专利名称：：一种富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物，特别涉及一种富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法。技术背景富马酸托特罗定的主体托特罗定是Pharmacia&Upjohn公司研制开发的一种新型毒蕈碱受体拮抗剂。其主要用于治疗膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急、尿失禁。1997年10月在瑞典以其L-酒石酸盐的形式首次上市。尔后，相继在芬兰、英、美、德、法等国上市。该类尿频、尿急、尿失禁的主要治疗用药有奥昔布宁(oxybutynin)，但由于其不良反应，尤其是口干而使其应用受限。与此相反，托特罗定不仅疗效好，而且口干发生率低、程度也轻得多，认知能力受损和心脏的不良反应迄今为止尚未见报道。此外，托特罗定还具有用量小、服用次数少等特点。上市后，托特罗定立即引起了国际医药市场分析家们的关注。1999年销售额已达3,26亿美元，且以63%的速度递增，预计其年销售额峰值将达10亿美元。在国内，随着生活水平的日益提高，人们对生活质量的要求也越来越高，因此，这类生活改善药的市场呈快速递增的趋势，其市场前景极为广阔，托特罗定在国外是以其前药L(+)-酒石酸盐的形式上市，其L(+)-酒石酸盐已于2000年4月20日在国内申请了行政保护。研究证明，其富马酸盐形式(即富马酸托特罗定)的生物利用度和药效同其L(+)-酒石酸盐形式相当。特别重要的是，用非光学活性的富马酸代替具光学活性的u+)-酒石酸后，成品的比旋度与其光学纯度呈线性关系，因此可以采用控制比旋度的方法来控制原料药的光学纯度；酒石酸托特罗定的光学活性不便于用比旋度来控制其成品的光学纯度，而只能采用HPLC法并用手性柱来分析和进行质量控制。两者相比，富马酸托特罗定的成品控制方法更加简便、快捷，且分析成本低。而以富马酸托特罗定为原料药的口服固体制剂至今无报道，富马酸托特罗定片剂每片仅含富马酸托特罗定0.93mg或1.86mg，必须加入适量填充剂等辅料，解决富马酸托特罗定的含量均匀度和制剂稳定性。
发明内容本发明的目的在于公开一种稳定的富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的原料组成为富马酸托特罗定0.55重量份，淀粉550重量份，微晶纤维素20200重量份，碳酸氢钙或碳酸钙550重量份，粘合剂0.050.5重量份，润滑剂00.5重量份。原料组成优选为富马酸托特罗定0.52重量份，淀粉1020重量份，微晶纤维素30IOO重量份，碳酸氢钙或碳酸钙1020重量份，粘合剂0.050.2重量份，润滑剂0.070.2重量份。或富马酸托特罗定3重量份，淀粉35重量份，微晶纤维素150重量份，碳酸氢钙或碳酸钙40重量份，粘合剂0.4重量份，润滑剂0.17重量份。或富马酸托特罗定1重量份，淀粉18重量份，微晶纤维素35重量份，碳酸氢钙或碳酸钙17重量份，粘合剂0.15重量份，润滑剂0.18重量份。或富马酸托特罗定2重量份，淀粉12重量份，微晶纤维素90重量份，碳酸氢钙或碳酸钙10重量份，粘合剂0.2重量份，润滑剂0.07重量份。本发明所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)、羟乙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素之中的一种或几种混合(混合比例)的水溶液或醇溶液，粘合剂浓度为O.110.0%;粘合剂浓度优选为1.05.0%。本发明所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或微粉硅胶等。本发明富马酸托特罗定口服固体制剂可以按常规方法制成常规剂型；方法制备取富马酸托特罗定与1/32/3量的微晶纤维素共研过60120目筛，得共研物；将淀粉和剩下的微晶纤维素、磷酸氢钙(或碳酸钙)混合，过60120目筛，得混合物;共研物与混合物混合过40100目筛，搅拌均匀，加入粘合剂以制成软材，用1240目筛制粒，置烘箱中408(TC干燥1-4小时，整粒，按常规方法，分装得颗粒剂；或加润滑剂辅料，制成胶囊剂、片剂。本发明富马酸托特罗定口服固体制剂的制备方法优选为取富马酸托特罗定与1/2量的微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉和剩下的微晶纤维素、磷酸氢钙(或碳酸钙)混合，过ioo目筛，共研物与混合物等量递加混合过80目筛，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中60'C干燥2小时，再用20目筛整粒，按常规方法，分装得颗粒剂；或按常规方法，分装得颗粒剂；外加润滑剂辅料，制成片剂。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例l本发明药物原辅料组成的实验研究根据不同的辅料配方，并以崩解时限、脆碎度及流动性(休止角)、均匀度等作为考察指标进行处方筛选，见表12。表l不同处方对辅料的筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注由于表中l一4样品含量均匀度不符合规定，故未进行溶出度和含量的测定。表2不同处方制成制剂的影响因素试验<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表12表明，5和6处方为最佳，制剂质量稳定，各项指标符合规定，结果最好，且经影响因素试验，其外观、含量均匀度等也明显优于其它处方。确认了富马酸托特罗定的口服制剂组成辅料处方为淀粉、微晶纤维素、碳酸氢钙、润滑剂等。本发明一种稳定的富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法能较好的解决制剂含量均匀度等问题，可使制剂各项指标符合药典的各项要求；影响因素试验结果也表明本发明原辅料组方较好的解决了制剂含量均匀度、样品放置中崩解的问题。下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果具体实施方式实施例l:片剂的制备称取处方量的富马酸托特罗定O.93g与25g微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉50g和剩下的25g微晶纤维素、磷酸氢转15g混合，过100目筛，共研物与混合物等量递加混合过80目筛，搅拌均匀，加入5%聚维酮1(30乙醇液，制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中6(TC干燥2小时，再用20目筛整粒，外加辅料硬脂酸镁0.14g，混匀，制得颗粒，压片，即得。实施例2:胶囊剂的制备称取处方量的富马酸托特罗定1.86g与60g微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉30g和剩下的30g微晶纤维素、磷酸氢钙40g混合，过80目筛，共研物与混合物等量递加混合过60目筛，搅拌均匀，加入1%羟乙基甲基纤维素乙醇溶液，制成软材，用12目筛制粒，置烘箱中8(TC干燥1小时，再用12目筛整粒，外加辅料滑石粉0.07g，混匀，制得颗粒，装入空胶囊壳，即得。实施例3:片剂的制备称取处方量的富马酸托特罗定0.93g与60g微晶纤维素共研过60目筛，将淀粉5g和剩下的120g微晶纤维素、磷酸钙10g混合，过100目筛，共研物与混合物等量递加混合过100目筛，搅拌均匀，加入8%甲基纤维素水溶液，制成软材，用40目筛制粒，置烘箱中4(TC干燥4小时，再用40目筛整粒，外加辅料硬脂酸0.2g,混匀，制得颗粒，压片，即得。实施例4:胶囊剂的制备称取处方量的富马酸托特罗定1.86g与40g微晶纤维素共研过60目筛，将淀粉20g和剩下的80g微晶纤维素、磷酸钙20g混合，过120目筛，共研物与混合物等量递加混合过60目筛，搅拌均匀，加入0.5%羟丙基纤维素乙醇溶液，制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中6(TC干燥2小时，再用20目筛整粒，外加辅料硬脂酸钙0.lg，混匀，制得颗粒，装入空胶囊壳，即得。实施例5:颗粒剂的制备称取处方量的富马酸托特罗定1.86g与50g微晶纤维素共研过60目筛，将淀粉40g和剩下的50g微晶纤维素、磷酸钙50g混合，过100目筛，共研物与混合物等量递加混合过80目筛，搅拌均匀，加入3%乙基纤维素水溶液，制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中8(TC干燥1小时，再用20目筛整粒，混匀，制成颗粒。权利要求1、一种富马酸托特罗定口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成为富马酸托特罗定0.5～5重量份，淀粉5～50重量份，微晶纤维素20～200重量份，碳酸氢钙或碳酸钙5～50重量份，粘合剂0.05～0.5重量份，润滑剂0～0.5重量份；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素之中的一种或几种混合的水溶液或醇溶液，粘合剂浓度为0.1～10.0％；所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或微粉硅胶。2、如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该定口服固体制剂的原料组成为富马酸托特罗定0.52重量份，淀粉1020重量份，微晶纤维素30100重量份，碳酸氢钙或碳酸钙1020重量份，粘合剂0.050.2重量份，润滑剂0.070.2重量份。3、如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成为富马酸托特罗定3重量份，淀粉35重量份，微晶纤维素150重量份，碳酸氢钙或碳酸钙40重量份，粘合剂0.4重量份，润滑剂0.17重量份。4、如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成为富马酸托特罗定l重量份，淀粉18重量份，微晶纤维素35重量份，碳酸氢钙或碳酸钙17重量份，粘合剂0.15重量份，润滑剂0.18重5、如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成为富马酸托特罗定2重量份，淀粉12重量份，微晶纤维素90重量份，碳酸氢钙或碳酸钙10重量份，粘合剂0.2重量份，润滑剂0.07重量份。6、如权利要求1一5任一所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成中粘合剂浓度为1.05.0%。7、如权利要求1一5任一所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂按常规方法制成常规剂型。8、如权利要求1—5任一所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为取富马酸托特罗定与1/32/3量的微晶纤维素共研过60120目筛，得共研物；将淀粉和剩下的微晶纤维素、磷酸氢钙或碳酸钙混合，过60120目筛，得混合物；共研物与混合物混合过40100目筛，搅拌均匀，加入粘合剂以制成软材，用1240目筛制粒，置烘箱中408(TC干燥1-4小时，整粒，按常规方法,分装得颗粒剂；或加润滑剂辅料，制成胶囊剂、片剂。9、如权利要求6所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为取富马酸托特罗定与1/32/3量的微晶纤维素共研过60120目筛，得共研物；将淀粉和剩下的微晶纤维素、磷酸氢钙或碳酸钙混合，过60120目筛，得混合物；共研物与混合物混合过40100目筛，搅拌均匀，加入粘合剂以制成软材，用1240目筛制粒，置烘箱中408(TC干燥1-4小时，整粒，按常规方法，分装得颗粒剂；或加润滑剂辅料，制成胶囊剂、片剂。10、如权利要求8所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为取富马酸托特罗定与1/2量的微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉和剩下的微晶纤维素、磷酸氢钙或碳酸钙混合，过ioo目筛，共研物与混合物等量递加混合过80目筛，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中60'C干燥2小时，再用20目筛整粒，外加润滑剂辅料，制成片剂。11、如权利要求6所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为取富马酸托特罗定与1/2量的微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉和剩下的微晶纤维素、磷酸氢钙或碳酸钙混合，过IOO目筛，共研物与混合物等量递加混合过80目筛，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中6(TC干燥2小时，再用20目筛整粒，外加润滑剂辅料，制成片剂。全文摘要本发明公开了一种富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法。该口服固体制剂的原料组成为富马酸托特罗定、淀粉、微晶纤维素、碳酸氢钙或碳酸钙、粘合剂、润滑剂。在制备过程中先将原料研磨、混匀，加入粘合剂制成软材，干燥，整粒，制得颗粒，按常规方法，分装得颗粒剂，加润滑剂辅料，制成胶囊剂、片剂。本发明能较好的解决制剂含量均匀度、样品放置中崩解等问题，可使制剂各项指标符合药典的各项要求。文档编号A61K31/135GK101283968SQ20081011458公开日2008年10月15日申请日期2008年6月6日优先权日2008年6月6日发明者敏丁,张英平,隆梁,程志鹏申请人:四川科伦药业股份有限公司