NO2*1.0HCl)C，H，N.
起始化合物(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-乙氧羰基乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺的制备如下29.1(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺使膦酰基醋酸三乙酯(6.93mL，34.92mmol)的THF(50mL)溶液逐滴加至NaH(0.84g，29.10mmol，80％)中。将所得混合物冷却至0℃，并逐滴加入(R)-N，N-二异丙基-3-(2-苄氧基-5-甲酰苯基)-3-苯基丙胺(其制备如实施例17.1所述)(5.00g，11.64mmol)于THF(50mL)中的溶液里。混合物在0℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，使残留物再次溶于甲苯，水洗两次。干燥有机层(MgSO4)，蒸发溶剂而得5.0g(86％)产品。
29.2(R)-N，N-二异丙基-3-〔5-(2-乙氧羰基乙基)-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺如实施例1.3所述，处理(R)-N，N-二异丙基-3-〔2-苄氧基)-5-(2-乙氧羰基乙基)苯基〕-3-苯基丙胺(3.0g，5.98mmol)。产量2.0g(81％)；1H NMR(CDCl3)δ1.08(d，6H)，1.12(d，6H)，1.18(t，3H)，2.05(m，2H)，2.37(m，4H)，2.72(t，2H)，3.22(m，2H)，4.03(q，2H)，4.48(m，1H)，6.55(s，1H)，6.86(m，2H)，7.28(m，5H).
实施例30N，N-二异丙基-3-(5-乙氨基甲基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺将(R)-N，N-二异丙基-3-(5-甲酰基-2-羟基苯基-3-苯基丙胺(实施例7.1制备)(1.23g，3.62mmol)溶于甲醇(20mL)。加入乙胺〔3.62mL，21.7mmol(6M盐酸甲醇溶液)〕和氰基硼氢化钠(0.14g，2.17mmol)。此混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺，7∶3∶1)。产物溶于乙醚，加入含氯化氢的乙醚。所生成的油状物在乙醚中搅拌过夜而得结晶。产量0.70g(44％)；熔点140-142℃；〔α〕D-5.0°(c＝0.5，甲醇)；1H NMR(CD3OD)δ1.30(m，15H)，2.59(m，2H)，3.05(m，4H)，3.70(m，2H)，4.07(s，2H)，4.42(t，1H)，6.85(d，1H)，7.20(m，2H)，7.30(t，2H)，7.41(d，2H)，7.50(s，1H)分析.(C24H36N2O*2.0HCl*0.5H2O)C，H，N.
实施例31N-环丁基-N-甲基-3-(2-羟基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐室温下，将N-环丁基-N-甲基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(1.60g，3.44mmol)在醋酸中的溶液用Pd/C(160mg，10％)氢化一夜。用氢氧化钠(11M)碱化此溶液，过滤混合物。用乙酸乙酯萃取滤液，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。残留物进行硅胶层析(甲苯∶三乙胺，9∶1)。将此游离胺溶于乙醚，加入含氯化氢的乙醚，制得一油状物。此油状物在2-丙醇中结晶，制得0.90g(79％)产品；熔点153-155℃；1H NMR(CD3OD)δ1.78(m，2H)，2.22(m，4H)，2.48(m，2H)，2.72(s，3H)，2.95(br，2H)，3.68(m，1H)，4.44(t，1H)，6.78(t，1H)，6.79(d，1H)，7.03(t，1H)，7.12(d，1H)，7.18(t，1H)，7.28(t，2H)，7.34(d，2H)；分析(C20H25NO*1.0HCl*0.32-丙醇)C，H，N.
起始化合物N-环丁基-N-甲基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺的制备如下31.1 N-环丁基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺将5M HCl-甲醇(3.50mL，17.71mmol)加至环丁胺(4.50mL，53.15mmol)的甲醇(14mL)溶液中。将此混合物加入至3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙醛中(实施例20.1)(3.50g，8.86mmol)，再加入氰基硼氢化钠(0.389g，6.20mmol)。使此反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺，92∶4∶4)。产量2.61g(65％)；1H NNR(CDCl3)δ1.57(m，5H)，2.14(m，4H)，2.47(t，2H)，3.16(m，1H)，4.45(t，1H)，5.00(s，2H)，6.75(d，1H)，7.10-7.47(m，12H).
31.2 N-环丁基-N-甲基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺将5M HCl-甲醇(0.46mL，2.32mmol)、甲醛(0.870g，28.97mmol)与氰基硼氢化钠(0.255g，4.056mmol)加至N-环丁基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(2.61g，5.79mmol)的甲醇(8mL)溶液中。此反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物进行硅胶层析(己烷∶三乙胺，9∶1)。产量1.59g(59％)；1H NMR(CDCl3)δ1.59(m，2H)，1.73(m，2H)，1.91(m，2H)，2.06(s，3H)，2.16(m，4H)，2.68(m，1H)，4.38(t，1H)，5.00(s，2H)，6.72(d，1H)，7.12-7.58(m，12H).
实施例32N-环戊基-N-甲基-3-(2-羟基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐如实施例31所述，处理N-环戊基-N-甲基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(2.46g，5.14mmol)。粗产物不进行层析，用乙醇/水结晶。产量1.24g(70％)，1H NMR(DMSO)δ1.48(br，1H)，1.66(br，2H)，1.85(br，1H)，2.46(br，2H)，2.68(s，3H)，2.87(br，2H)，3.53(m，1H)，4.35(t，1H)，6.77(t，1H)，6.83(d，1H)，7.01(t，1H)，7.16(t，1H)，7.27(t，3H)，7.33(d，2H)，9.57(br，1H)，10.85(br，1H)；熔点169-172℃；分析(C21H27NO*HCl)C，H，N。
起始化合物N-环戊基-N-甲基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺的制备如下如实施例31.1所述，使3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(其制备如实施例20.1所述)(7.00g，17.71mmol)与环戊胺反应。产量4.9g(59％)；1H NMR(CDCl3)δ1.20(m，2H)，1.40-1.80(m，6H)，2.18(m，2H)，2.55(t，2H)，2.98(m，1H)，4.45(t，1H)，5.00(s，2H)，6.75(d，1H)，7.10-7.45(m，12H).
32.2 N-环戊基-N-甲基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺如实施例31.2所述，处理N-环戊基-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙胺(3.50g，7.53mmol)的溶液。产量2.46g(68％)；1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.80(m，8H)，2.19(m，5H)，2.36(m，2H)，2.58(m，1H)，4.37(t，1H)，4.98(s，2H)，6.72(d，1H)，7.10-7.50(m，12H).
实施例33N，N-二异丙基-3-(2-氨基苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐将LAH(0.94g，24.8mmol)加入N，N-二异丙基-3-(2-氨基苯基)-3-苯基丙胺(1.6g，4.98mmol)的THF(90mL)溶液中。使此混合物于室温搅拌72小时。骤止反应，蒸发溶剂。粗制残留物在反相PEP RPC HR30/26制备柱(Pharmacia Biotech AB，Sweden)上纯化，使用含1％TFA的20％乙腈洗脱。将盐酸加入纯的馏出液中，蒸发溶剂。残留物再次溶于水，冷冻干燥而得88mg(5％)产品；熔点138-142℃；1H NMR(DMSO)δ1.25(m，12H)，2.47(m，1H)，2.65(m，1H)，2.87(m，1H)，3.13，(m，1H)，3.59(br，2H)，4.58(t，1H)，7.20-7.37(m，5H)，7.42(m，2H)，7.54(d，2H)，9.94(br，2H).
分析C21H30N2·HCl·H2O)C，H，H计算值8.5；实测值7.9。
起始化合物N，N-二异丙基-3-(2-氨基苯基)-3-苯基丙胺的制备如下33.1 2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基偶氮基二苯甲酮在搅拌条件下，将冰(500mL)、盐酸(16.8mL，202mmol，浓)、2-氨基二苯甲酮(20.00g，101mmol)和NaNO2(9.0g，131mmol)的淤浆加至2，6-二甲基苯酚(18.40g，151mmol)和氢氧化钠(16.20g，404mmol)的冰水(100mL)溶液中。20分钟后，用乙醚萃取此混合物。用盐酸(6M)、NaHCO3(水溶液)洗涤有机相、干燥(MgSO4)后蒸发溶剂。粗制残留物进行硅胶层析(甲苯)，合并纯洗脱液，蒸发而得红色油状物。此油状物用己烷/甲苯结晶，制得7.73g(23％)产品。
33.2 2-(3，5-二甲基-4-甲苯磺酰氧基苯基偶氮基)二苯甲酮将2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基偶氮基)二苯甲酮(7.73g，23.41mmol)和甲苯磺酰氯(9.4g，49mmol)在吡啶(20mL)中的混合物，于90℃搅拌9小时。加水并用乙醚萃取此混合物。用氢氧化钠(2M)和盐酸(2M)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。产物在乙醇中结晶，得到7.6g(67％)产品。1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，6H)，2.49(s，3H)，7.05(s，2H)，7.37(m，4H)，7.48(m，1H)，7.62(m，3H)，7.82(m，5H).
33.3 N，N-二异丙基-3-〔2-(3，5-二甲基-4-甲苯磺酰氧基苯基-偶氮基)苯基〕-3-苯基丙烯酰胺如实施例4.2所述，处理2-(3，5-二甲基-4-甲苯磺酰氧基苯基偶氮基)二苯甲酮(7.22g，14.9mmol)，但其是与3当量的N，N-二异丙基乙酰胺膦酸二乙酯及氢化钠反应。产量4.5g(50％)。1H NMR(CDCl3)δ0.72(d，3H)，0.82(br，3H)，1.28(d，3H)，1.42(d，3H)，2.10(s，3H)，2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，3.25(m，1H)，4.28(m，1H)，6.05 and 6.63(s，1H)，7.00-7.90(m，15H).
33.4 N，N-二异丙基-3-〔2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基-偶氮基)苯基〕-3-苯基丙烯酰胺将氢氧化钾(10.3mL，6M)和N，N-二异丙基-3-〔2-(3，5-二甲基-4-甲苯磺酰氧基苯基-偶氮基)苯基〕-3-苯基丙烯酰胺(3.5g，5.74mmol)在乙醇(110mL)中的溶液回流1小时。用盐酸(浓)酸化此混合物，蒸发溶剂。使残留物在甲苯与水之间分配。干燥有机层(MgSO4)，蒸发溶剂。粗制残留物进行硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯，9∶2)。产量1.3g(50％)。1H NMR(CDCl3)δ0.71(d，3H)，0.80(br，3H)，1.27(d，3H)，1.40(d，3H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，3.25(m，1H)，4.35(m，1H)，5.52(brd，1H)，6.05 and 6.60(s，1H)，7.00-7.80(m，11H).
33.5 N，N-二异丙基-3-(2-氨基苯基)-3-苯基丙烯酰胺如实施例28.3所述，处理N，N-二异丙基-3-〔2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基-偶氮基)苯基〕-3-苯基丙烯酰胺(2.58g，5.68mmol)。粗制残留物自乙醇水溶液制得结晶。产量1.23g(67％)。
实施例34N，N-二异丙基-3-(苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙胺盐酸盐将N，N-二异丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙胺(2.51g，8.6mmol)、75％乙醇水溶液(15mL)与2M NaOH(8.5mL，17mmol)的混合物回流一夜。蒸发溶剂后，用2M HCl酸化残留物，蒸发溶剂。氮气氛下，使残留的半结晶油状物混合物与邻氨基苯酚(1.8g，16.5mmol)及多磷酸(12g)一起在200℃加热2小时。将稍冷却的硬固体溶于水，用乙醚洗涤一次。碱化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取两次。干燥合并的有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物进行硅胶层析(石油醚/三乙胺，97∶3)。自乙醚沉淀出纯胺盐酸盐，白色结晶，1.27g(39％)；熔点197-198℃；1H NMR(CDCl3)δ1.49(m，12H)，2.80-3.20(m，4H)，3.48(br，2H)，4.45(t，1H)，7.25-7.48(m，8H)，7.70(m，1H)，11.48(br，1H).
起始化合物N，N-二异丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙胺的制备如下34.1 N，N-二异丙基-3-氰基-3-苯基丙胺用石油醚洗涤氢化钠(2.82g，94mmol)的80％矿物油分散液，并在氮气流中干燥。加入无水DMF(100mL)。于20分钟内，将苄基氰(12.1g，103mmol)加至搅拌的悬浮液中。使温度升高至大约45℃。再搅拌混合物15分钟。加入2-氯乙基-二异丙胺(15.4g，94mmol)。此胺在30分钟内全部耗尽。减压下，蒸发大部份的DMF，残留物溶于水/乙醚中。用乙醚萃取水相一次，用2M HCl蒸取合并的有机相两次。碱化合并的水相(11M NaOH)，用乙醚萃取两次。然后干燥合并的有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物进行硅胶层析(石油醚∶三乙胺，40∶1)，制得标题化合物，16.8g(67％)，为无色液体。1H NMR(CDCl3)δ1.01(m，12H)，1.97(m，2H)，2.62(m，2H)，3.00(m，2H)，4.02(dd，1H)，7.17-7.40(m，5H).
34.2 N，N-二异丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙胺将N，N-二异丙基-3-氰基-3-苯基丙胺(11.6g，47.5mmol)与H2SO4(90％，100mL)混合，此混合物于100℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰中，碱化(11M NaOH)，用乙醚萃取两次。干燥合并的有机相(Na2SO4)，之后蒸发溶剂，制得无色油状的标题化合物，12.4g(100％)；1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，12H)，2.14(m，1H)，2.60(m，1H)，2.73(t，2H)，3.31(m，2H)，3.86(t，1H)，6.06(br，2H)，7.51-7.61(m，5H).
34.3 N，N-二异丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙胺将N，N-二异丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙胺(26.5g，0.100mol)加入含有浓HNO3(13.3g，0.21mol)的乙醇水溶液(90％，300mL)中，回流五天。减压蒸发大部份的溶剂，残留物与水/乙醚混合。水洗有机相一次。碱化(11M NaOH)合并的水相，用乙醚萃取两次。然后干燥有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物进行硅胶层析(石油醚∶三乙胺，97∶3)，制得无色液体的标题化合物，20.1g(68.7％)；1H NMR(CDCl3)δ0.96(m，12H)，1.21(t，3H)，1.81(m，1H)，2.22(m，1H)，2.40(t，2H)，3.66(dd，1H)，4.12(m，2H)，7.20-7.32(m，5H).
实施例35N，N-二异丙基-3-(噁唑-5-基)-3-苯基丙胺盐酸盐氮气氛下，将刚蒸馏过的甲胩(1.66g，40.4mmol)溶于无水THF(75mL)中，使该混合物冷却至-78℃。将1.4M正丁基锂(29mL，40.5mmol)慢慢加入该溶液中，再加入N，N-二异丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙胺(4.71g，16.2mmol)的THF(10mL)溶液。使反应温度升高至-20℃，并在此温度下用HOAc(10mL)骤止反应。蒸发溶剂，残留物与乙醚/水混合。水洗有机相一次，用11M NaOH碱化合并的水相，用乙醚萃取两次。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物进行硅胶层析(氯仿∶甲醇∶浓氨水，490∶10∶1)。用HCl饱和的乙醚沉淀纯胺，制得标题化合物，为似玻璃的油状物，1.4g(48％)。1H NMR(CD3OD)δ1.21-1.40(m，12H)，2.57(m，1H)，2.68(m，1H)，2.91(m，1H)，3.23(m，1H)，3.72(m，2H)，4.41(dd，1H)，7.39(m，5H)，7.52(s，1H)，9.13(s，1H).
实施例36N，N-二异丙基-3-(咪唑-4(5)-基)-3-苯基丙胺二盐酸盐将N，N-二异丙基-3-噁唑-5-基-3-苯基丙酰胺(0.76g，2.6mmol)与甲酰胺(5mL)混合。将混合物加热至175℃，反应6小时。真空(1mmHg)蒸发溶剂，残留物在1M HCl与乙醚之间分配。碱化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取两次。干燥合并的有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂。将淡棕色油状物溶于乙醚，再添加至氢化锂铝(LAH)(0.70g，5.4mmol)的乙醚悬浮液中。反应混合物于室温下搅拌过夜。骤止反应，蒸发溶剂。将粗制胺溶于乙酸乙酯，用HCl饱和的乙醚沉淀出盐酸盐，制得吸湿性结晶的标题化合物，0.32g(35％)；1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，12H)，2.80(m，2H)，3.00(m，1H)，3.16(m，1H)，3.64(br，2H)，4.41(m，1H)，6.89(s，1H)，7.27-7.41(m，5H)，8.78(s，1H)，10.32(br，2H).
起始化合物N，N-二异丙基-3-噁唑-5-基-3-苯基丙酰胺(0.76g，2.6mmol)的制备如下36.1 3-氰基-3-苯基丙酸将肉桂酸乙酯(85.3g，0.484mol)、氰化钾(64.2g，0.986mol)和氯化铵(38.9g，0.726mol)与DMF水溶液(90％，360mL)混合。混合物于105℃下搅拌7小时。过滤稍微冷却的混合物，蒸发大部份的DMF。残留物溶于乙醚和1M HCl中。用乙醚萃取水相两次。蒸发合并的乙醚相，将黑色油状物悬浮于乙醇(200mL)和2M NaOH(250mL)中，室温搅拌2小时。用盐水(200mL)和水(400mL)稀释该混合物，用乙醚洗涤两次。酸化后(2M HCl)，用乙醚萃取水相三次。干燥有机相(MgSO4)，蒸发溶剂而得标题化合物，其为黑色油状物，74g(87％)；1H NMR(CDCl3)δ1.05(d，3H)，1.17(d，3H)，1.22(d，6H)，2.68(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.4(br，1H)，3.76(m，1H)4.19(dd，1H)，7.31(m，5H)，8.9(br，1H).
36.2 N，N-二异丙基-3-氰基-3-苯基丙酰胺将3-氰基-3-苯基丙酸(67.7g，0.389mol)溶于2-PrOH中。将溶于2-PrOH(200mL)的KOH(18.4g，0.33mol)小心加入经过滤的上述酸溶液中，再加入乙醚(100mL)，滤出沉淀物。将干燥后的酸的盐(51.9g，0.24mol)悬浮于苯(400mL)中，小心加入草酰氯。使反应混合物于80℃搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物与苯共蒸发两次。将棕色油溶于苯(200mL)中，于冰浴中冷却。在搅拌条件下，将二异丙胺(82g，0.81mol)于苯(200mL)中的溶液，于45分钟内加入该反应混合物。使此混合物缓慢加温至室温，反应过夜。蒸发溶剂，残留物溶于乙醚和1M HCl中。依次用水、1M NaOH、水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂而得标题化合物，其为深棕色油状物，41.7g(41％)；1H NMR(CDCl3)δ1.07(d，3H)，1.17(d，3H)，1.36(m，6H)，2.77(m，1H)，2.97(m，1H)，3,51(br，1H)，3.81(m，1H)，4.50(dd，1H)，7.39(m，5H).
36.3 N，N-二异丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基胺将N，N-二异丙基-3-氰基-3-苯基丙酰胺(21.1g，82mmol)溶于乙醇(130mL)和2M NaOH(100mL)中。加入过氧化氢(30％，20.2mL，200mmol)，室温搅拌此混合物2小时。过滤所生成的沉淀物，水洗，干燥，得到白色结晶的标题化合物，15.6g(69％)1H NMR(CDCl3)δ1.09(d，3H)，1.19(d，3H)，1.31(m，6H)，2.51(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.41(m，1H)，4.02(m，1H)，4.18(dd，1H)，5.7(br，1H)，6.4(br，1H)，7.21-7.42(m，5H).
36.4 N，N-二异丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙酰胺如实施例34.3所述，处理N，N-二异丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙酰胺(回流两天，未层析)，制得标题化合物，其为无色半结晶油状物，15.9g(93％)；1H NMR(CDCl3)δ1.19(m，9H)，1.36(m，6H)，2.53(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.4(br，1H)，3.98(m，1H)，4.15(m，3H)，7.31(m，5H).
36.5 N，N-二异丙基-3-噁唑-5-基-3-苯基丙酰胺采用上述实施例35所述方法，由N，N-二异丙基-3-乙氧羰基-3-苯基丙酰胺开始。粗产物在硅胶上层析(石油醚∶乙酸乙酯，3∶2)，制得标题化合物，其为淡黄色油状物，0.77g(46％)；1H NMR(CDCl3)δ1.00(d，3H)，1.14(d，3H)，1.29(m，6H)，2.98(m，2H)，3.4(br，1H)，3,93(m，1H)，4.79(t，1H)，6.82(s，1H)，7.28(m，5H)，7.76(s，1H).
实施例37N，N-二异丙基-3-(噁唑-2-基)-3-苯基丙胺盐酸盐将实施例34.2制备的N，N-二异丙基-3-氨基甲酰基-3-苯基丙胺(4.05g，15.4mmol)，1，2-二氯乙基:乙基醚(2.32g，16.2mmol)，水(0.300g，16.6mmol)和甲酸(50mL)组成的混合物在75℃下搅拌3小时。蒸去甲酸，将残留物溶于水/乙醚中。碱化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取两次。干燥有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物在硅胶上层析(石油醚∶三乙胺，97∶3)。此纯胺用HCl饱和的乙醚沉淀得到盐酸盐，制得标题化合物，其为白色结晶，0.61g(12％)熔点157-158℃；
1H NMR(DMSO(d6))δ1.11(m，12H)，2.35(m，1H)，2.63(m，1H)，3.03(m，2H)，3.56(m，2H)，4.45(m，1H)，7.21-7.40(m，6H)8.06(d，1H)，10.20(br，1H).
实施例38N，N-二异丙基-3-苯基-3-(噻唑-2-基)丙胺盐酸盐以实施例37所述的类似方法制备标题化合物。由N，N-二异丙基-3-苯基-3-硫代氨基甲酰基丙胺(1.11g，4.0mmol)制得白色结晶的标题化合物，1.12g(82％)熔点155-156℃；1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，12H)，2.75-3.15(m，4H)，3.60(m，2H)，4.45(t，1H)，7.25-7.36(m，6H)，7.71(d，1H)，11.30(br，1H).
起始化合物N，N-二异丙基-3-苯基-3-硫代氨基甲酰基丙胺的制备如下38.1 N，N-二异丙基-3-苯基-3-硫代氨基甲酰基丙胺向实施例34.1制备的N，N-二异丙基-3-氰基-3-苯基丙胺(3.45g，14.3mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)在无水吡啶(10mL)中所组成的溶液中，通入H2S气体直到饱和。在于H2S气氛及65℃下搅拌5天。蒸发吡啶，粗产物在硅胶上层析(氯仿∶甲醇∶浓氨水，380∶20∶1)，制得标题化合物，其为无色玻璃状油，3.1g(78％)1H NMR(CDCl3)δ0.99(m，12H)，2.07(m，1H)，2.40(m，3H)，3.05(m，2H)，4.10(t，1H)，7.20-7.45(m 5H)，7.7-8.1(b，1H)，8.0-8.5(br，1H).
实施例39N，N-二异丙基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯基丙胺盐酸盐以实施例37所述的类似方法制备标题化合物。由实施例38.1制备的N，N-二异丙基-3-苯基-3-硫代氨基甲酰基丙胺(1.5g，5.4mmol)与2-氯丙酮(0.75g，8.1mmol)制得标题化合物，其为白色无定形物质，1.1g(56％)熔点178-181℃；1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，12H)，2.50(s，3H)，2.98(m，3H)，3.18(m，1H)，3.60(m，2H)，6.94(d，1H)，7.30-7.47(m，5H)，11.15(br，1H).
实施例40N，N-二异丙基-3-(噻唑-5-基)-3-苯基丙胺盐酸盐以实施例35所述的类似方法制备标题化合物。与N，N-二异丙基氨基-3-乙氧硫代羰基-3-苯基丙胺(1.14g，3.7mmol)反应制得粗产物，在硅胶上层析(石油醚∶三乙胺，97∶3)，制得白色结晶的标题化合物，0.19g(30％)；熔点193-194℃；1H NMR(CDCl3)δ1.1.34(m，12H)，2.85(m，4H)，5.56(m，2H)，4.29(t，1H)，7.26-7.39(m，5H)，7.73(s，1H)，8.71(s，1H)11.61(br，1H).
起始化合物N，N-二异丙氨基-3-乙氧硫代羰基-3-苯基丙胺的制备如下40.1 N，N-二异丙基-3-乙氧硫代羰基-3-苯基丙胺向实施例34.1制备的N，N-二异丙基-3-氰基-3-苯基丙胺(2.9g，12mmol)在无水乙醇(50mL，分子筛3)的冰冷溶液中，通入HCl气体直至饱和。在HCl气氛及室温下搅拌反应过夜。小心蒸发溶剂，残留油状物溶于无水吡啶(100mL)中。向此溶液中加入三乙胺(5.7g，56mmol)，向所产生的深色悬浮液中通入H2S气体直至饱和。使颜色为暗橄榄绿的反应混合物在H2S气氛及65℃下静置过夜。蒸发溶剂，残留物在1M HCl与乙醚之间分配，碱化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取两次。干燥有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物在硅胶上层析(氯仿∶甲醇∶浓氨水，198∶1∶1)，制得标题化合物，其为淡黄色液体，1.24g(33％)1H NMR(CDCl3)δ0.95(m，12H)，1.34(t，2H)，1.97(m，1H)，2.37(m，3H)，2.98(m，2H)，4.10(t，1H)4.46(m，2H)，7.13-7.39(m，5H).
实施例41N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)-丙胺富马酸盐向氢化锂铝(LAH)(0.51g，13.3mmol)于THF(30mL)中所形成的悬浮液中，加入N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺(2.0g，5.33mmol)，加热至50℃，过夜。骤止反应混合物，蒸发溶剂。残留物溶于乙醚中，用2M HCl萃取两次，并用乙醚洗涤合并的水相两次。碱化水相(11M NaOH)，用乙醚萃取三次，用盐水洗涤合并的有机相一次，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。自甲醇中结晶其富马酸盐，制得白色结晶的标题化合物，1.52g(58％)熔点203-205℃；1H NMR(DMSO)δ1.00(d，12H)，2.02(q，2H)，2.33(m，2H)，3.18(m 2H)，4,62(t，1H)，6.50(s，1H)，6.68-7.18(m，6H)，7.28(t，1H).
起始化合物N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基-3-(2-噻吩基)丙酰胺的制备如下41.1 N，N-二异丙基-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺氮气氛下，混合2-溴噻吩(2.28g，14.0mmol)、N，N-二异丙基丙烯酰胺(1.55g，10.0mmol)、醋酸钯(II)(34mg，0.15mmol)、三-邻-甲苯基膦(183mg，0.6mmol)、三-正丁胺(2.04g，11.0mmol)和无水DMF(5mL)。加热此混合物至130℃，反应9小时。将乙醚与水加入稍微冷却后的混合物中。用乙醚萃取水相两次。合并的有机相用2M HCl洗涤两次，水洗一次，再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。粗产物在硅胶上层析(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)，制得黄色油状物，1.58g(66％)1H NNR(CDCl3)δ1.35(br，12H)，3.9(br，1H)，4.1(br 1H)，6.65(d，1H)，7.00-7.30(m，3H)，7.72(d，1H).
41.2 2-甲氧基苯基锂将2-甲氧基溴苯(8.44g，45.1mmol)溶于无水乙醚(15mL)中。使此混合物冷却至-78℃。加入正丁基锂(17.8mL，45.0mmol)，于-78℃搅拌此混合物一小时，再于-10℃搅拌20分钟。此芳基锂溶液要立即使用。
41.3 N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺将溴化铜(I)-二甲硫醚复合物(4.63g，22.5mmol)溶于二甲硫醚(18mL)和乙醚(15mL)中。溶液冷却至0℃，随后加入2-甲氧基苯基锂(实施例41.2)(45mmol)。10分钟后，温度降至-78℃。加入三甲基甲硅烷基氯(4.89g，45.0mmol)，再加入N，N-二异丙基-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺(实施例41.1)(3.56g，15mmol)的乙醚(20mL)溶液。使温度缓慢升高至室温，过夜。用饱和NH4Cl(10mL)与浓氨水(10mL)骤止反应。加入乙醚(80mL)，用硅藻土过滤混合物。用乙醚萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，粗产物在硅胶上层析(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)，制得黄色油状物，3.75g(73％)1H NMR(CDCl3)d1.12(t，6H)，1.29(t，6H)，3.02(m，2H)，3.4(br，1H)，3.80(s，3H)，4.03(m，1H)，5.26(t，1H)，6.8-7.3(m，7H).
41.4 N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺将N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺(2.37g，6.9mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液冷却至-78℃，加入三溴化硼(5.9g，23.57mmol)。反应混合物缓慢加热至室温。通过缓慢添加水(20mL)骤止反应。用NaHCO3(固体)将pH调节至约为6，用CH2Cl2萃取此混合物三次。用盐水洗涤合并的有机相一次，干燥(MgSO4)后蒸发溶剂。直接使用此粗产物(2.46g，107％)，无需进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(d，3H)，1.20(m，6H)，1.35(d，3H)，3.16(m，2H)，3.4(br，1H)，4.0(m，1H)，5.24(dd.1H)，6.7-7.2(m，7H).
实施例42-54以及57与58是以实施例41所述方法制备的，其是由适合的丙烯酰胺与芳基溴化物作为起始原料的。
实施例42N，N-二异丙基-3-(2，4-二羟基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺粗产物用石油醚/乙酸乙酯结晶而得标题化合物，0.41g，为淡粉红色结晶熔点102-109℃，1H NMR(CDCl3)δ1.11(m，12H)，2.01(m，1H)，2.41(m，2H)，2.72(m，1H)，3.26(m，2H)，4.66(dd，1H)，6.30(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.73(d，1H)，6.91-7.00(m，2H)，7.17(dd，1H).
实施例43N，N-二异丙基氨基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺富马酸盐白色结晶，0.95g熔点153-155℃；1H NMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.48(m，2H)，3.05(m，2H)，3.68(m，2H)，3.85(s，3H)，4.71(t，1H)，6.68(s，2H)，6.89-7.03(m，4H)，7.20-7.30(m，3H).
实施例44N，N-二异丙基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺富马酸盐白色结晶，1.52g熔点103-109℃；1H NMR(CD3OD)δ1.28(m，12H)，2.46(m，2H)，3.04(m，2H)，3.66(m，2H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，4.60(t，1H)，6.46-6.58(m，2H)，6.68(s，2H)，6.91-6.97(m，2H)，7.09-7.26(m，2H).
实施例45N，N-二异丙基-3-(3-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐白色结晶，1.16g；熔点95-97℃；1H NMR(CD3OD)δ1.28(d，12H)，2.49(m，2H)，2.96(m，1H)，3.13(m，1H)，3.68(m，2H)，3.77(s，3H)，4.31(t，1H)，6.83(m，1H)，6.68-7.02(m，4H)，7.27(m，2H).
实施例46N，N-二异丙基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)-丙胺盐酸盐白色无定形物质，0.50g；熔点157-160℃；1HNMR(CD3OD)δ1.31(m，12H)，2.47(m，2H)，2.94(m，1H)，3.12(m，1H)；3.68(br，2H)，3.77(s，3H)，4.28(t，1H)，6.87-7.00(m，4H)，7.23-7.32(m，3H).
实施例47N-异丙基-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺富马酸盐白色结晶，1.32g；熔点141-143℃；1H NMR(CD3OD)δ1.24(m，6H)，2.50(m，2H)，2.73(s，3H)，3.04(m，2H)，3.58(m，1H)，3.84(s，3H)，4.73(t，1H)，6.68(s，2H)，6.96(m，4H)，7.24(m，3H).
实施例48N，N-二异丙基-3-苯基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐白色结晶，0.74g；熔点165-166℃；1H NMR(CD3OD)1.28(d，12H)，2.52(m，2H)，2.96(m，1H)，3.13(m，1H)，3.70(br，2H)，4.34(t，2H)，6.92-7.04(m，2H)，7.20-7.42(m，6H).
实施例49N-环己基-N-甲基-3-苯基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐白色结晶，1.1g；熔点197-199℃；1H NMR(CD3OD)1.15-1.52(br，5H)，1.68(br，1H)，1.90(br，4H)，2.51(br，2H)，2.78(s，3H)，2.91-3.40(m，3H)，4.31(t，1H)，6.92-7.04(m，2H)，7.20-7.40(m，6H).
实施例50N，N-二乙基-3-苯基-3-(2-噻吩基)丙胺富马酸盐白色结晶，1.7g(总收率49％)；熔点1 35-137℃；1HNMR(CD3OD)δ1.22(t，3H)，2.50(m，2H)，2.90-3.26(m，6H)，4.30(t，1H)，6.68(s，2H)，6.92-7.03(m，2H)，7.20-7.40(m，6H).
实施例51N-异丙基-N-甲基-3-苯基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐白色结晶，1.6g；熔点139-144℃；1H NMR(CD3OD)δ1.24(m，6H)，2.52(m，2H)，2.75(s，3H)，3.03(m，2H)，3.59(m，1H)，4.32(t，1H)，6.92-7.04(m，2H)，7.20-7.40(m，6H).
实施例52N-〔3-苯基-3-(2-噻吩基)丙基〕吡咯烷富马酸盐用2-丙醇结晶，1.1g；熔点144-145℃；1H NMR(CD3OD)δ2.02(m，4H)2.31(m，2H)，2.97-3.42(m，6H)，4.29(t，1H)，6.69(s，2H)，6.91-7.01(m，2H)，7.18-7.38(m，6H).
实施例53N-〔3-苯基-3-(2-噻吩基)丙基〕哌啶盐酸盐此盐酸盐用乙基甲基酮结晶制得，0.84g；熔点193-194℃；1H NMR(CD3OD)δ1.40-2.00(b，6H)，2.54(m，2H)，2.82-3.80(m，6H)，4.29(t，1H)，6.91-7.03(m，2H)，7.20-7.42(m，6H).
实施例54N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐白色结晶，2.1g；熔点205-210℃；1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，12H)，2.18(s，3H)，2.63(m，2H)，2.95(m，2H)，3.54(m，4H)，4.61(t，1H)，6.76-7.01(m，5H)，7.16(d，1H).
实施例55(R*)N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺向N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-2-噻吩基丙胺(20g，0.06mol，实施例54制备)的外消旋游离碱在无水乙醇(50g)的溶液中，加入L-(+)-酒石酸(9.5g，0.063mol)的乙醇(60g)溶液。滤出所形成的盐，用乙醇/甲醇(10/1)结晶两次，每克结晶使用10毫升，制得白色结晶的标题化合物(6.8g，14.1mmol)熔点214-215℃；〔α〕Hg＝+17.3°(c＝3.82，甲醇)。
实施例56(S*)N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺自第一次结晶所得的母液中回收游离碱，该晶析反应是为了获得实施例55的(R*)N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺。如上所述，此胺用过量5％的D-(-)-酒石酸的乙醇溶液处理，制得白色结晶的标题化合物，6.1g(12.7mmol)；熔点214℃；〔α〕Hg＝-17.5°(c＝3.85，甲醇)。
实施例57N，N-二异丙基-3-苯基-3-(3-噻吩基)丙胺盐酸盐白色结晶，0.94g；熔点141-142℃；1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，12H)，2.87(m，4H)，3.56(br，2H)，3.98(t，1H)，6.94(dd，1H)，7.27(m，7H)，11.4(br，1H).
起始化合物的制备如下57.1 N，N-二异丙基-3-(3-噻吩基)丙烯酰胺用石油醚洗涤氢化钠的60％矿物油分散液(3.9g，98mmol)数次，氮气流下干燥。加入经钠处理的无水THF，再加入N，N-二异丙基乙酰胺膦酸二乙酯(27.4g，98mmol)。停止析出气体时，以不使温度超过45℃的速度加入噻吩-3-甲醛(10.0g，89.2mmol)的THF(50mL)溶液。室温搅拌1小时后，用4mL水骤止反应，再搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物溶于乙醚/2M NaOH中。有机相用水洗涤一次，并用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，之后蒸发。粗产物在硅胶上层析(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)，制得标题化合物，其为淡棕色油状物，14.8g(70％)1H NMR(CDCl3)δ1.37(b，12H)，3.86(br，1H)，4.10(br，1H)，6.68(d，1H)，7.27-7.41(m，3H)，7.59(d，1H).
实施例58N，N-二异丙基-3-(2-呋喃基)-3-苯基丙胺盐酸盐白色结晶，60mg；熔点139-141℃；1H NMR(CDCl3)δ1.41(br，12H)，2.64(m，1H)，2.85(m，3H)，3.55(m，2H)，3.98(t，1H)，6.16(d，1H)，6.31(dd，1H)，7.30(m，6H)，11.4(br，1H).
起始化合物的制备如下58.1 N，N-二异丙基-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺按照实施例57.1所述方法，自糠醛制备标题化合物，其为无色油状物，11.2g(75％)；1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，12H)，4.0(br，2H)，6.41(m，2H)，6.76(d，1H)，7.38(m，2H).
实施例59N，N-二异丙基-3-(N-甲基吡咯-2-基)-3-苯基-丙胺富马酸盐将N，N-二异丙基-3-(N-甲基-吡啶-2-基)-3-苯基-丙酰胺(4.92g，15.7mmol)于THF(75mL)中所形成的溶液，滴入LAH(2.38g，62.8mmol)的搅拌混合物中。于50℃继续搅拌过夜。用标准纯化方法制得黄色油状物，分离得到富马酸盐，2.74g(42％)熔点134-6℃；1H NMR(CD3OD)δ1.27(d，6H)，1.29(d，6H)，2.24(m，1H)，2.48(m，1H)，2.97(dt，1H)，3.26(dt，1H)，3,32(s，3H)，3.69(七重峰，2H)，4.08(t，1H)，6.05(t，1H)，6.16(m，1H)，6.57(dd，1H)，6.71(s，2H)and 7.19-7.34(m，5H).
起始化合物的制备如下
59.1 N，N-二异丙基-3-(N-甲基吡咯-2-基)-丙烯酰胺参照实施例4.2，由N-甲基-2-吡咯甲醛和N，N-二异丙基-二甲基膦酰基乙酰胺(N，N-diisopropyl-dimethyl phosphonacetamide)制备得到标题化合物，制得产物7.61g(92％)1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，6H)，1.35(d，6H)，3.68(s，3H)，4.00(m，2H)，6.13(t，1H)，6.55-6.66(3H)和7,57(d，1H).
59.2 N，N-二异丙基-3-(N-甲基吡咯-2-基)-3-苯基-丙酰胺以实施例41.3所述的类似方法，由N，N-二异丙基-3-(N-甲基吡咯-2-基)-丙烯酰胺制备得到标题化合物，制得4.92g(78％)产品1HNMR(CDCl3)δ0.85-1.32(4d旋转异构体，12H)，2.91(d，2H)，3.31(s，3H) 3.45(m，1H)，3.88(m，1H)，4.65(t，1H)，6.07(2H)，6.50(dd，1H)and 7.15-7.22(5H).
实施例603-(N-甲基吡咯-2-基)-3-苯基-1-吡咯烷基丙烷富马酸盐参照实施例59，使用N，N-四亚甲基-二甲基膦酰基乙酰胺制备标题化合物，制得950mg(36％，总产率)产品熔点194-5℃；1H NMR(CD3OD)δ1.27(d，12H)，2.2-2.6(m，2H)3.05(m，2H)，3.66(sept.，2H)，4.03(t，1H)，6.02(两个双峰，2H)，6.64(t，1H)，6.69(s，2H)和7.28(m，5H).
生物学评估用活体外方法测试实施例制备的化合物的药学活性。
活体外功能的研究以击颈的方式杀死重约300g的雄性豚鼠并放血。膀胱的平滑肌束在Krebs-Henseleit溶液(pH7.4)中被解离开。肌束样本纵向置于恒温(37℃)控制的器官浴(5ml)中的2个挂钩上。其中一个挂钩是可调整的，且与测力传感器(FTO3，Grass Instruments)连接。Krebs-Henseleit溶液中持续通入卡波金(93.5％ O2/6.5％CO2)，以维持pH为7.4。用Grass Polygraph(79D型)记录等长张力(isometrictension)。开始施加在每一个肌束上的静息张力约为5mN，使样本稳定至少45分钟。重复校正静息张力，稳定过程中洗涤样本数次。
用卡巴胆碱(氯化氨甲酰胆碱)作为标准的蕈毒碱受体激动剂。每批实验，通过两次连续添加次高浓度的卡巴胆碱(3×10-6M)，首先测试样本的存活性及其收缩反应的再现性。通过累积添加卡巴胆碱至器官浴(即逐步增加激动剂浓度，直到最大收缩反应)，随后洗涤，来得到卡巴扣的浓度-反应曲线图，添加固定浓度的测试化合物(拮抗剂)至器官浴的前有至少15分钟的休息期。与拮抗剂一起培养60分钟后，得到卡巴胆碱的第二累积浓度-反应曲线图。反应是用相对于卡巴胆碱最大反应的百分数来表示的。无拮抗剂(对照组)与有拮抗剂时，卡巴胆碱的Ec50值由图形导出并计算出剂量比值(r)。采用方程式(1)计算拮抗剂的解离常值KB(Schild，H.I.，Br.J.Pharmacol.Chemother，1949，4，277-280)，其中〔A〕是测试化合物的浓度KB＝〔A〕/r-1 (1)所得KB值示于下表1。
表1
权利要求
1.一种式(I)化合物 其中R1是氢、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基、氨基、烷羰基氨基、烷羰氧基或卤素；R2和R3独立地为氢原子、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或胺磺酰基；R4是ω-羟基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷氨基烷基、烷氧羰基烷基、二羟基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷羰基氨基烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羧酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基、叠氮基、具有至少2个碳原子的烷基、具有至少2个碳原子的烷氧基或具有至少2个碳原子的羟烷基；R5是氢、卤素或烷基；Ar是可被选自下列的取代基一次或分别两次取代的芳基或杂芳基，所述取代基包括烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基和胺磺酰基；及R6和R7是相同或不同的烃基，两者一起含有至少3个碳原子，并带有一个或多个羟基，其中碳原子可通过氧原子互相连接，且其中R6和R7可与胺上的氮原子一起形成环；前提条件是(a)(i)当R2、R3和R5中至少有2个不是氢原子时，或(ii)当R1不是羟基或甲氧基，且Ar不是邻位被羟基或甲氧基取代的苯基时，或(iii)当Ar是杂芳基时，或(iv)当R6和R7至少有一者是芳烃基或环烷基时，则R4亦可为氢、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、卤素、氨基甲酰基或胺磺酰基；以及(b)当Ar是非取代的苯基时，则R1、R2、R3、R4和R5不能都是氢原子。该化合物与生理上可接受的酸类所形成的盐，以及当该化合物可以旋光异构体形式存在时，该化合物的外消旋混合物及单个对映异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4是ω-羟基烷氧基、ω-氨基烷氧基、ω-氨基烷氨基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷氨基烷基、二羟基烷基、甲酰基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氨烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧烷基、氨基甲酰基烷基、羰酰氨基烷基、羧基、氨基、硝基、氰基、次氮基、氰烷基或叠氮基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3和R5或者皆为氢，或者R2、R3和R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而余者是氢；且Ar是苯基，或是被甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素一次或分别两次取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar是杂芳基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是氢或甲基，且R2、R3、R4和R5或者皆为氢，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而余者是氢。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、烷基、羟烷基、三氟甲基、氨基、烷羰基氨基、烷羰氧基或卤素，且Ar不是邻位被羟基或烷氧基取代的苯基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3、R4和R5或者皆为氢，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而余者是氢，且Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素一次或独立地两次取代的苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R6和R7至少有一者是芳烃基、环烷基或烃基链，其中碳原子在至少一位置是通过氧原子互相连接的。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1是氢或甲基，R2、R3、R4和R5或者皆为氢，或者R2、R3、R4和R5中有一者是甲基、甲氧基、羟基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素，而余者是氢，且Ar是苯基或被甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、胺磺酰基或卤素一次或独立地两次取代的苯基。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R1是羟基、卤素、三氟甲基、氨基、甲氧基或羟甲基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R2和R3独立地为氢、羟基或羟甲基。
12.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R4是氢、甲酰基、烷氧羰基、烷羰基、羟烷基、烷氧基烷基、羧酰氨基烷基、氨基甲酰基烷基、氨烷基、氨基、叠氮基、氰烷基、羧基或羧烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R4是氢、甲酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、乙氧基甲基、甲氧羰基、氨基、氨丙基、乙酰基、1，2-羟基乙基、乙氨基甲基或羟基乙氧基乙氨基乙基。
14.根据权利要求1至13任一项的化合物，其中R5是氢。
15.根据权利要求1至14任一项的化合物，其中R6和R7各自独立为饱和烃基，尤其是饱和的脂族烃基，例如C1-8烷基，尤其是C1-6烷基或金钢烷基，R6与R7一起含有至少3个碳原子，优选至少4个碳原子。
16.根据权利要求1至14任一项的化合物，其中R6和R7与胺上的氮原子一起形成环。
17.根据权利要求1至16任一项的化合物，其中R6和R7至少有一者含有支链碳链。
18.根据权利要求1至17任一项的化合物，其中Ar是噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、甲基噻唑基或甲基吡咯基。
19.根据权利要求1的化合物，所述化合物为N，N-二异丙基-3-(2-氟苯基)-3-苯基丙胺盐酸盐，N，N-二异丙基-3-(5-甲酰基-2-羟基-苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(2-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(1-羟乙基)苯基〕-3-苯基丙胺，或其3(R)-异构体，N，N-二异丙基-3(R)-〔5-(1(R*)，2-二羟基乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，或其1(S*)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(6-羟己基)-苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔5-乙氧甲基-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔5-(3-氨基丙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔5-(3-乙酰氨基丙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔5-(2-氰乙基)-2-羟基苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-(5-氨基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-(5-叠氮基-2-羟基苯基)-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N，N-二异丙基-3-〔2-羟基-5-(3-羟丙基)-苯基〕-3-苯基丙胺，或其(R)-异构体，N-环丁基-N-甲基-3-(2-羟基苯基)-3-苯基丙胺N，N-二异丙基-3-(2-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺，或N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)丙胺，或其(R)-异构体。
20.根据权利要求1至19任一项的化合物，其是用来作为药学活性物质，尤其是抗胆碱能药剂。
21.一种药物组合物，它含有根据权利要求1至19任一项的化合物，并且优选含有适合的药物载体。
22.根据权利要求1至19任一项的化合物在制备抗胆碱能药物上的用途。
23.一种治疗患有尿失禁相关病症的病患的方法，该方法包括将有效剂量的权利要求1至19任一项的化合物对该病患给药的步骤。
24.一种制备根据权利要求1至19任一项的化合物的方法，该方法包括a)使式II化合物 其中R1至R5和Ar同权利要求1中所定义，Y是离去基团，与胺HNR6R7反应，其中R6和R7定义如上；或者b)还原式III化合物 其中R1至R7和Ar同权利要求1中所定义，且可对任一羟基进行保护；或者c)使式IV的仲胺进行N-烷基化反应 其中R1至R5和Ar同权利要求1中所定义；且可对任一羟基进行保护，而其中Z的定义与R6及R7的相同；或者d)还原式Va或Vb化合物 其中R1至R7和Ar同权利要求1中所定义，且可对任一羟基进行保护，W表示羟基或卤素；或者e)将式VI化合物中的R1a转化为羟基， 其中R2至R7和Ar同权利要求1中所定义，且R1a是羧基或烷氧基；或者f)将式VII化合物中的烯基还原为烷基、羟烷基或二羟基烷基， 其中R1、R6、R7和Ar同权利要求1中所定义，且R2b至R5b中有一者是烯基，而余者同权利要求1中R2至R5所定义；或者g)将权利要求1中所定义的式I化合物中R1至R5的一个或多个取代基，转化为R1至R5中的其它取代基；或者h)使式VIII化合物 其中R1至R7同权利要求1中所定义，且X是氧或硫，与式IX化合物反应CH3N≡C IX形成式Ia化合物 其中R1至R7和X如上定义；或者i)使上述式VIII化合物，其中X是氧，与式X化合物反应 形成式Ib化合物 其中R1至R7同权利要求1中所定义；或者j)将式XI化合物 其中R1至R7同权利要求1中所定义，转化为式XII化合物 其中R1至R7同权利要求1所定义；或者k)将式XIII化合物 其中R1至R7同权利要求1中所定义，且X是氧或硫，转化为式XIV化合物 其中R1至R7和X的定义如上，且R8和R9独立地为氢或烷基；以及i)必要时，将所得化合物中的羟基保护基去掉；ii)如果需要，利用生理上可接受的酸，将所制得的式I碱类转化为其盐类，反之亦然；和/或iii)如果需要，将所得的旋光异构体混合物分离为单个的对映异构体。
全文摘要
本发明公开了式I的新颖化合物，及其与生理上可接受的酸所形成的盐其中R
文档编号C07D207/32GK1636967SQ20041009527
公开日2005年7月13日 申请日期1998年3月26日 优先权日1997年3月27日
发明者R·约翰森, M·哈拉德森, E·林伯格, J·瓦伯格, K·贝尔雷恩, R·艾蒙德, B·斯乔伯格 申请人:辉瑞健康公司