专利名称：一种rs-托特罗定的制备方法及中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法及中间体化合物，具体的涉及的一种RS-托特罗定的制备方法及中间体化合物。
背景技术：
现在有很多制备托特罗定的合成方法。美国专利(US 5922914)报道了一条合成托特罗定的方法，利用DIBAL还原化合物3得到化合物4，化合物4再通过Pd/C胺化、氢化得到目标化合物5。该方法存在的主要不足在于合成主要中间体化合物4的这一步需要使用DIBAL为还原剂，而DIBAL非常昂贵。
权利要求
1.一种如式5所示的RS-托特罗定的制备方法，其特征在于其为下述方法中的任意
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于方法一或二中，所述的还原胺化反应包含下列步骤溶剂中，在催化剂、氢源和丙酮的作用下，进行还原胺化反应，即可；其中，所述的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和丙酮中的一种或多种；所述的催化剂为镍和/或钯/碳；催化剂的用量为化合物16的摩尔量的0. 001 3倍；以镍和/或钯/碳为催化剂时，所述的氢源为氢气、甲酸或磷酸，当氢源为氢气时，氢气的压力为0. 1 400psi ；所述的丙酮作为反应物的用量为化合物16的摩尔量的1 15倍；所述的还原胺化反应的时间以检测反应完全为止，反应温度为10 200°C。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂为四氢呋喃和 /或甲基叔丁基醚；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸甲酯；所述的催化剂为钯/碳； 所述催化剂的用量为化合物16的摩尔量的0. 4倍；所述的氢源为氢气；所述的氢气的压力为125 145psi ；所述的丙酮作为反应物的用量为化合物16的摩尔量的3 17倍；所述的反应温度为80 85°C。
4.一种如式5所示的RS-托特罗定的制备方法，其特征在于包含下列步骤在碱的作用下，将化合物16和化合物19进行氨基的烷基化反应，即可；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的氨基的烷基化反应包含下列步骤溶剂中，在碱的作用下，将化合物16和化合物19进行氨基的烷基化反应，即可；其中，所述的溶剂为DMF、DMS0、醇类溶剂、醚类溶剂和乙腈中的一种或多种；所述的碱为弱碱；碱的用量为化合物16的摩尔量的1 10倍；化合物19的用量为化合物16的摩尔量的1 10倍；所述的氨基的烷基化反应的时间以检测反应完全为止；反应的温度为5 200°C。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的碱为碳酸钠和/或碳酸氢钠；碱的用量为化合物16的摩尔量的1 5倍；化合物19的用量为化合物16的摩尔量的1 5倍；反应的温度为100 105°C。
7.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于所述的化合物16由下列方法制得进行将化合物15还原为胺的反应，即可；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的将酰胺还原为胺的反应包含下列步骤溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物 15和还原剂反应，即可；其中，所述的溶剂为醚类溶剂和/或甲苯；所述的还原剂为硼氢化钠和/或硼氢化钾；还原剂的用量为化合物15的摩尔量的1 5倍；所述的路易斯酸为氯化锌、三氯化铝、三氟化硼、碘和硫酸中的一种或多种；路易斯酸的用量为化合物15的摩尔量的1 2. 5倍；所述的将酰胺还原为胺的反应的时间以检测反应完全为止；反应的温度为 10 150°C。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于当R1为苄基, 为H时，所述的溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合溶剂；所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或甲基叔丁基醚；还原剂的用量为化合物15的摩尔量的为3倍；所述的路易斯酸为氯化锌和/或三氯化铝；路易斯酸的用量为化合物15的摩尔量的1. 5倍；所述的将酰胺还原为胺的反应的温度为65 85°C。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的化合物15由下列方法制得将化合物3和RJ2N进行开环反应，即可；
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的开环反应包含下列步骤溶剂中或不用溶剂，将化合物3和R1R2N进行开环反应，即可；其中，所述的溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂、芳烃、烷烃类溶剂或醇类溶剂；所述的 R1R2N的用量为化合物3的摩尔量的1 5倍；当R1Ii2N为NH3时，R1R2N以氨水的形式存在， 其质量百分比为0. 01% 50% ；所述的开环反应的时间以检测反应完全为止；反应的温度为-30 150°C。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇；所述的R1I^2N的用量为化合物3的摩尔量的3倍；当R1R2N为 NH3时，R1R2N以氨水的形式存在，其质量百分比为0. 10% ；反应的温度为20 65°C。
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的化合物15由下列方法制得将化合物1和化合物2进行关环反应，不提纯产物， 直接和RJ2N进行开环反应，即可；
14. 一种RS-托特罗定的制备方法，其特征在于包含下列步骤将化合物17和丙酮进行胺化还原反应，即可；
15.制备RS-托特罗定的中间体化合物17、16或15 ；
全文摘要
本发明公开了一种如式5所示的RS-托特罗定的制备方法，其为下述方法中的任意一种一、在氢源的存在下，将化合物16和丙酮进行还原胺化反应，即可；二、在氢源的存在下，将化合物16进行脱去氨基的保护基反应，以及氨基和丙酮的还原胺化反应，即可。本发明还公开了制备RS-托特罗定的中间体化合物。本发明的制备方法产品收率高，操作简便、成本低廉，对环境友好，易于工业化生产。
文档编号C07C235/34GK102329244SQ20101022571
公开日2012年1月25日 申请日期2010年7月13日 优先权日2010年7月13日
发明者李锋莉, 韦元 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司