专利名称：托特罗定的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备托特罗定(tolterodine)及其医药上可接受的盐的经济而有效的工业方法。
背景技术：
托特罗定是一种蕈毒碱受体拮抗剂，它近来已经用于治疗尿急失禁及其它膀胱过度活跃症状。在化学结构上，托特罗定是通式I所示的(+)-(R)-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺，在美国专利No.5,382,600中首先公开。
通式I在美国专利No.5,382,600中描述了制备托特罗定的方法。所述方法涉及在回流的丙酮/甲醇中使通式II所示3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮和甲基碘及碳酸钾反应，制得通式III所示3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯。
通式II通式III
在醚中用氢化铝锂还原通式III所示的酯，制得相应的丙醇，其通式IV如下 通式IV所述相应的丙醇和甲苯磺酰氯及吡啶反应，制得通式V所示的甲苯磺酸酯， 通式V它在热的乙腈中和二异丙胺缩合，转化成通式VI所示的叔胺。
通式VI通式VI所示的化合物在二氯甲烷中用三溴化硼处理，制得通式I所示的胺，为外消旋混合物，并用L-(+)酒石酸将其拆分。反应时间长以及总产率低使得这种方法很昂贵，且产量低。此外，使用昂贵且危险的试剂如甲基碘、氢化铝锂以及三溴化硼也使得这种方法在工业规模上并不合适，而且存在危险。
美国专利No.5,922,914提供了一种制备托特罗定的替换方法。所述方法涉及在热的硫酸中用通式IX所示的对甲酚环化通式VIII所示的反式肉桂酸，制得通式II所示的3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，
通式VIII通式IX在甲苯中用氢化二异丁基铝(DIBAL)将通式II所示的化合物还原成通式X所示的6-甲基-4-苯基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-醇。
通式X在甲醇中，借助流经木炭上的钯的氢气，通式X所示化合物和二异丙胺还原缩合反应形成通式I所示的外消旋托特罗定，用L-酒石酸将其拆分。由于它使用昂贵且危险的DIBAL，这种方法在工业上也不可行。虽然其步骤减少了，但是制备托特罗定的成本也高。
因此，最好解决已有技术中有关的问题，并提供一种高效制备托特罗定的方法，通过使用不大昂贵和不大危险的原料提高其经济性和产量。所述方法便于在工业上操作，能以良好的产率和质量提供所需的产品。
发明概述本发明提供制备通式I所示托特罗定及其医药上可接受的盐的方法， 通式I所述方法包括(a)在氢氧化钠和相转移催化剂存在下，使通式II所示3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮和硫酸二甲酯反应，制得通式III所示的3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯， 通式II 通式III(b)在路易斯酸存在下，使通式III所示的酯和还原剂反应，制得通式IV所示的3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇， 通式IV(c)保护通式IV所示醇的羟基，制得通式V所示的化合物， 通式V(d)使用二异丙胺进行胺化，制得通式VI所示的N，N-二异丙胺-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺， 通式VI
(e)除去所述羟基保护基，制得通式I所示N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，(f)若需要的话，将通式I所示化合物转化成其医药上可接受的盐。
通式II所示的原料3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮通过文献中已知的方法制备(美国专利No.5,922,914的实施例1)。
在相转移催化剂存在下进行步骤a)的反应，制得通式III所示的化合物。所用相转移催化剂选自溴化四丁基铵、氯化四丁基铵和硫酸氢四丁基铵。
步骤b)中使用的还原剂是金属氢化物，如路易斯酸存在下的硼氢化钠。所用路易斯酸选自三氟化硼、氯化铝、氯化铁和溴化锌。在约25-30℃下，用硼氢化钠和氯化铝结合处理通式III所示酯在有机溶剂中的溶液约2-3小时。适当反应后制得通式IV所示的3，3-二苯基丙醇。所述有机溶剂选自惰性溶剂如丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚以及它们的混合物。
步骤c)中使用的保护基是芳基磺酰氧基(arylsulfonyloxy)，如对-甲苯磺酰氯。在三乙胺存在下，在约10-25℃下，在二氯甲烷中进行步骤c)的反应4-5小时。适当反应之后，制得通式V所示保护的中间体化合物。
在步骤d)中，在高压釜中使用二异丙胺进行通式V所示化合物的胺化，制得通式VI所示化合物。通过用氢溴酸、三溴化硼处理或者通过催化氢化反应，可将羟基保护基除去。它较好在乙酸中用氢溴酸水溶液进行。步骤e)中的反应在70-115℃下进行，制得托特罗定氢溴酸盐。
托特罗定是一种胺，用有机和无机酸可以形成酸的加成盐。这种盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐。
发明的详细说明以下将通过实施例说明一个优选的实施方式，用于说明本发明的方法。但是这决不是用于限制本发明的范围。
实施例步骤a)-制备3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(III)将氢氧化钠水溶液(134.3g，1L水)中的3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(250g，1.05mol，通式II)加热至70-80℃。将溶液冷却至25-30℃，并加入二氯甲烷和溴化四丁基铵(TBAB)。之后缓慢加入硫酸二甲酯，并将反应混合物搅拌2-4小时。分离所述有机层、干燥并蒸发，制得粘稠油状的标题化合物(301g)，纯度(HPLC测量)＞99％。
步骤b)制备3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(IV)将通式III所示的酯(295g，1.04mol)溶于500ml一甘醇二甲醚中，并在室温下加入硼氢化钠(45.4g，1.19mol)。将所述混合物冷却至0℃，并缓慢加入无水氯化铝。在25-30℃下将反应混合物搅拌2-3小时，然后通过加入稀盐酸进行分解。在减压条件下蒸馏一甘醇二甲醚，并过滤所述反应混合物，除去所述盐。用二氯甲烷萃取水层，并在减压条件下蒸发，制得油状的标题产物(265g)，纯度(HPLC测量)＞99％。
步骤c)制备3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对甲苯碘酸酯(V)将通式IV所示的丙醇(260g，1.02mol)溶于二氯甲烷中。将所述溶液冷却至0℃，并在0℃下同时一齐加入三乙胺(158.3g，1.56mol)和对甲苯磺酰氯(228g，1.19mol)。在10-20℃下搅拌所述反应混合物4-5小时。将其冷却至0℃，并加入水和浓盐酸。分离有机层，并用水洗涤。在减压条件下除去溶剂，并加入二异丙基醚。将其冷却至0℃，并搅拌3-4小时。过滤由此分离的产物，用二异丙基醚洗涤，并在减压条件下干燥，制得标题产物(358g)，产率86％，纯度(HPLC测量)＞98.78％。
步骤d)制备N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(VI)在80℃下，在压力瓶(高压釜)中加热通式V所示甲苯磺酸酯(355g，0.865mol)和乙腈及二异丙胺(1∶1)。在真空中除去所述溶剂，用氢氧化钠碱化所述残留物，并用二氯甲烷萃取。萃取物用水洗涤，并在真空中除去所述溶剂，并将残留物溶于稀盐酸中。用二异丙基醚洗涤所述溶液，碱化并用二氯甲烷萃取。用水洗涤所述萃取物，干燥并蒸发，制得油状的标题产物(228.65g)。
步骤e)制备N，N-二异丙基胺-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺氢溴酸盐(托特罗定氢溴酸盐)(I)
将通式VI所示的胺(225g，0.663mol)和氢溴酸水溶液(500ml)和乙酸(300ml)加热至回流温度(110-115℃)，并保持10-12小时。将所述反应混合物冷却至室温，并在室温下保持1小时，然后进行过滤。所得产物用水洗涤，并在真空中干燥，制得标题产物(234g)，产率86％，纯度(HPLC测量)＞97.5％。
虽然用其具体的实施方式已经说明了本发明，但是对于本领域技术人员来说，某些修改和等价情况是显而易见的，并且这些也包括在本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备通式I所示托特罗定及其医药上可接受的盐的方法， 通式I所述方法包括(a)在氢氧化钠和相转移催化剂存在下，使通式II所示3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮和硫酸二甲酯反应，制得通式III所示的3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯， 通式II 通式III(b)在路易斯酸存在下，使通式III所示的酯和还原剂反应，制得通式IV所示的3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇， 通式IV(c)保护通式IV所示醇的羟基，制得通式V所示的化合物 通式V(d)使用二异丙胺进行胺化，制得通式VI所示的N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺， 通式VI(e)除去所述羟基保护基，制得通式I所示N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中使用的相转移催化剂选自溴化四丁基铵、氯化四丁基铵和硫酸氢四丁基铵。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂是溴化四丁基铵。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中的路易斯酸选自三氟化硼、氯化铝、氯化铁和溴化锌。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是氯化铝。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中使用的还原剂是的硼氢化钠与氧化铝结合。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，所述酯是在有机溶剂存在下还原的。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚以及它们的混合物。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是一甘醇二甲醚。
10.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中使用的保护基是对甲苯磺酰氯。
11.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e)中的羟基保护基在乙酸中用氢溴酸水溶液除去。
全文摘要
本发明涉及制备托特罗定及其医药上可接受的盐的经济而有效的工业方法。
文档编号C07C213/02GK1571767SQ02817159
公开日2005年1月26日 申请日期2002年8月2日 优先权日2001年8月3日
发明者Y·库马, M·普拉萨德, P·K·尼拉, S·密斯拉 申请人:兰贝克赛实验室有限公司